Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_209_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
своим появлением стремлению решить другие медицинские
проблемы.
Французский хирург Анри Лабори искал способ облегчения
постоперационного шока. Он обратил внимание, что его
симптоматика схожа с симптомами аллергической реакции, и
предположил, что препараты от аллергии могут помочь. Компания
Rhône-Poulenc как раз занималась разработкой группы
антигистаминных препаратов и предоставила образцы Лабори.
Пациенты, принявшие лекарство, меньше переживали из-за
предстоящей операции. Это открытие привело к созданию
хлорпромазина, первого вещества, названного нейролептиком, хотя
в незападных медицинских традициях давно существовала практика
применения растений со схожим химическим составом для лечения
беспокойства и стресса. Натан Клайн полагал, что хлорпромазин
работает посредством снижения «психической энергии»
иуменьшения потребности в«защите от неприемлемых импульсов и
побуждений»
[477]
.
Схожим образом возникли и первые транквилизаторы, появление
которых стало не меньшей культурной сенсацией, чем
десятилетиями позже выпуск «Прозака». Их никто не изобретал.
Психотерапевт Фрэнк Бергер хотел разработать миорелаксант и
придумал мепробамат; а потом выяснилось, что он обладает
наибольшим успокоительным действием, чем другие седативные
препараты. Его стали продавать под торговой маркой «Милтаун»
[478]
.
Вышеприведенные примеры истории происхождения
лекарственных препаратов имеют нечто общее и
с антидепрессантами, разработанными после 1950-х годов.
Антидепрессанты редко излечивали от ментальных заболеваний, хотя
и облегчали симптомы
[479]
. Психиатрическое сообщество с
восторгом встречало их, потому что появлялась надежда на
излечение жутких хронических заболеваний, но она часто
оказывалась чрезмерной. В некоторых случаях отдавалось
https://t.me/med1917
предпочтение новому средству, потому что оно казалось безопаснее,
чем предыдущие. В большинстве случаев серьезные побочные
эффекты становились известны лишь годы спустя. Так, к примеру,
хлорпромазин вызывает необратимые двигательные изменения
(позднюю дискинезию), хотя психиатрия признала наличие такого
побочного эффекта далеко не сразу
[480]
.
Медицина постоянно сталкивается с побочным действием того или
иного лечения. Решение о том, стоит ли использовать тот или иной
препарат (или терапию), принимается после скрупулезного
взвешивания всех рисков и преимуществ: учитывается серьезность
побочных эффектов, вероятность их возникновения и вероятная
польза от самого лечения. К тому же порой тяжело предсказать
степень тяжести воздействия побочного эффекта или самой болезни
на данного конкретного пациента. Вероятность возникновения
нежелательных последствий лечения изучается уже в течение
нескольких десятилетий, но получаемые результаты куда менее
располагают к точным выводам, чем нам бы того хотелось.
https://t.me/med1917
Появление антидепрессантов
Начиная с 1950-х годов начала формироваться новая модель
депрессии. На это повлияла доступность некоторых
нейротрансмиттеров – биологически активных химических веществ,
передающих импульсы между нейронами, включая нейроны мозга.
Вкратце их открытие выглядит так: оказалось, что препараты,
изначально предназначавшиеся для лечения других заболеваний,
оказывают положительное влияние на настроение. То есть люди
подыскивали лекарства совсем от других болезней, а получили в
свое распоряжение то, что впоследствии назвали
антидепрессантами. Случайно обнаруженные изменения настроения,
вызванные приемом противотуберкулезных препаратов и лекарств
от шизофрении, во многом задали направление для исследования
депрессии на десятилетия вперед. Лекарства от туберкулеза и
шизофрении, по-видимому, увеличивали доступность некоторых
нейротрансмиттеров мозга. В связи с чем, согласно появившейся
гипотезе, причиной заболевания как раз таки мог быть дефицит
нейротрансмиттеров
[481]
. Некоторые из них принадлежали к группе
под названием катехоламины, и первое время в научной среде
уделялось большое внимание катехоламиновой гипотезе депрессии.
Но последовательность имеет значение: наблюдение о том, что
препараты влияют на настроение, было сделано раньше, чем стало
понятно, как они действуют на тело
[482]
.
