Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Внутренние болезни. Том 2 (2-е изд.). Учебное пособие
.pdf
Предотвратить развитие цитомегаловирусной инфекции, которая является основной причиной смерти после аллоТГСК можно с помощью
отбора доноров (по возможности цитомегалонегативные доноры для цитомегалонегативных реципиентов), регулярных исследований на ЦМВ
после трансплантации (ПЦР, выявление специфических антигенов в крови) и профилактического назначения ганцикловира серопозитивным
больным.
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ
ПО ТИПУ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА»
Род мероприятий Аутотрансплантация Аллотрансплантация
Профилактика
Лечение
Не применяется
Не применяется
Ингибиторы кальциневрина (циклоспорин А или такролимус)+ Метотрексат или
– Микофенолата мофетил или
– Сиролимус
Альтернатива: очистка трансплантата
от Т-лимфоцитов
Кортикостероиды+/– Поликлональные (например антитимоцитарный иммуноглобулин)
или моноклональные антитела
к Т-лимфоцитам или
– Ингибиторы TNF
– Микофенолата мофетил или
– Сиролимус
9. ОСЛОЖНЕНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ
ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
Побочные эффекты подразделяются на осложнения раннего и позднего периодов после ТГСК. В раннем периоде (до 100 дней) возникают
мукозиты, геморрагический цистит, веноокклюзионная болезнь печени,
синдром слабости капилляров, острый гемолиз, токсическая энцефалопатия, острая РТПХ, первичное отторжение, различные инфекционные осложнения на фоне вторичного иммунодефицита.
151
Осложнениями позднего периода (через 100 дней и позже) могут
быть интерстициальные пневмониты, инфекционные осложнения, хроническая РТПХ, аутоиммунные болезни, расстройства функции эндокринных органов, нарушения роста и формирования зубов у детей, катаракта, пострадиационный нефрит, вторичные опухоли.
9.1 Осложнения раннего периода после
трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
9.1.1. Осложнения, связанные
с назначением режима кондиционирования
9.1.1.1. Панцитопения. Период аплазии КМ и периферическая панцитопения после ТГСК имеет продолжительность 10–25 дней и зависит
от вида ТГСК, режима кондиционирования, варианта и стадии болезни,
степени совместимости, качественных и количественных характеристик
трансплантата. Приживление ГСК оценивают по восстановлению гранулоцитарного (более 0,5 тыс. в течение 3 последовательных дней), тромбоцитарного (тромбоцитов более 20 тыс. в течение 3 последовательных
дней), эритроидного (гемоглобин более 90 г/л при условии отсутствия
переливаний компонентов крови) ростков кроветворения. Для ускорения
восстановления гранулоцитов можно назначать Г-КСФ в средней дозе
5 мкг/кг ежедневно. Однако эти рекомендации имеют неоднозначный
характер, так как препарат увеличивает вероятность развития острой
РТПХ. Тромбоцитопения приводит к развитию геморрагического синдрома. Показаниями к трансфузиям тромбоконцентрата являются:
– тромбоцитопения менее 10 тыс.
– тромбоцитопения 10– 20 тыс при наличии геморрагического син-
дрома, инфекций с повышением температуры более 38 град, тяжелого
мукозита.
– тромбоцитопения менее 50 тыс при необходимости хирургическо-
го вмешательства.
Содержание гемоглобина менее 80 г/л требует переливания эритроцитной массы с учетом фенотипа эритроцитов по индивидуальному подбору, максимально обедненной лейкоцитами. Для профилактики по-
152
сттрансфузионной РТПХ все компоненты крови перед трансфузией
должны быть облучены гамма-лучами в дозе не менее 25 Гр.
9.1.1.2 Токсические осложнения. В раннем периоде после ТГСК
возможно развитие следующих состояний 1-4 степени:
– поражения ЖКТ (тошнота, рвота, мукозит)
– интерстициальный пневмонит, бронхиолит (особенно после ТОТ)
– поражение сердечно-сосудистой системы
– поражение печени (токсический гепатит, веноокклюзионная бо-
лезнь печени)
– поражение почек и мочеполовой системы (ОПН, геморрагический
цистит)
– поражение кожи и аллопеция
– токсическая энцефалопатия
– нарушение водно-электролитного баланса.
В отдаленном периоде наиболее часто встречается поражение глаз в
виде кератоконъюнктивитов как проявления хронической РТПХ. К наиболее важным поздним осложнениям относятся нарушения функции эндокринных органов.
9.1.2. Инфекционные осложнения.
При ТГСК развивается тяжелое иммунодефицитное состояние. Вероятность возникновения инфекционных осложнений увеличивается при
продолжительном периоде гранулоцитопении в раннем периоде и лимфопении в позднем периоде, а также при тяжелой степени острой и хронической РТПХ.
