Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Внутренние болезни. Том 2 (2-е изд.). Учебное пособие
.pdf
Стадии Критерии
I стадия:
низкая масса клеток миеломы (меньше 0,6х10
Критерии − совокупность следующих признаков:
гемоглобин выше 100 г/л,
кальций сыворотки меньше 3 ммоль/л,
рентгенологические данные:
нормальная структура костей или только
солитарный очаг,
уровень продукции М-компонента:
а) IgG менее 50 г/л,
б) IgA менее 30 г/л,
в) экскреция легких цепей с мочой
(протеинурия Бенс-Джонса
(менее 4 г/день)).
II стадия:
средняя масса клеток миеломы (0,6-1,2х10
Критерии − промежуточное значение показателей
между величинами I и III стадий.
III стадия:
высокая масса клеток миеломы
(больше 1,2х10
Критерии − любой из следующих признаков:
гемоглобин ниже 85 г/л,
кальций сыворотки больше 3 ммоль/л,
выраженный остеолиз,
уровень продукции М-компонента:
а) IgG более 70 г/л,
б) IgA более 50 г/л,
в) экскреция легких цепей с мочой
более 4 г/день.
Подстадии:
А или Б в зависимости от отсутствия или наличия почечной
недостаточности (креатинин ниже или выше 177 мкмоль/л).
Стадии миеломной болезни
12
клеток/м2).
Таблица 4
12
клеток/м2).
12
клеток/м2).
131
Диагноз миеломной болезни не всегда прост. Ее всегда нужно иметь
в виду при оссалгиях, синдроме остеохондроза с похуданием больных,
лихорадкой, резко ускоренной СОЭ. Диагноз устанавливается при обнаружении костных изменений, более 15% плазматических клеток в костном мозге, М-градиента, белка Бенс-Джонса в моче. Дифференциальная
диагностика проводится со злокачественными новообразованиями, циррозом печени, гепатитом, ревматоидным артритом, туберкулезом, которые могут сопровождаться реактивной гаммапатией.
Лечение. Примерно в 10% случаев миелома течет годами и прогрес-
сирует очень медленно. Такие больные нуждаются в химиотерапии лишь
при нарастающем поражении костей и подъеме уровня парапротеина
свыше 50 г/л.
Подавляющему большинству больных требуется лечение. Оно складывается из химиотерапии, направленной на подавление роста опухоли,
и симптоматического лечения, нацеленного на профилактику осложнений. Обычно проводят 4-7 дневные курсы химиотерапии алкилирующим
средством (мельфаланом 8 мг/м
800 мг/м
2
/сутки в/в или хлорамбуцилом 8 мг/м2/сутки внутрь) в сочета-
нии с преднизолоном 25-60 мг/м
2
/сутки внутрь, циклофосфамидом
2
/сутки внутрь.
Успех лечения множественной миеломы зависит не только от выбора
противоопухолевой терапии, но и от эффективности борьбы с множественными осложнениями. Гиперкальциемия хорошо поддается лечению
глюкокортикоидами в сочетании с инфузионной терапией и диуретиками. Бисфосфонаты (например, аредиа 90 мг в/в или зомета 4 мг в/в 1 раз
в месяц) также подавляют остеолиз, препятствуя инвалидизации. Основным средством лечения синдрома повышенной вязкости крови является
плазмаферез. При болях в костях помогают нестероидные аналгетики,
лучевая терапия. Анемия развивается у большинства больных. При глубокой анемии необходимы трансфузии эритроцитарной массы. Поддер-
132
жание уровня гемоглобина выше 100 г/л особенно важно для пожилых
больных и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В последние годы для лечения анемии у больных миеломой стали использовать
эритропоэтин.
ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Внутренние болезни: учебник в 2-х т. / под ред. А.И. Мартынова,
И.А.Мухина, В.С.Моисеева, А.С. Галявича (от. ред) – М: ГЭОТАР −
МЕД, 2002. – Т. 1. – 600 с. Т.2. – 648 с.
2. Внутренние болезни: учебное пособие / под ред. Елисеева Ю.Ю. −
М.: Крон-пресс, 1999. − 848 с.
3. Романовский В.Е. Диагностический справочник клинических
синдромов: Пособие для практического врача. – Ростовн/Д: Феникс,
1997. – 411 с.
4. Классификация и примерная формулировка клинического
диагноза основных внутренних болезней: Учебно-методическое пособие / сост.: Ю.А. Осипов, В.В. Павлов, Т.А. Ларина, В.А. Миронова и
др. − Самара: ГП «Перспектива», 2002. − 120 с.
