posobie_hirurg_sepsis

& Хирургический сепсис. Учебное пособие

многом обусловлены включением в его состав миелопептидов различных классов, обладающих направленными миеломодулирующими эффектами (Михайлова А.А., 1999):

∙Миелопептид-1 восстанавливает уровень антителообразования при различных иммуносупрессивных состояниях, повышает су- прессивную активность Т-лимфоцитов (Петров Р.В. и др., 1995), что является особенно ценным при лечении хирургиче- ского сепсиса в начальном периоде заболевания. Эта фракция миелопептида также корригирует дисбаланс CD 4+/CD 8+, ха- рактеризующий заболевание на ранних этапах его развития.

∙Миелопептид-2 восстанавливает активность Т-лимфоцитов (в РТМЛ с фитогемагглютинином), ингибированную разнообраз- ными антигенами, что имеет место в фазе катаболических рас- стройств сепсиса.

∙Миелопептид-3 стимулирует макрофагальный фагоцитоз пу- тём усиления захвата и элиминации бактериальных антигенов.

Миелопид применяется внутривенно (в виде 0,03-0,06%-ного рас- твора), внутримышечно и подкожно (в виде 0,3-0,6%-ного раствора) из рас- чета 0,04-0,06 мг/кг массы тела (в течение 3-6 дней послеоперационного пе- риода) на всех стадиях патологического процесса.

Спленин (Дарница [Украина] или Медпрепараты [Россия])– пептид- ный иммуномодулятор, получаемый из селезёнки животных. Он активирует процессы антителообразования, систему комплемента и фагоцитоз. Исполь- зуется в фазу катаболических расстройств при сепсисе путём внутримышеч- ного введения по 1-2 мл 1-2 раза в сутки в течение 6-10 суток послеопераци- онного периода.

В настоящее время синтезирован также низкомолекулярный иммуно- модулятор из лимфоидных органов животных (лимфоузлов, селезёнки), на- званный «лимфотилином» (Таготин Ю.В. и др., 1999). У экспериментальных животных с моделированной гнойно-септической патологией он оказывает выраженное иммунокорригирующее действие.

4. Препараты цитокинов. В лечении больных хирургическим сепсисом в катаболической фазе заболевания используются препараты цито- кинов (интерферонов, интерлейкинов). Их применение обусловлено подавле- нием в эти периоды болезни цитокиногенеза, снижением активности кле- точно-опосредованных иммунных реакций и прогрессированием энтеральной недостаточности. Используют препараты интерферонов (чаще – γ-интерфе- рон), их индукторы и препараты интерлейкинов.

176

& Хирургический сепсис. Учебное пособие

Препараты интерферонов и их индукторы. В лечении сепсиса применяются как препараты γ-интерферона, так и их индукторы [последние менее токсичны, образование антител к ним занимает значительный проме- жуток времени, а спектр их действия более разнообразен] (Потапнёв М.П., 1994; Ершов Ф.И., 1996).

В фазу катаболических расстройств при сепсисе индукторы γ-интер- ферона усиливают фагоцитарную активность нейтрофилов за счёт экспрес- сии Fc-рецепторов и интегринов на этих клетках (Печковский Д.В., 1993). Это повышает цитотоксическую и фагоцитарную активность нейтрофилов, способствует внутриклеточной передаче сигналов с активированного рецеп- тора на генетический аппарат [за счёт активации внутриклеточных фермен- тов – протеинкиназы-С, тирозинкиназы; цАМФ-зависимой протеинкиназы] (Новикова В.М., 1995). Указанные протеазы принимают участие в ключевых механизмах клеточной пролиферации и дифференцировки. Высоко эффек- тивно использование γ-ИФ или их индукторов в фазу катаболических рас- стройств при сепсисе в комбинации с пептидными препаратами (имунофа- ном, миелопидом, спленином и др.) за счёт взаимодействия и потенцирова- ния разнонаправленных клеточных механизмов (Т- и В-звеньев иммунитета), а также ингибиции лейкотриенов (в первую очередь, С4).