Продолжительное состояние иммунодефицита у больных после
ТГСК увеличивает вероятность развития инфекционных осложнений
бактериальной, вирусной, протозойной и грибковой этиологии, которые
возникают на любом этапе после трансплантации. Риск возникновения
инфекции в раннем периоде после ТГСК увеличен при развитии мукозитов вследствие имеющейся колонизации слизистых бактериями ЖКТ,
вирусами, грибами.
После приживления ГСК, несмотря на количественное восстановление гранулоцитов и лейкоцитов, продолжает существовать комби-
153
нированная количественная и функциональная недостаточность Т– и
В-лимфоцитов, в связи с этим у 74% больных инфекционные осложнения
начинают развиваться с 50-го дня после аллоТГСК.
В позднем периоде пос е ТГСК (100 дней) возникно ение инфекци-
л в
онных осложнений определяется скоростью восстановления клеточного
и гуморального звеньев иммунитета.
Бактериальные инфекции связаны с грамположительной и грамотрицательной флорой. Для лечения бактериальных инфекций используют
сочетания антибиотиков широкого спектра действия. Для усиления действия антибиотиков и нейтрализации эндотоксинов целесообразно применение IgG (октагам), поливалентных иммуноглобулинов (интраглобин), в том числе с включением антител класса IgM (пентаглобин). Грибковые инфекции остаются одной из основных причин смерти больных
после ТГСК. Возбудителями грибковой инфекции наиболее часто являются различные виды рода Candida и Aspergillus. При глубоких микозах
используются амфотерицин В, флуконазол, итраконазол, ноксафил, каспофунгин, вориконазол.
Важным способом профилактики развития грибковых осложнений
является назначение больному стерилизованной пищи после ТГСК, помещение в специальные палаты, оснащенные установками для фильтрации воздуха (НЕРА-фильтры). Развитие вирусных» осложнений в первую очередь ассоциировано с группой вирусов герпеса, в которую входит и цитомегаловирус. Реактивация цитомегаловирусной инфекции может сопровождаться иммуносупрессией вплоть до полного отторжения
трансплантата. До появления эффективных противовирусных препаратов
(ганцикловир, фоскарнет), иммуноглобулина со специфическими нейтрализующими вирус антителами (цитотект) смертность от цитомегаловирусной инфекции составляла 20%. Для профилактики вирусных осложнений необходимо назначение ацикловира в профилактической дозе
в течение длительного периода (6-12 мес.).
9.1.3 Острая реакция «трансплантат против хозяина».
При алло ТГСК наиболее грозным осложнением и одной из основных причин смерти остается острая РТПХ. В патогенезе этого осложне-
154
ния лежат отсутствие полной совместимости клеток донора и реципиента
по Н1_А-системе и реакция зрелых донорских Т-лимфоцитов на клетки
реципиента. Частота и степень выраженности острой РТПХ зависят от
возраста реципиента (реже у детей), источника ГСК, профилактического
назначения различных иммунодепрессантов. В ряде исследований показано, что несовместимость по группе крови и полу пары донор – реципиент тоже увеличивает вероятность развития острой РТПХ. Наиболее часто острая РТПХ встречается при трансплантации от неродственного донора-женщины. Риск развития острой РТПХ ассоциируется с наличием у
женщин «микрохимеризма» вследствие имевшихся ранее беременностей,
который может существовать до 40 лет после рождения ребенка. Острая
РТПХ подразделяется на 4 степени в связи с интенсивностью клинических проявлений.
КЛИНИЧЕСКИЕ СТЕПЕНИ ОСТРОЙ РЕАКЦИИ
Степень Стадии поражения Стадии поражения Стадии поражения
Кожа Печень ЖКТ
0 0 0 0
1 от + до ++ 0 0
2 от + до +++ + +
3 от ++ до +++ от ++ до +++ от ++ до +++
4 ОТ++ до ++++ от ++ до ++++ от ++ до ++++
«ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА»
Клинические проявления острой РТПХ:
– поражение кожи в виде сыпи, в более тяжелых случаях – разруше-
ние эпидермиса, образование булл; .
– нарушение функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота,
диарея, боли в животе);
– поражение печени, сопровождающееся желтухой.
Развитие острой РТПХ уменьшает риск возникновения рецидива
злокачественного заболевания системы крови после аллоТГСК, хотя
в большей степени этот эффект связывают с появлением хронической
РТПХ. Клинические проявления острой РТПХ свидетельствующие
155
об иммунологическом конфликте, являются фактом протекающей параллельно реакции «трансплантат против лейкоза/опухоли».