5. Фатенков В.Н. Внутренние болезни: учебник в 2-х т. – М.: «Мед-
книга», 2008. – T. 2. – 662 с.
133
ЛЕКЦИЯ №23
Канд. мед. наук В.А. Россиев, И.Я. Александрова
Тема: ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА
Трансплантация костного мозга (ТКМ) – метод, позволяющий до-
биться излечения целого ряда угрожающих жизни врожденных и приобретенных заболеваний, обусловленных патологией стволовых кроветворных клеток, а также других злокачественных новообразований. Термин «трансплантация костного мозга» включает в себя трансплантацию
периферических стволовых клеток крови, пуповинной крови и самого
костного мозга.
Применение трансплантации костного мозга стало возможным благодаря внедрению в клиническую практику методов определения антигенов HLA, позволяющих подобрать совместимого донора.
Впервые успешная алло-ТКМ выполнена в 1968 г. в США группой
R.Good ребенку с тяжелой формой врожденного иммунодефицита. Основополагающий вклад в развитие теоретических основ и клинических
принципов трансплантации костного мозга внесла клиника, руководимая
лауреатом Нобелевской премии проф. D. Thomas (г. Сиэтл, США).
Первая аллогенная трансплантация в России была выполнена в клинике Института биофизики под руководством А.Е. Баранова в 1975 г. В
настоящее время во всем мире выполняется от 30000 до 40000 трансплантаций гемопоэтических клеток, при этом их количество повышается
на 10–20% в год. С 1994 года на базе гематологического отделения Самарской областной клинической больницы им. М.И. Калинина в центре
по пересадке костного мозга выполнено более 200 трансплантаций больным с онкогематологическими заболеваниями, солидными опухолями,
аутоиммунными заболеваниями.
1. ИСТОЧНИКИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ КЛЕТОК
Источниками гемопоэтических стволовых клеток являются:
1. Костный мозг, который используется в целях трансплантации более 30 лет. Заготовка костного мозга выполняется под общей анестезией,
возможна перидуральная анестезия. Костный мозг аспирируют иглами с
134
большим диаметром путем множественных пункций гребня крыла подвздошной кости с обеих сторон в шприцы, содержащие гепарин. Объем
забираемого костного мозга не должен превышать 10-15 мл на 1 кг массы
тела донора. Известно, что АВО-несовместимость не является определяющим фактором для успешного проведения трансплантации, так как
предварительное изучение не показало значительного влияния несовместимости по антигенам эритроцитов на отторжение трансплантата и выживаемость пациентов.
2. Периферические стволовые клетки крови. В последние 15 лет в
качестве источника гемопоэтических стволовых клеток для трансплантации все чаще применяют периферические стволовые клетки крови
(ПСКК). Трансплантация ПСКК имеет ряд преимуществ по сравнению с
трансплантацией костного мозга: 1) при получении ПСКК нет необходимости в общей анестезии, а, следовательно, существует возможность выделения ПСКК в амбулаторных условиях; 2) восстановление гранулоцитарного, тромбоцитарного и эритроидного ростков гемопоэза у реципиента после режима кондиционирования происходит быстрее при трансплантации ПСКК; 3) при использовании ауто-ПСКК вероятность примеси злокачественных клеток в трансплантате (при ремиссии заболевания)
меньше по сравнению с аутологичным костным мозгом; 4) отсутствует
необходимость проведения компонентной терапии донору после афереза
ПСКК.
ПСКК получают методом лейкафереза с помощью клеточных фракционаторов с перемежающимся током крови (haemonetics MCS-3P) и
постоянным током крови: SPECTRA (GAMBRO), CS-3000 (BAXTER),
FRESENIUS AS -104,204. Мобилизацию ПСКК у больных можно выполнять с помощью введения химиотерапевтических препаратов (4-7 г/м
циклофосфана, 5-7,5 г/м
2
ифосфамида и др.), вызывающих выраженную,
2
но кратковременную цитопению, которая селективно повышает уровень
CD 34+ клеток в крови в фазе восстановления. Наиболее распространены
схемы мобилизации, сочетающие введение цитостатических агентов и
колониестимулирующих факторов (КСФ). Г-КСФ назначают в дозе
5-10 мкг/кг в день подкожно после проведения химиотерапии при повы-
135
шении уровня лейкоцитов более 1 тыс. в течение 5 дней с осуществлением афереза мононуклеарной взвеси крови на пике содержания СД34+
клеток (4-5-й дни введения). Распространенной схемой использования
препаратов КСФ для мобилизации у доноров и больных аутодоноров является также назначение Г-КСФ без введения цитостатических препаратов. По сравнению с костным мозгом трансплантат из ПСКК содержит
большее количество клеток CD34+ (в 2 раза), CD3+ (в 10 раз), моноцитов
(в 30 раз).