Наиболее важными нейротрансмиттерами в лечении депрессии
являются норадреналин, дофамин и серотонин – все они входят в
группу моноаминов. (Гистамин и мелатонин также являются
моноаминами.) Моноамины и другие нейротрансмиттеры
высвобождаются посылающим нейроном в пространство,
называемое синаптической щелью. Там они отправляют свой сигнал,
взаимодействуя с рецепторами принимающего нейрона. Как только
https://t.me/med1917
передача сигнала завершается, нейротрансмиттеры удаляются из
синаптической щели (см. Рисунок 7). Одним из способов их удаления
является обратный захват, при котором нейротрансмиттеры
повторно поглощаются принимающим нейроном. Чем больше
обратный захват, тем меньше нейротрансмиттера остается в
синаптической щели. Когда моноамины повторно абсорбируются, их
можно использоваться снова, или они могут быть расщеплены
ферментом, называемым моноаминоксидазой, что является вторым
способом их возможного удаления. Действие моноаминоксидазы и
обратный захват влияют на уровень нейротрансмиттеров.
Действие фермента на расщепление нейротрансмиттеров и их
обратный захват являются естественными процессами в здоровом
мозге. А вот новоиспеченная теория утверждала, что если бы эти
процессы можно было бы замедлить у страдающих депрессией, то,
возможно, они смогли бы излечиться. Таков механизм действия
антидепрессантов: ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО)
замедляют ее действие; трициклики и селективные ингибиторы
обратного захвата серотонина (СИОЗС) замедляют обратный захват.
https://t.me/med1917
Рисунок 7. Схема, дающая представление о том, как именно передают импульсы между
нейронами мозга.
Источник: приведено по Schematic of a Synapse by Thomas Splettstoesser:
https://commons.wikimedia.org/wiki/File: SynapseSchematic_en.svg
ИМАО появились благодаря лекарству от туберкулеза. Пациенты,
принимавшие препарат, разработанный компанией Hoffaman-
LaRoche, с действующим веществом под названием ипрониазид,
отмечали у себя значительное улучшение настроения, а иногда даже
эйфорию. Некоторые прямо-таки танцевали в туберкулезном
отделении, хотя от самой болезни препарат не особенно помогал.
Ипрониазид стал первым ИМАО. Но Hoffaman-LaRoche не стремились
к разработке препарата для изменения настроения и не обратили на
этот эффект внимания
[483]
. А вот кое-кто из психиатров-
исследователей обратил. Одним из них был Натан Клайн, лечивший
Рафаэля Ошероффа, Марка Ротко и многих других
[484]
.
Как мы говорили ранее, Натан Клайн симпатизировал и
психоаналитическому, и физиологическому подходам и искал
«средство активизации психической энергии». Он лично принимал
изониазид
[485]
и восхищенно отмечал, что ему достаточно всего три
часа для сна. Идею «психической энергии» он почерпнул из
https://t.me/med1917
психодинамической теории Фрейда иЮнга, так что инновационное
лекарственное лечение все же частично уходит корнями в
психологию бессознательного
[486]
. Возможно, Абрахаму Майерсону
тоже принадлежит часть заслуг. Амфетамин также относится кИМАО,
правда, слабого действия
[487]
.
ИМАО были и остаются эффективными и по сей день. Но их
применение сопряжено с большими рисками, поэтому они
используются нечасто. Побочные эффекты включают в себя запоры,
головокружения, затрудненное мочеиспускание, желтуху и самое
страшное – фатальные аллергические реакции на сыр и
шоколад
[488]
. Сейчас их применение не столь рискованно, но в целом
понятно, почему специалисты искали альтернативные варианты
[489]
.
Трициклические препараты были получены в результате
наблюдения за пациентами с психозом. Нейролептики
(антипсихотические препараты) стали хорошо продаваться, и
психиатрические лечебницы были переполнены хроническими
пациентами. Швейцарская компания Geigy надеялась, что один из
компонентов лекарства сможет помочь и при шизофрении. Рональд
Кун, ученик Якоба Клези, работал в Швейцарии в начале 1950-х
годов и искал новое средство, вызывающее пролонгированную
терапию сна
[490]
. Его больница не могла позволить себе закупить
хлорпромазин в достаточных количествах. Поэтому он вместе со
специалистами компании Geigy разрабатывал антигистаминные
препараты и считал, что у них есть потенциал в психиатрии.
