posobie_hirurg_sepsis

& Хирургический сепсис. Учебное пособие

4.1.1.Неселективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (препараты арилкарболовых, арилалконовых, этоликовых кислот – индометацин, дикло- фенак, пироксикам, напраксен, ибупрофен, аспирин и др.);

4.1.2.Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (мелоксикам или мовалис, нимесулид или месулид и др.);

4.1.3.Высокоселективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (целе- коксиб, МК-966 и др.);

4.2.ингибиторы системы комплемента (гепарин, интал и др.);

4.3.ингибиторы каллекриин-кининовой системы (антиферментные препараты – контрикал, трасилол, гордокс, пантрипин, габексат, овамин, ξ- аминокапроновая кислота, лексипафант – последний является самым совре- менным и мощным антиферментным препаратом [Leeder P.C., 1997]);

4.4.антигистаминные препараты (блокаторы Н1-рецепторов – диме- тинден, бикарфен, перитол и др.);

4.5.антисеротониновые препараты (стугерон, лизенил);

4.6.ингибиторы активации α-фактора некроза опухолей (пентокси- филлин или трентал);

4.7.цитостатики, кортикостероиды, антипаразитарные вещества (производное мочевины – сурамин);

4.8.ингибиторы ПОЛ, антигипоксанты.

5. Активаторы преимущественно В-клеточного звена иммунитета

5.1. лечебные сыворотки, иммуноглобулины, бактериофаги; 5.2. миелопептиды (миелопептид 1, 3, 4 фракций);

5.3. олигопептиды и производные лей-кефалинов (тафцин, ригин, да- ларгин, соматостатин);

5.4. низкомолекулярные синтетические иммуномодуляторы (беста- тин, амастатин, леакадин, форфеницил);

5.5. адамантосодержащие соединения (кемантан);

6. Иммунокорректоры комплексного назначения

6.1. препараты, повышающие кооперацию иммуноцитов (через IR-ан- тигены):

6.1.1.полиэлектролиты с контролируемой структурой (полиакри- ловая кислота, поливинилпирралидон, гемодез, реополиглюкин, макродез, неорондекс, поливинилэтилпиридония бромид);

6.1.2.бетаиновые производные гетеротипических алифатических полимерных оксидов (полиоксидоний);

6.1.3.соединения гаптенов или слабоиммуногенных антигенов с молекулами неприродных полиэлектролитов.

Более подробная характеристика отдельных препаратов иммунотроп- ного действия представлена в ПРИЛОЖЕНИИ.

Иммунокоррекция при сепсисе должна проводиться с учётом патоге- неза. Стадии (фазы) патологического процесса. Состояния иммунной сис-

126

& Хирургический сепсис. Учебное пособие

темы, развития (отсутствия) признаков полиорганной недостаточности. При этом возможна комбинация иммунных препаратов как между собой, так и с компонентами комплексного лечения – антибактериальной, дезинтоксикаци- онной, десенсибилизирующей терапией и т.д.

В фазе напряжения, сопровождающейся чрезмерной активацией воспалительных медиаторов и провоспалительного характера (клинически она проявляется признаками тяжёлого сепсиса или септического шока), в комплексное лечение необходимо включить:

vмоноклональные антитела к эндотоксину и его фракции (липиду А), цитокинам (анти-ФНО-α, рекомбинантный антагонист ИЛ-1-рецептора), ингибитор фактора активации тромбоцитов, ингибиторы комплемента (анти- С5а) и мноклональных антител, и др.;

vвещества, опосредованно ингибирующие продукцию цитокинов и других воспалительных медиаторов:

Øнестероидные противовоспалительные препараты (ингиби-

торы циклооксигеназного и липооксигеназного путей выработки эйкозаноидов) – вальтарен, налоксон, ромазарит, индометацин, ибупрофен и др.;

Øингибиторы протеолитических ферментов и факторов акти- вации каллекриин-кининовой системы и факторов активации тромбоцитов – контрикал, трасилол, овамин, пантрипин, гордокс, габексат, ζ-аминокапроновая кислота, лексипифант (последний в

настоящее время является самым сильным из всех имеющихся ингибиторов протеолиза, ФАТ, фосфолипазы А2) и др.;

Øингибиторы выработки свободных кислородных радикалов, агрегации тромбоцитов, ФНО-α и интерлейкинов (ИЛ-1,6) – пен- токсифиллин (трентал);

Øантиоксиданты антигипоксанты – витамины С, Е, А, В15 (пангамовая кислота), восстановленный глутатион, эмоксипин, цитофлавин, ацетилцистеин, хъелаты тяжёлых металлов и др.;

Øингибиторы NO-синтетазы, селективные антагонисты NO;