3. Пуповинная кровь. Важным источником ГСК для трансплантации являются гемопоэтические клетки, полученные из вен пуповины новорожденных. С начала 90-х годов XX века появились банки ПК, в которых к настоящему моменту насчитывается более 200000 замороженных,
типированных образцов гемопоэтических клеток ПК человека. Внедрение этого вида ТГСК связано с экспериментальными данными о том, что
в пупочной вене новорожденного концентрация ГСК относительно велика. Это объясняется тем, что сама плацента выделяет мощные стимуляторы кроветворения. Стволовые клетки ПК обладают значительно более
высокой пролиферативной активностью по сравнению с ГСК крови
взрослого человека. Сбор ПК осуществляется быстро и просто, не требует физического контакта с матерью и ребенком. Основными преимуществами ГСК пуповинной крови являются простота получения при абсолютной безопасности для матери и ребенка, возможность манипулирования этническим составом образцов, низкая контаминация цитомегаловирусами и вирусом Эпштейн-Барр, доступность криоконсервированных
образцов при необходимости быстрого получения трансплантата для
проведения трансплантации. К недостаткам ГСК, полученных из ПК,
необходимо отнести небольшое конечное количество клеток CD34+ на
1 кг массы реципиента, что ограничивает применение этого варианта
трансплантации у взрослых, а также невозможность дополнительной инфузии клеток при развитии у реципиента первичного или вторичного
отторжения.
136
Трансплантация гемопоэтических (стволовых) клеток подразумевает
внутривенную инфузию предварительно заготовленных гемопоэтических
клеток после проведенного подготовительного курса терапии. Эта терапия заключается в назначении миело/немиело – и иммуноаблативных доз
цитостатиков и/или лучевой терапии (тотальное облучение тела) с целью
полного или частичного замещения кроветворных опухолевых клеток
больного здоровыми гемопоэтическими стволовыми клетками.
2. ВИДЫ ТРАНСПЛАНТАЦИИ
Трансплантации гемопоэтических стволовых клеток подразделяются на:
– аллогенные трансплантации стволовых клеток от частично или
полностью совместимого по HLA донора. Этот вид трансплантации может осуществляться после миелоаблативных или немиелоаблативных
режимов кондиционирования. С помощью аллотрансплантации стволовых клеток зачастую можно добиться мощной иммунологической реакции «трансплантат против опухоли».
– сингенные трансплантации стволовых клеток от однояйцевых
близнецов. Несмотря на то, что реакция «трансплантат против опухоли»
в подобных случаях отмечается редко, применение этого подхода имеет
преимущества по сравнению с аутотрансплантацией, так как не содержит
опухолевых клеток.
– аутологичные трансплантации стволовых клеток заключаются
в заготовке и последующей реинфузии больному его собственных
стволовых кроветворных клеток. Для уменьшения массы опухоли или
достижения иммуноаблативного эффекта, при тяжелых аутоиммунных
заболеваниях применяются интенсивные режимы кондиционирования.
Затем, чтобы восстановить кроветворение, больному возвращают собственные стволовые клетки. При аутотрансплантации стволовые клетки
подлежат криоконсервированию. Размораживание криоконсервированного трансплантационного материала осуществляется при темпера-
о
туре 40
С.
137
3. ПОКАЗАНИЯ К ТРАНСПЛАНТАЦИИ
ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
Аллогенная трансплантация Аутологичная трансплантация
Злокачественные новообразования
кроветворной системы
– Острый миелобластный лейкоз,
ремиссия
–Острый лимфобластный лейкоз,
ремиссия
– Хронический миелоидный лейкоз,
хроническая фаза
– Множественная миелома
– Неходжкинские лимфомы
– Лимфома Ходжкина
– Миелодиспластический синдром
Доброкачественные заболевания
кроветворной системы
– Апластическая анемия
– Парциальная ночная
гемоглобинурия
Наследственные заболевания
– Первичные иммунодефициты
– Гемоглобинопатии
Серповидно-клеточная анемия
Большая талассемия
– Метаболические нарушения
Болезнь Гоше
Мукополисахаридоз
Прочие
– Состояния, характеризующиеся
угнетением кроветворения
Анемия Фанкони
Анемия Даймонда-Блекфена
Прочие
Злокачественные новообразования
кроветворной системы:
– Острый миелобластный лейкоз,
полная ремиссия
– Острый лимфобластный лейкоз,
полная ремиссия
– Множественная миелома, ремиссия
– Неходжкинские лимфомы во второй полной ремиссии
– Лимфома Ходжкина во второй
полной ремиссии
Отдельные солидные опухоли
– Нейробластома
– Герминогенные опухоли
– Рак почки
– Рак молочной железы
Аутоиммунные заболевания
– СКВ
– Системная склеродермия
– Ревматоидный артрит
– Неспецифический аортоартериит
– Рассеянный склероз
138
4. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ТРАНСПЛАНТАЦИИ
– Возраст старше 70 лет – для аутологичной трансплантации.