Развитие острой РТПХ 1 и 2 степени после аллоТГСК желательно,
поскольку либо не требует специального лечения, либо находится под
медикаментозным контролем. Проявление острой РТПХ 3 и 4 степени
крайне опасно, так как терапия при этом состоянии часто бывает безуспешной, летальность достигает 70 – 90%.
9.1.4. Реакция отторжения гемопоэтических
стволовых клеток донора
Реакция отторжения донорских ГСК сопровождается признаками
аплазии костного мозга и периферической панцитопенией, которая возникает у 1 – 3% больных после аллоТГСК. Вероятность реакции отторжения значительно возрастает до 30% у больных аллоиммунизированных
множественными гемотрансфузиями до выполнения аллоТГСК. Различают первичное отторжение ГСК – отсутствие восстановления донорского кроветворения в течение 30 суток после трансплантации и вторичное
отторжение – снижение уровня гранулоцитов менее 0,5 тыс после документированного приживления. Основным показателем степени приживления донорского кроветворения является наличие 100% донорского
«химеризма» у реципиента, что устанавливают с помощью молекулярнобиологических, цитогенетических и иммуногематологических методов.
Мерами профилактики развития отторжения ГСК донора служат
введение адекватного количества CD34+ клеток на кг массы тела реципиента, включение в режим кондиционирования дополнительной иммуносупрессивной терапии (антитимоцитарный глобулин, моноклональные
антитела), назначение иммунодепрессантов в течение длительного периода, профилактика острой РТПХ и вирусных осложнений.
8.1.5 Веноокклюзионная болезнь печени
Причинами ВОБ являются повреждение эндотелиальных клеток сосудов печени и синусоидов высокими дозами цитостатиков с окклюзией
венул, развитием флебосклероза, синусоидального фиброза, некроза гепатоцитов. Клинически ВОБ печени характеризуется нарастанием уровня
156
билирубина, быстрым увеличением размеров печени, массы тела реципиента, асцитом с болями в животе. Различают легкую, среднюю и тяжелую степени ВОБ печени. Рекомендации по профилактике ВОБ печени
противоречивы и в настоящее время не определены. Полученные ранее
данные об эффективности назначения малых доз гепарина не были подтверждены. Обнадеживающие результаты получены при использовании
дефибротида – полидезоксинуклеотида, обладающего способностью увеличивать активатор тканевого плазминогена. Терапия ВОБ печени очень
сложна и включает комплекс мероприятий, направленных на поддержание водно-электролитного баланса, прием мочегонных препаратов. При
развитии печеночной недостаточности показаны плазмофильтрация и
гемодиализ.
8.2. Осложнения позднего периода после
трансплантации гемопоэтических клеток
8.2.1. Хроническая реакция «трансплантат против хозяина»
Хроническая РТПХ наблюдается у 30-60% больных после аллоТГСК. Она может возникнуть самостоятельно или быть продолжением
острой РТПХ. Клиническими проявлениями хронической РТПХ являются склеротические изменения кожи, эритродермйя, депигментация, аллопеция, поражение ЖКТ, легких, печени, суставов, мышц, глаз, атрофия
лимфоидных органов. Различают ограниченную и распространенную
формы хронической РТПХ в зависимости от степени вовлечения в процесс кожи, печени, кишечника. Вероятность развития хронической РТПХ
после родственной совместимой аллоТГСК составляет 40%, родственной
несовместимой аллоТГСК – 50%, неродственной аллоТГСК – 70%. У
больных с гемобластозами при наличии хронической РТПХ значительно
снижен риск развития рецидива основного заболевания по сравнению с
пациентами, не имевшими этого осложнения. В патогенезе хронической
РТПХ, вероятно, имеют значение абсолютное количество иммунокомпетентных клеток, необходимое для запуска иммунологической реакции, и
особенности клеточного состава трансплантата, полученного из КМ или
ПСКК. Лечение больных с хронической РТПХ проводят циклоспорином
157
А в комбинации с глюкокортикостероидами. Возможно сочетание этих
препаратов с антитимоцитарным глобулином, микофенолата мофетилом.
8.2.2 Задержка роста и нарушение функции
репродуктивных органов
Задержка роста является особенностью течения посттрансплантационного периода у детей. Наиболее часто это осложнение встречается при
включении в режим кондиционирования ТОТ и связано с влиянием
больших доз радиации на синтез гипофизом гормона роста. Изменение
функции репродуктивных органов связано с непосредственным влиянием высокодозной химиотерапии и лучевой терапии. Восстановление
функции яичников происходит в течение 3 – 7 лет Сперматогенез полностью отсутствует после проведения ТОТ. Нарушение функции щитовидной железы различной степени возникает у 40% больных после ТГСК.