Ленкинферон. Применяется внутримышечно ежедневно (на курс 4-6 инъекций) в фазу катаболических расстройств.

Амиксин (тилорон) производства ЛЭНС-Фарм (Россия) или Интер- хим (Украина). Является индуктором γ-ИФ, индуцирующим его выработку преимущественно в кишечнике. Используется перорально (при восстановле- нии моторики кишечника) по 0,125-0,25 г (1-2 таблетки) до 4-6 суток после-

операционного периода для нормализации местного иммунного статуса ЖКТ у больных абдоминальным сепсисом с признаками синдрома энтеральной недостаточности II-III степени.

Циклоферон производства Полисан (Россия) – индуктор γ-ИФ, вос- станавливающий его раннюю форму через 2 часа после индукции [с длитель- ностью его выработки преимущественно В-клетками и макрофагами 24 часа] (Ершов Ф.И. и др., 1998). Используется при хирургическом сепсисе (в фазу катаболических расстройств) для активации сетевой межклеточной регуля- ции (через клетки-мишени с помощью вторичных мессенджеров) путём внутривенного (внутримышечного) введения по 2-4 мл 12,5%-ного раствора на 1-е, 2-е, 4-е, 6-е и 8-е сутки послеоперационного периода (всего 3-5 инъек- ций).

5. Препараты интерлейкинов.

Беталейкин (рекомбинантный ИЛ-1-β человеческий) производства ГосНИИОХТ (Россия). Используется для многофакторной активации меха-

низмов неспецифической иммунорезистентности и адаптивного иммунного ответа при хирургическом сепсисе в фазе катаболических расстройств после адекватного устранения источника заболевания и интоксикации (Симбирцев

177

& Хирургический сепсис. Учебное пособие

А.С., 1999). Один курс включает 5 внутривенных инфузий препарата в кон- центрации 10-15 мг/кг массы (в зависимости от стадии перитонита) на 2-6-е сутки послеоперационного периода.

Ронколейкин (рекомбинантный ИЛ-2 человека) производства Биотех (Россия). Используется при сепсисе в фазе катаболических расстройств после радикального устранения источника заболевания (Гринёв М.В., 1994; Его- рова В.Н. и др., 1999). Активирует регуляторные механизмы иммуноцитов путём стабилизации гуморального и фагоцитарного звеньев иммунитета. Может сочетаться с назначением других иммуномодуляторов (препаратами тимуса, миелопида, индукторов γ-ИФ и т.д.). Вводится внутривенно капельно (на физиологическом растворе или 5%-ной глюкозе) из расчёта 500000 МЕ/м2 тела больного. При введении препарата (на протяжении 4-6 часов) для пре- дотвращения потери его биологической активности применяется одновре- менная инфузия 10%-ного раствора альбумина (50-100 мл). Повторное вве- дение осуществляется через 2-е суток. На один курс проводится 2-3 внутри- венные инфузии. В особо тяжёлых случаях (клинических признаках сепсиса или эндотоксического шока) препарат может вводиться через день.

6. Ингибиторы синтеза эйкозаноидов, биогенных кининов, системы комплемента, цитокиногенеза. Применяются при хи-

рургическом сепсисе в начальную фазу заболевания с целью подавления по- вышенной продукции медиаторов воспаления (эйкозаноидов, эндотелинов, кининов, цитокинов и т.д.), вызывающих множественные функциональные нарушения в иммунной, нервной и эндокринной системах, приводящих к развитию синдрома полиорганной недостаточности. Среди препаратов этой

группы особая роль отводится нестероидным противовоспалительным препаратам. Последние, за счёт подавления активности второго изофер- мента циклооксигеназы (ЦОГ-2), участвующего в индуцированном синтезе простагландинов, способствуют уменьшению интенсивности воспалитель- ных и деструктивных процессов в организме.