– Возраст старше 55 лет – для аллогенной трансплантации.
– Общесоматический статус по ВОЗ более 2 баллов.
– Сердечная недостаточность по NYHA 2–4 (Нью-Йоркская ассо-
циация кардиологов).
– Клиренс креатинина менее 60 мл/мин.
– ВИЧ-инфекция.
– Активный вирусный гепатит В или С, либо другие нарушения
функции печени (АЛТ более 2 норм).
– Неконтролируемые прочие инфекции.
– Психиатрические заболевания.
– Беременность и лактация.
5. РЕЖИМЫ КОНДИЦИОНИРОВАНИЯ
Кондиционирование представляет собой курс поли– или монохи-
миотерапии, как правило с использованием больших доз цитостатиков.
Нередко режимы кондиционирования включают в себя кроме цитостатиков и тотальное облучение тела в дозах от 1000 до 1320 Гр, подаваемых в
4 – 6 фракциях. Кондиционирование является обязательным перед реинфузией заготовленных гемопоэтических стволовых клеток. Оно необходимо для уничтожения остающихся опухолевых клеток в организме, освобождения плацдарма для нового кроветворения, иммуносупрессии при
аутоиммунных заболеваниях и с целью предупреждения отторжения
трансплантата в случае аллогенной трансплантации. Различают миелоаблативные режимы кондиционирования и немиелоаблативные, которые
используются только в случае аллогенных трансплантаций.
Почти одновременно работа нескольких групп исследователей на
разных континентах привела к изменениям в направлениях аллоТСК,
осуществляемой в лечении онкогематологических больных. Для этих
пациентов акцент был смещен от попыток искоренения злокачественных
клеток посредством интенсивной терапии к использованию стволовых
иммунных клеток донора в этих целях – эффект «трансплантат против
лейкоза» (ТПЛ).
139
Была предложена идея использования относительно немиелоаблативного кондиционирования перед аллоТСК, ставящего целью вызвать
толерантность хозяина по отношению к пересаженным кроветворным
клеткам донора, обусловливающим ТПЛ-эффект и удаляющим остаточные злокачественные или генетически ненормальные клетки с развитием
временного смешанного или полного химеризма.
В Самарском центре трансплантации костного мозга впервые в
России в 1999 году осуществлена аллогенная трансплантация кроветворных клеток с немиелоаблативным режимом кондиционирования (АллоНТСК). Был использован немиелоаблативный режим, предложенный S.
Slavin, включавший Флудара, антилимфолин (АТГ) и «низкие» дозы бусульфана. Данный вид кондиционирования хорошо переносился, не сопровождался лекарственно-зависимой токсичностью. Преимуществами
аллоНТСК являются:
– уменьшение токсических осложнений, связанных с кондиционированием;
– уменьшение инфекционных осложнений;
– возможность использования у пожилых, истощенных пациентов;
– увеличение выживаемости при отторжении трансплантата за счет
аутологичного восстановления;
– эффект «трансплантат против лейкоза/опухоли»;
– уменьшение длительности госпитализации и стоимости лечения;
– данный вид эффективен у больных с небольшой опухолевой
массой.
Выбор режима кондиционирования определяется типом опухоли.
Так, при лимфопролиферативных заболеваниях используются режимы
кондиционирования, включающие препараты нитрозомочевины (BCNU,
CCNU), цитарабин, этопозид, мелфалан, циклофосфамид. При острых
лейкозах и хроническом миелолейкозе в режимах кондиционирования
используются циклофосфамид, бусульфан или ТОТ + бусульфан. При
апластической анемии выполняется только аллогенная трансплантация и
стандартным режимом кондиционирования является циклофосфамид+
антитимоцитарный глобулин. При множественной миеломе используются большие дозы мелфалана. Немиелоаблативные режимы кондициони-
140
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]