Øантагонисты гистамина, серотонина и других биогенных

аминов, в т.ч. блокаторы Н1-рецепторов – диазолин, карфен, дип- разин, стугерон (циннаризин), лизенил, пармидин (продектин); стабилизаторы мембран тучных клеток – кетотифен (задитен); ингибиторы системы комплемента – интал (кромолин-натрий), сурамин, гепарин и др.; подавление активности молекул адгезии клеток воспаления – включает проведение энтеросорбции, ранне- го энтерального питания, назначение эубиотиков, жирорас- творимых витаминов и 3-омега-жирных кислот.

vэкстракорпоральные и интракорпоральные методы детоксикации организма: внутривенное введение озонированных растворов или гипохло- рита натрия (непрямое электрохимическое окисление крови); гипербариче-

127

& Хирургический сепсис. Учебное пособие

ская оксигенация; мембранная оксигенация крови; дренирование грудного лимфатического протока; гемо- и лимфосорбция; ультрафиолетовая или ла- зерная фотомодификация крови; плазмаферез; ксеноспленосорбция; ультра- фильтрация и многие другие.

Суммируя выше перечисленные направления патогенетической тера- пии сепсиса, P. Fong (1994) определил стратегию подавления активности синдрома системного воспалительного ответа с целью уменьшения патоло- гического влияния на организм «медиаторных каскадов»:

vиспользование для лечения больных сепсисом естественных анта- гонистов цитокинов или их ингибиторов;

vактивация клиренса цитокинов и других воспалительных метабо-

литов;

vуменьшение продукции воспалительных медиаторов путём про- ведения рациональной антибиотикотерапии, энтерального питания, инте- стинальной терапии (последние мероприятия уменьшают интенсивность ки- шечной бактериальной транслокации);

vгенная терапия сепсиса.

Безусловно, клиническая эффективность многих из перечисленных

выше способов и средств лечения нуждается ещё в серьёзном изучении и оценке. Вместе с тем, в литературе всё чаще появляются сообщения об ус- пешном лечении хирургического сепсиса в этой фазе патологического про- цесса путём целенаправленного применения «лечебных коктейлей», состоя- щих из комбинаций специфических препаратов, эффективно блокирующих интенсивность «медиаторных каскадов».

В фазе катаболических септических расстройств отмечаются явле-

ния гиперметаболизма и иммунной дисфункции. В этот период болезни ус- ловно можно выделить 2 стадии – стадию формирования полиорганной не- достаточности (А) и стадию множественной полиорганной недостаточности с явлениями вторичного иммунодефицита (иммунопаралича) или стадию ис- хода (Б). Для каждой из них необходимо использовать свой «арсенал» имму- нотропных препаратов. Так, для начальной стадии в этот период заболевания

целесообразно использовать препараты неспецифической и специфической (после идентификации микрофлоры) иммунотерапии:

vпри проведении неспецифического лечения проводится трансфу- зия свежестабилизированной донорской плазмы, белковых препаратов, им- муноглобулина (внутривенно, капельно или внутримышечно по 10-15 мл 10%-ного раствора), интраглобина (внутривенно или внутримышечно по 0,4- 0,5 мг/кг), пентаглобина (по 5 мл/кг через день), сандоглобулина (по 0,4-1,0 г/кг), веноглобина (по 0,5-1,0 г/кг);

vпри проведении специфического иммунного лечения (после идентификации возбудителя заболевания) осуществляются трансфузии гипе- риммунной плазмы и иммуноглобулина (заместительная иммунотерапия);

128

& Хирургический сепсис. Учебное пособие

v назначаются лекарственные средства, оказывающие влияние на преимущественно Т-клеточное звено иммунитета (тактивин – подкожно по 100 мкг, или тимозин – подкожно по 1 мкг/кг, или тимоптин – внутримы- шечно по 100 мкг, или тимоген – внутримышечно по 100 мкг, или имунофан

–внутримышечно по 2 мкг/кг), а также производные имидазола (левамизол – перорально по 100-150 мг/сутки или диуцифон – внутримышечно по 4 мл 5%-ного раствора ежедневно);

v применяются активаторы моноцитарно-макрофагальной системы:

Øбактериальной природы (продигиозан – внутримышечно по 0,25 мл 0,005%-ного раствора с увеличением дозы на 0,25 мл при каждой инъекции через день; ликопид – по 10 мг в течение 6-7 дней);

Øдрожжевого происхождения (зимозан – по 2 мл внутримы- шечно; нуклеинат натрия – внутрь по 0,8-1,5 г/сутки в 3-5 приё- мов после восстановления моторики кишечника);

Øпроизводные пуринов и пиримидинов (используются после восстановления перистальтики кишечника – пентоксил по 0,2 г 4 раза в сутки; метилурацил – по 0,5 г 4 раза в сутки);

Øадаптогены, витамины;