К селективным ингибиторам ЦОГ-2 первого поколения относятся:

Мелоксикам (мовалис) производства Boehringer Ingelheim International (Германия) и нимесулид (месулид) производства Sanofi-Synthélabo (Франция). Применение данных препаратов при хирургическом сепсисе спо- собствует целенаправленной (селективной) ингибиции простагландинов (в первую очередь, Е2), уменьшению концентрации супероксидных анионов фактора активации тромбоцитов, ФНО-α, подавляет активность ряда протеаз

исубстанции Р.

Внастоящее время созданы высоко селективные ингибиторы ЦОГ-2 второго поколения – МК-966 и целекоксиб, превосходящие по своей актив- ности выше названные, при минимуме побочных эффектов.

7. Синтетические иммуномодуляторы нового поколе-

ния.

178

& Хирургический сепсис. Учебное пособие

Полиоксидоний производства Иммафарма (Россия) – сополимер эти- ленпиперазина и бромида. Является синтетическим иммуномодулятором но- вого поколения, полиэлектролитом, воздействующим преимущественно на макрофаги и В-лимфоциты путём повышения кооперации иммуноцитов че- рез IR-антигены. Быстро распадается и выводится из организма. Наделён также детоксицирующими свойствами. Хорошо комбинируется с другими иммуномодуляторами. Используется при сепсисе в фазе катаболических рас- стройств путём внутривенного введения 6-10 мл 0,0001%-ного раствора один раз в сутки на протяжении 6-10 дней.

8. Иммуномодуляторы бактериального происхождения.

Эта группа препаратов представлена компонентами (лекарственными фор- мами) клеточных мембран, содержащих микробные антигены, включая про- теогликаны. Последние задействуют механизмы естественной иммунорези- стентности и адаптивного ответа с активацией макрофагов, нейтрофилов, NK- и эндотелиальных клеток. Эти вещества применяются в комплексном лечении хирургического сепсиса в фазе катаболических расстройств для ак- тивации иммунной защиты.

Ликопид производства Института биоорганической химии РАН (Рос- сия) – синтетический аналог бактериальных протеогликанов. Воздействует на макрофаги с повышением их функциональной активности, усилением синтеза цитокинов и активацией других иммунокомпетентных клеток. Он способствует экспрессии молекул гистосовместимости (в том числе и II клас- са) и молекул адгезии. Проявляет выраженные иммунокорригирующие свой- ства при сепсисе в фазе катаболических расстройств с тенденцией к нормали- зации изменённых показателей. В раннем послеоперационном периоде (по- сле восстановления перистальтики) этот препарат назначается per os по 5-10 мг/сутки на протяжении 6-8 дней.

Нуклеинат натрия – иммуномодулятор российского производства многокомпонентного действия, полученный в результате ферментного гид- ролиза дрожжей (гидролиза дрожжевой РНК). Включает пуриновые и пири- мидиновые нуклеотиды. Воздействует на макрофаги с их последующей кас- кадной активацией. Хорошо сочетается с рядом других иммуномодуляторов, потенцируя их эффект (Земсков А.М. и др., 1994). При сепсисе в фазе ката- болических расстройств препарат применяется (после восстановления мото- рики кишечника) по 0,9-1,0 г/сутки в три приёма на протяжении 3-х суток послеоперационного периода. После трёхдневного перерыва показаны ещё 2- 3 подобных курса до нормализации иммунологических показателей.

179

& Хирургический сепсис. Учебное пособие

Приложение 8

СХЕМЫ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ, ВЕДУЩЕЙ К РАЗВИТИЮ СЕПСИСА (ИЗ ФЕДЕРАЛЬНОГО РУКОВОДСТВА ДЛЯ ВРАЧЕЙ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ: 5-Й РАЗДЕЛ «ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА», СОСТАВЛЕННЫЙ СОВЕТОМ ЭКСПЕРТОВ РОССИЙСКОЙ

ФЕДЕРАЦИИ ПОД ПРЕДСЕДАТЕЛЬСТВОМ ПРОФ. Ю.Б. БЕЛОУСОВА. –МОСКВА,

2000)

180

& Хирургический сепсис. Учебное пособие

& Хирургический сепсис. Учебное пособие

& Хирургический сепсис. Учебное пособие

& Хирургический сепсис. Учебное пособие