8.2.3. Возникновение вторичной опухоли.
После ТГСК увеличен риск возникновения вторичной опухоли. Это
связано с действием алкилирующих препаратов, лучевой терапии и длительным применением иммунодепрессантов. Вероятность развития вторичной опухоли возрастает через 10 лет после ТГСК.
8.2.4. Рецидивы основного заболевания.
Рецидивы злокачественного заболевания являются одной из основных причин смерти больных после ТГСК. Вероятность рецидива после
ТГСК зависит от вида трансплантации, источника гемопоэтических клеток, наличия аллореактивности естественных киллеров между донором и
реципиентом. При аллоТГСК развитие острой и хронической РТПХ является частью иммунологического ответа и служит маркером протекающей параллельно реакции «трансплантат против лейкоза/ лимфомы/ миеломы». Пациенты с признаками РТПХ имеют меньший риск развития
рецидива после аллоТГСК.
В терапии рецидивов гемобластозов после аллоТГСК наиболее часто
используется инфузия донорских лимфоцитов. Максимальная степень
воздействия донорских лимфоцитов установлена при рецидиве ХМЛ
158
(60% молекулярно-биологической ремиссии), наименьший эффект – у
больных ОЛЛ (5 – 10%).
При рецидиве после любого вида ТГСК возможна повторная аллоТГСК с немиелоаблативными режимами кондиционирования для попытки достижения ремиссии за счет иммунологической реакции «трансплантат против лейкоза». Для профилактики рецидива после ауто– и аллоТГСК применяют другие варианты иммунотерапии: интерлейкин – 2,
интерферон-альфа.
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является современным эффективным методом терапии больных гемобластозами. При
решении вопроса о проведении ТГСК необходимо руководствоваться
следующими критериями:
– сравнением эффективности и частоты осложнений при использовании стандартной химиотерапии и ТГСК;
– согласием больного и его родственников на проведение ТГСК.
Анализ прогностических факторов позволит избежать неоправданного риска при выполнении трансплантации у конкретного пациента и
добиться желаемого успеха.
ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Зубаровская Л.С, Фрегатова Л.М., Афанасьев Б.В. В кн.: Клиническая онкогематология / под ред. М.А. Волковой. – М.: Медицина, 2007. –
С. 912-958.
2. Шаманский С.В. В кн.: Гематология / под ред. О.А. Рукавицына. –
Санкт-Петербург, 2007. – С. 550-557.
3. Россиев В.А., Александрова И.Я. и др. В кн.: Медицина: достижения и перспективы. – Самара, 2008. – С. 458 – 468.
4. Россиев В. А., Александрова И.Я. и др. // Тер. арх. – 2000. – №7. –
С. 27-32.
5. Spitzer TR, McAfee SL. Bone marrow transplantanion. In LC Ginns,
AB Cosimi, PJ Morris (eds.) «Transplantation», Blackwell Science, Cambridge, MA, 1999, pp. 560-587.
159
ЛЕКЦИЯ №24
Доценты В.Ф.Роганов и И.В.Роганова
Тема: ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА БОЛЬНОГО
ПО ГЕМОРРАГИЧЕСКОМУ СИНДРОМУ
Время: 2 академ. часа.
Цель и задачи лекции: обеспечить усвоение студентами знаний по
клиническим проявлениям, диагностике и дифференциальной диагностике геморрагического синдрома.
План лекции
Определения.
Симптомы геморрагических болезней и синдромов.
Первичный и вторичный гемостаз.
Скрининговая этапная диагностика геморрагических болезней.
Критерии типов кровоточивости.
Критерии классов геморрагических болезней.
Определения
Система гемостаза – биологически прочная, надежная система жизнеобеспечения, сохраняющая кровь в жидком состоянии, предотвращающая развитие кровотечений и тромбозов.
Геморрагический синдром – группа явлений кровоточивости, которая
связана с исчерпанием адаптивных возможностей гемостаза (В.А. Германов, 1984).
Геморрагическая болезнь – исчерпание адаптивных, компенсаторных
реакций организма, приводящих к кровоточивости, ухудшению трудоспособности, снижению бытовой и общественной активности человека
(В.А. Германов, 1984).
Кровоточивость – выход крови за пределы сосудистой стенки, не
обусловленный физиологическими процессами (В.А. Германов, 1984).
Симптомы геморрагических болезней и синдромов
• Одиночные и множественные кровотечения.
• Петехии – мелкие кровоизлияния (до 0,5 см в диаметре).
• Экхимозы – крупные кровоизлияния (более 0,5 – 1 см в диаметре).
• Гематомы.
160
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]