Øспецифические полинуклеотиды (инозиплекс и др.).

v назначаются активаторы преимущественно гуморального звена иммунитета:

Øмиелопептиды (миелопид – внутривенно или внутримы- шечно в виде 0,03-0,06%-ного раствора в дозе 0,05 мг/кг с интер- валом в 24 часа на курс 3-4 введения);

ØВ-активин, спленин (внутримышечно по 2 мл, ежедневно или через день на курс 10-12 инъекций);

Øполиэлектролитные растворы, усиливающие кооперацию В-лимфоцитов и макрофагов (полиоксидоний – внутривенно или внутримышечно по 10-12 мк/сутки на протяжении 5-7 дней);

Øнизкомолекулярные синтетические иммуномодуляторы (леакадин – внутривенно из расчета 300-500 мг/сутки на 20-40 мл физиологического раствора, готовится ex tempore).

При сочетании иммунотропных препаратов на этой стадии патологи- ческого процесса предпочтение отдаётся иммуномодуляторам, влияющим на моноцитарно-макрофагальную систему. При этом достигается эффект акти- вации иммуноцитов «от центра к периферии», т.е. проводится так называе- мая «центростремительная активация» иммунитета. Применяя препараты, действующие преимущественно на Т-звено иммунной системы, осуществля- ется «центробежная активация» иммунитета в направлении, обратном есте- ственному движению противоинфекционного ответа. Сочетая препараты этих двух групп можно заведомо эффективно достигать разноплановых им-

129

& Хирургический сепсис. Учебное пособие

мунорегулирующих эффектов, приводящих к усилению противоинфекцион- ной защиты организма (рис. 24).

Активаторы ММС

Нейтрофи- МАКРОФАГИ Моноци-

NK-клетки Т-лимфоциты В-лимфоциты

Активаторы Т-

Рис. 24. Иммуномодулирующая активация противоинфекционной защиты организма в условиях фазы катаболических расстройств при хирургическом сепсисе.

Кроме вышеперечисленных мероприятий в этой стадии патологиче- ского процесса целесообразны:

vпроведение селективной деконтаминации кишечника при по-

мощи описанных ранее мероприятий с целью уменьшения интенсивности бактериальной кишечной транслокации;

vосуществление экстракорпоральных методов иммунокоррекции – например, перфузию крови септического больного через ксеноселезёнку сви- ньи (с целью уменьшения содержания в организме больного циркулирующих иммунных комплексов, молекул средней массы, а также повышения выра- ботки факторов противоинфекционной защиты за счёт возмещения ксеноор- ганом комплекса цитокинов, пропердина, комплемента и др.);

vозвучивание селезёнки и тимуса (чрезкожно на проекцию органов

внепрерывном режиме проводится ультразвуковое воздействие с интенсив- ностью 0,2-0,4 вт/см2 длительностью 3-5 минут);

130

& Хирургический сепсис. Учебное пособие

v проведение комплексной лазеротерапии, включающей внутрисо- судистое лазерное облучение крови с помощью гелий-неонового лазера (на- пример, ЛГН-111 или АЛОК-1 [длина волны 0,633 мкм, плотность мощности на торце световода 1,5-2,5 мВт, длительность воздействия 20-30 минут, на курс 5-7 сеансов]) и чрезкожное облучение брюшной полости полупроводни- ковым ИК-лазером (например, УЗОР или ЭЛАТ [длина волны 0,89 мкм, мощность 2,4-4,2 вт/импульс, частота генерации энергии с уменьшением - от 3000 до 600 гц, время облучения одного поля 256 сек, курс - 5-7 сеансов]); кроме стандартных 4-6 полей облучения брюшной полости используются точки для воздействия на печень (для улучшения ее кровообращения и уси- ления функциональной активности), селезенки и средостения (для стимуля- ции иммунитета), сердца (для улучшения метаболизма в миокарде) и почек (для стимуляции диуреза);

v выполнение ультрафиолетового облучения крови с помощью ап-

парата Изольда-73М; заключается в реинфузии аутокрови (2 мл/кг) после ее фотомодификации в аппарате (доза облучения 600-800 дж/м2) с преимуще- ственной длиной волны 254 нм в проточной кварцевой кювете.

Для стадии исхода фазы катаболических изменений при хирурги-

ческом сепсисе наряду с выше перечисленными лекарственными средствами применяются препараты, способствующие восстановлению постоянной кле- точной цитотоксичности или вещества, замещающие эти функции:

1). Препараты рекомбинантных интерлейкинов:

v ронколейкин (рекомбинантный или интерлейкин-2 чело- века), который вводится внутривенно капельно в дозе 1-2 млн. МЕ/сутки на 400 мл 0,9%-ного раствора поваренной соли в течение 5-6 часов, через день – две инфузии, на курс 3-5 введений;

v беталейкин (рекомбинантный интерлейкин-1 человека), ко- торый вводится внутривенно капельно на 500 мл физиологического раствора из расчёта 15-20 нг/кг в течение 90 минут с повторением процедуры через 5-6 дней.