В конце концов Кун приступил к испытанию вещества под
названием имипрамин – он потом и стал первым трициклическим
препаратом. Но не всем пациентам с психозом он смог помочь.
Однако те больные, у которых наблюдался и психоз, и подавленное
настроение, отметили улучшение настроения после приема
имипрамина. После этого Рональд Кун испытал трициклик на
пациентах, страдавших только депрессией, и результаты были
положительными
[491]
. Кун лечил сотни пациентов и начал замечать,
https://t.me/med1917
что к ним возвращались жизненные силы, они снова обретали
интерес к ранее любимым занятиям и больше времени проводили в
обществе
[492]
. Первые клинические испытания имипрамина
проводила Хильда Абрахам, внучка Карла, сама ставшая
психоаналитиком
[493]
. Вскоре последовало создание еще нескольких
трицикликов, некоторые из которых переносились пациентами
лучше, чем имипрамин
[494]
. Трициклики тоже были небезопасными.
Передозировка трицикликами может привести к летальному исходу,
поэтому весьма неразумно назначать большие дозы препарата
пациентам с суицидальными наклонностями
[495]
.
После пришло осознание того, что все же необходимо выяснить
точную причину эффективности ИМАО и трицикликов и механизм их
действия. Знание о том, как именно препараты влияют на мозг,
должно привести к созданию более совершенных лекарств.
Большой прогресс был достигнут благодаря наблюдению за
кроликами, получавшими резерпин – препарат для лечения
высокого кровяного давления и шизофрении. Сначала они
приходили в возбуждение, а потом становились пассивными,
принимали сгорбленную позу и замирали. Второй период был очень
похож на депрессию. Резерпин вызывал утечку моноаминовых
передатчиков в синапсы, отчего в первой фазе животные
испытывали возбуждение. Моноаминоксидаза разрушала
нейротрансмиттеры, и во второй фазе наступала «депрессия».
Однако, если кроликам перед резерпином давали изопрониазид,
вторая фаза не наступала, вероятно, из-за того, что затруднялся
процесс расщепления моноаминов. Так родилась теория
возникновения депрессии: снижение уровня нейротрансмиттеров
порождает депрессию
[496]
.
Трициклики, однако, не ингибируют моноаминоксидазу, что
означает, что уровень нейротрансмиттеров можно повысить другими
способами. В начале 1960-х годов американский биохимик Джулиус
Акселрод обнаружил, что трициклические соединения блокируют
https://t.me/med1917
обратный захват нейротрансмиттеров в тела нервных клеток.
Казалось, что это и подтверждало то, что низкий уровень
нейротрансмиттеров может вызывать депрессию. Норэпинефрин
стал ведущим претендентом на звание самого важного
задействованного нейротрансмиттера, хотя трициклические
препараты также ингибируют обратный захват серотонина
[497]
.
ИМАО повышают уровень норэпинефрина, серотонина, а также
дофамина
[498]
.
Как я упоминал ранее, новоиспеченная теория получила
запоминающееся название – катехоламиновая гипотеза.
Дофамин и норэпинефрин (но не серотонин) относятся к
катехоламинам. Психиатр Джозеф Шильдкраут в 1968 году
опубликовал знаменитое исследование на эту тему
[499]
. Шильдкраут
учился на психиатра вГарварде и хотел стать психоаналитиком. Но,
поступив в резидентуру, он был буквально очарован
терапевтическим потенциалом ИМАО и трицикликов. Работая
с Джеральдом Клерманом, он исследовал действие ИМАО на
норэпинефрин. Клерман и Шильдкраут, проводя анализ мочи
пациентов, обнаружили, что и ИМАО, и трициклики повышают
уровень катехоламинов
[500]
. Так Шильдкраут пришел к выводу, что
некоторые, а может даже и все, депрессии были связаны с
пониженным уровнем катехоламинов. Он надеялся, что полученные
результаты и выдвигаемая им гипотеза по поводу причин депрессии
приведут к изобретению эффективных лекарств от нее.