2). Препараты рекомбинантных колониестимулирующих факторов (КСФ): гранулоцитарно-макрофагальных (лейкомакс, молпристим) и грану- лоцитарных (лейкоген, ленограстим).

3). Препараты рекомбинантных интерферонов:

v на основе рекомбинатного интерферона α2а – роферон, ви- ферон, реафирон;

v на основе рекомбинатного интерферона α2в – интрон; v на основе рекомбинатного интерферона α2с – берофер; v на основе рекомбинатного интерферона β – бетаферон; v на основе рекомбинатного интерферона γ – гаммаферон.

Чаще всего из данной группы при хирургическом сепсисе используют лейкинферон (ежедневно внутримышечно на курс 5 инъекций).

131

& Хирургический сепсис. Учебное пособие

4). Индукторы γ-интерферона (стимуляторы клеточной цитотоксич-

ности):

vнизкомолекулярные (циклоферон, амиксин);

vполимерные (полудан);

vпроизводные гроссипола (кагоцел, рагосин);

vпроизводные РНК (ридостин, ларифан).

Из данной группы в лечении хирургического сепсиса чаще всего ис- пользуется циклоферон (внутривенно медленно 2 мл 12,5%-ного раствора на 400 мл физиологического раствора или внутримышечно через день на курс 10-12 инъекций).

Среди методов немедикаментозного воздействия на иммунную сис- тему в стадии исхода применяются:

vплазмаферез с ультрафиолетовым облучением аутокрови; метод

заключается в дискретном плазмаферезе ультрафиолетово облучённой крови

сбарбитацией её кислородом и озоном (из рассчёта 1,2-2 мл крови/кг массы тела больного);

vэкстракорпоральная иммунофармакотерапия; заключается в за- боре аутокрови с последующим её фракционированием и получением куль- туры лейкоцитов (2-5 миллиардов клеток); полученная фракция инкубиру- ется с диуцифоном (в концентрации 50 мг/мл в течение 32 часов) и, после отмывания от модулятора, реинфузируется больному (курс 2-3 процедуры через 1-2 дня);

vфармакологическая акупунктурная нейроиммуностимуляция (ме-

тод разработан авторами настоящего издания для лечения абдоминального сепсиса совместно с сотрудниками кафедры рефлексотерапии БелМАПО); заключается в акупунктурном введении в активные корпоральные и аурику- лярные точки комбинации взаимопотенцирующих иммуномодуляторов – ти- мического пептида 4-го поколения (имунофана) и индуктора γ-интерферона (циклоферона); за счёт этого воздействия осуществляется иммуномодули-

рующее воздействие на нарушенные звенья иммуногенеза при существенном уменьшении дозы фармакологических препаратов; метод обладает также по- зитивным вспомогательным действием – он стимулирует моторику ки- шечника, способствуя более быстрому разрешению синдрома энтеральной недостаточности (важно в условиях абдоминального сепсиса);

vселективная деконтаминация кишечника, включающая проведе- ние интестинального диализа, энтеросорбции, внутрикишечное введение 3- омега-жирных кислот, глутамина, аргинина, восстановленного глутатиона, антибиотиков хинолонового (фторхинолонового) ряда, рифампицина, трихо- пола.

При комбинировании иммунотропных препаратов в каждой фазе сеп- сиса (табл. 19) необходимо придерживаться следующих правил (Караулов А.В., 1999):

132

& Хирургический сепсис. Учебное пособие

v чем клинически более тяжело протекает сепсис, тем более интен- сивной должна быть иммунокорригирующая терапия;

v при сочетании иммунотропных средств необходимо использовать не более одного препарата из каждой группы;

v при комбинированном использовании иммуномодуляторов необ- ходимо воздействовать на равные, патогенетические значимые, звенья нару- шенного иммуногенеза (так называемая «селективная иммунокоррекция»);

v необходим постоянный клинико-иммунологический контроль ле- чения;

v при формировании программы иммунотропной терапии следует помнить, что наибольшей эффективностью будут обладать сочетания естест- венных иммуномодуляторов с синтетическими (например, нуклеинат натрия

+левамизол), чем сочетания «синтетические препараты + синтетические препараты» или «естественные иммуномодуляторы + естественные иммуно- модуляторы».

Таблица 19

КОМБИНАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ИММУНО- КОРРИГИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ХИРУРГИЧЕСКОГО СЕПСИСА

133

& Хирургический сепсис. Учебное пособие

134

& Хирургический сепсис. Учебное пособие