Шильдкраут делал упор на норэпинефрин. Однако шведский
фармаколог Арвид Карлссон обнаружил, что трициклики замедляли
обратный захват серотонина гораздо эффективнее, чем
норэпинефрин
[501]
. А может, это от дефицита серотонина возникает
депрессия? Исследователи принялись разрабатывать препараты,
блокирующие только захват серотонина. Предполагалось, что, если
действие будет более точечным, удастся избежать нежелательных
эффектов, присущих другим препаратам.
https://t.me/med1917
В отличие от многих физических средств лечения депрессии,
обнаруженных исключительно путем случайных наблюдений за
пациентами, созданию СИОЗС предшествовало формирование
гипотезы о причинах возникновения депрессии. Карлссон изобрел
зимелидин, первый ингибитор обратного захвата серотонина, но
потом оказалось, что препарат вызывает неврологическую
патологию с большой вероятностью летального исхода
[502]
.
Компания Eli Lilly продолжила исследования серотонина и уже
в 1972 году запатентовала флуоксетин под названием «Прозак».
Одобренный для широкой продажи только пятнадцать лет спустя, он
быстро обогнал по числу продаж трициклик нортриптилин (торговое
наименование «Памелор») и стал самым назначаемым
антидепрессантом. Несколько лет спустя его потеснил другой СИОЗС
– «Золофт». Вскоре были созданы родственные препараты –
антагонисты и ингибиторы обратного захвата (ТОРИ) и селективные
ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина
(СИОЗСН). Вещество бупропион (известное под торговым
наименованием «Веллбутрин»), ингибирующее обратный захват
дофамина и норэпинефрина, а не серотонина, было изобретено
в 1969 году, но для продажи его одобрили лишь в 1985 году.
«Веллбутрин» стал широко использоваться еще и потому, что не
подавлял сексуальное влечение, как это делают СИОЗС.
Химические теории возникновения депрессии не были просто
догадками. Это были предположения, основанные на известных
фактах, и радостное волнение, сопровождавшее их возникновение,
вполне объяснимо. Однако не обошлось без иронии.
Катехоламиновая гипотеза стала ведущей научной теорией эпохи
антидепрессантов. Культуру эпохи определяли лекарства вроде
«Прозака» и«Золофта», ингибирующие серотонин. Но серотонин не
является катехоламином.
Но никакая химическая теория не должна была все же
утверждать, что депрессия возникает исключительно из-за
нарушения биохимических процессов в организме. Когда в 1990-е
https://t.me/med1917
годы «Прозак» стал культурным явлением, многие провозгласили:
вот теперь Фрейд, покинувший мир в 1939 году, действительно
умер. Аргументируя это тем, что раз можно вылечить депрессию
таблетками, так ли важен конфликт бессознательного? Но довод так
себе, если честно. Что бы вы ни думали о психологии
бессознательного и о лекарствах, нехватка нейротрансмиттеров
вполне логично может проистекать от этого самого конфликта и
излечиваться препаратами. К тому же о причинах недостатка
катехоламинов вообще мало что было известно. Снижение уровня
некоторых нейротрансмиттеров вполне могло быть отражением на
уровне биохимии гнева, обращенного внутрь или последствием
утраты. В конце концов, должны же эти процессы как-то выглядеть.
Любое явление психики – это явление мозга. Если вы получаете
удовольствие от чтения произведений Вирджинии Вулф, это может
быть лишь потому, что чернильные отпечатки на бумаге поглощаются
зрением и транслируют сообщения в головной мозг. Как написал
Джон Боулби в своей знаменитой работе о потере, то, что
биохимические изменения в мозге сопутствуют депрессии, вовсе не
значит, что они ее вызывают.
Зигмунд Фрейд также знал о способности химических веществ
влиять на настроение и очень хорошо к ней относился. Если
эффективное физическое лечение вступало бы в логическое
противоречие с его идеями, то они последние были бы
дискредитированы еще в1930-е годы амфетамином, в1940-е годы
– судорожными терапиями, в 1950-е годы – первыми
антидепрессантами или же в1960–70-е годы – ростом применения
первых транквилизаторов. Аргументация «или-или», ставшая
причиной запоздалых публичных похорон Фрейда, была признаком
культурных трансформаций, а не вестником достижений науки. Также
нам известно, что травмирующие события или пренебрежение,
пережитые в детстве, способны привести к тому, что испытанный во
взрослом возрасте стресс с большей долей вероятности приведет к
депрессии
[503]
. Ровно это и предсказывали теории Карла Абрахама и
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана