Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Внутренние болезни. Том 2 (2-е изд.). Учебное пособие
.pdf
ЛЕКЦИЯ № 22
Профессор Ю.С.Пименов, доцент В.Ф.Роганов,
кандидат медицинских наук В.А.Россиев, И.Я. Александрова
Тема: ЛЕЙКОЗЫ
Время: 2 академ. часа.
Цель и задачи лекции: обеспечить усвоение студентами знаний по
этиологии, патогенезу, клиническим проявлениям, дифференциальной
диагностике и методам лечения лейкозов.
План лекции
Острые лейкозы.
Хронический миелолейкоз.
Эритремия.
Хронический лимфолейкоз.
Хронический моноцитарный лейкоз.
Миеломная болезнь.
Острые лейкозы
Острые лейкозы – злокачественные опухоли кроветворной системы,
возникающие из кроветворных клеток-предшественников миело- и лимфопоэза и имеющие клоновый характер. Этот тип опухолей развивается в
результате злокачественной трансформации гемопоэтических клеток и
характеризуется безудержной клеточной гиперплазией в органах облигатного и факультативного кроветворения.
Этиология. Хотя с момента первого описания этого страдания прошло более 150 лет, нет четких указаний на этиологию. Тем не менее, все
ученые-гематологи придают большое значение двум факторам: генетическим (наследственность) и факторам окружающей среды. Так, известны
случаи развития лейкозов у близнецов, причем форма лейкоза, т.е. его
морфологические и цитохимические особенности были идентичными.
Несомненно высока роль факторов окружающей среды и условий
трудовой деятельности. Так, врачи-рентгенологи страдают различными
формами онкологических заболеваний, включая и лейкозы, в 10 раз чаще
111
врачей других специальностей. Статистические данные после взрыва
атомных бомб в Хиросиме и Нагасаки показали возрастание частоты
лейкозов у оставшихся в живых после перенесенного облучения в 30 раз
по сравнению с остальным населением Японии. История медицины полна драматизма. Имеются многочисленные данные об отрицательном
влиянии химических веществ типа бензола и индола на здоровье людей –
развиваются опухоли и опухолевые поражения кроветворной ткани.
В последние годы подтвердилась ранее выдвинутая концепция вирусной теории лейкозов. В Японии был выделен ретровирус человека,
вызывающий редкую форму лейкоза – Т-клеточный лимфолейкоз. Этот
тип лейкоза эндемичен для Японии, у нас на Дальнем Востоке уже зафиксирован повышенный титр антител к этому типу вируса.
Патогенез острого лейкоза. Вплоть до настоящего времени мало известно о механизмах неопластической трансформации, однако ясно, что
происходят фундаментальные изменения ДНК. В настоящее время по
генетическим маркерам, хромосомным аномалиям удается выделить
подвиды острого миелобластного лейкоза – моноцитарного, миелоцитарного, промиелоцитарного (табл. 1).
Таблица 1
Хромосомные аномалии при острых лейкозах
Аномалии Подтип лейкоза
t (8; 21)
+8
M2 (миелоцитарный)
M1, М2, М4, М5
Острый миелоидный лейкоз
Относительный
прогноз
Благоприятный
Благоприятный
t (15; 17) МЗ промиелоцитарный Благоприятный, если насту-
пает ремиссия
t (9; 11) М5 моноцитарный Неблагоприятный
Inv 16 ОМЛ обычно М4
Благоприятный
с эозинофилией
112
t = (6; 9)
5q-, -5, -7
ОМЛ с базофилией
ОМЛ после предлейкозного
синдрома или индуцированный цитостатиками
Окончание табл. 1
Неблагоприятный
Ph, t (9; 22) Иногда определяется при M1,
М2, М4, М5, М6; следует отличать от бластного криза при
ХМЛ
Клинические проявления каждого подтипа имеют свои особенности. Так, при M1 остром недифференцированном лейкозе отмечается гиперплазия клеток-предшественников гемопоэза, что может сопровождаться или не сопровождаться их высвобождением из синцития костного
мозга. В первом случае обнаруживаются недифференцированные клетки
в периферической крови. Во втором случае в периферической крови определяется гемоцитопения, диагноз острого лейкоза может быть поставлен после получения клеток костного мозга.
При подтипе лейкоза М2 процесс дифференцировки клеток заканчивается на уровне бластов. При этом варианте и в костном мозге, и в периферической крови выявляются клетки-бласты, часто с уродливыми
ядрами, в цитоплазме обнаруживается азурофильная зернистость в виде
тонких ярко-красных палочек – телец Ауэра.
В случае подтипа М3 – острого промиелоцитарного лейкоза – морфология клеток характерна для промиелоцитов. Их особенностью являются гипергрануляции и азурофильная зернистость (тельца Ауэра) в цитоплазме. При данном заболевании характерным признаком считается
выраженный геморрагический синдром, обусловленный синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
Особенность клинического проявления подтипов лейкоза М4 и М5
заключается в определении в крови крупных моноцитоидных клетокбластов. Клинические признаки этих вариантов – опухолевидные разрас-
113
тания десен и скопления крупных моноцитоидных клеток-бластов в слизистых оболочках.
Острый эритролейкоз, вариант М6, характеризуется накоплением
клеток-предшественников эритропоэза – проэритробластов и эритробластов. При этом варианте и в костном мозге, и в периферической крови имеется значительное количество незрелых элементов эритроидного
ряда.
Вариант М7 – разновидность острого лейкоза, при котором клеткибласты и частично клетки-предшественники имеют своеобразные морфологические черты в виде интенсивно-темной цитоплазмы и ядра с грубыми нитями хроматина. Ядро занимает почти всю клетку. Этот вариант
лейкоза – большая редкость.
Клиника. Одной из особенностей клиники острых лейкозов является
их скрытое или малосимптомное течение на первых этапах болезни.
В развернутой стадии, когда диагноз острого лейкоза подтвержден
морфологически и цитохимически, клиника становится яркой. Пациенты
жалуются на «беспричинную» общую слабость, одышку, адинамию, немотивированный подъем температуры, появление геморрагического синдрома. У 30% больных острому миелобластному лейкозу предшествуют
признаки миелодиспластического синдрома. В стадии бластемии основной жалобой пациентов становятся различные геморрагии. На коже и в
подкожной клетчатке появляются петехии, экхимозы, нередко подкожные кровоизлияния. У некоторых пациентов появляются носовые кровотечения и кровотечения из желудочно-кишечного тракта. У других в
первую очередь определяются язвенно-некротические поражения ротовой полости, что объясняется снижением продукции гранулоцитов в костном мозге, вытеснением «нормального» гемопоэза опухолевым лейкозным процессом.
Лимфатические узлы, селезенка, печень увеличены непостоянно и
незначительно. Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечается
глухость сердечных тонов и, несмотря на предыдущее возрастное повы-
114
шение артериального давления, гипертензия уменьшается. Выслушивается систолический шум, который обусловлен анемией и ускорением
кровотока. В легких часто возникают очаговые пневмонии. Патология
почек обусловлена высокой частотой пиелонефрита у пожилых людей.
Характерны жалобы на боли в костях, в результате активации факультативных очагов кроветворения.
Лабораторные данные. Диагностика острых лейкозов строится на
данных цитологического исследования крови и костного мозга, обнаруживающих высокий процент бластных клеток. Характерна резко выраженная анемия, количество ретикулоцитов понижено или «нормальное».
Число лейкоцитов при остром лейкозе в начальном периоде чаще понижено, в терминальном – наоборот, нередки высокие показатели (до 200-
300 ×10
9
/л). Тромбоцитопения является как начальным, так и конечным
типичным явлением острого лейкоза пожилых людей. Исследование костно-мозгового кроветворения выявляет картину дизэритропоэза – торможение созревания эритробластов, резкое снижение количества мегакариоцитов, значительный процент (от 40 до 90%) клеток-бластов. Дальнейшее цитохимическое исследование клеток костного мозга, их хромосомный анализ позволяют говорить о подтипах острого лейкоза.
Лечение. Острый миелобластный лейкоз.
Программы основного протокола
(по Савченко В.Г., Паровичниковой Е.Н., Исаеву В.Г., 2002)
1) Для больных в возрасте от 60 до 70 лет.
«7+3» (индукция ремиссии):
цитарабин 100 мг/м2 2 раза в день в/в в течение 30-60 мин в 1-7 дни
курса;
рубомицин 45 мг/м2 в/в в течение 10 мин в 1-3 дни.
«7+3» (2 курса консолидации)
2
цитарабин 100 мг/м
2 раза в день в/в в течение 30-60 мин в
1-7 дни курса;
рубомицин 30 мг/м2 в/в короткая инфузия в 1-3 день курса.
115
Поддерживающее лечение
(ротация [5+2]/[5+М] /[5+Ц])
цитарабин 100 мг/м
(можно п/к в дозе 100 мг/м
рубомицин 30 мг/м
2
2 раза в день в/в с интервалом в 12 часов 1-5 дни
2
в 2 или 4 инъекции);
2
в/в короткая инфузия в 1-2 дни курса.
При появлении признаков кардиотоксичности на фоне применения
рубомицина (тахикардия, аритмия, снижение сократительной способности миокарда) он отменяется.
Потом чередуются 2 последующих курса:
[5+Ц]
цитарабин – аналогично;
циклофосфан – 800 мг/м
2
в/в 1 день.
[5+М]
цитарабин – аналогично;
6-меркаптопурин – 60 мг/м
2
2 раза в день внутрь 1-5 дни.
Курсы поддерживающей терапии проводятся 1 раз в месяц (интервал
4-5 недель) до трех лет с момента достижения ремиссии.
2) Для больных в возрасте старше 70 лет.
Малые дозы цитарабина (МДЦ) 10 мг/м
2
п/к 2 раза в день в течение
21-28 дней, но не менее 20 мг 2 раза в день.
До начала химиотерапии каждому пациенту назначается аллопуринол в дозе 300 мг/м
сти. При большой опухолевой массе (гиперлейкоцитоз >50 ×10
2
на фоне увеличения до 3 литров вводимой жидко-
9
/л, значи-
тельная гепатоспленомегалия) назначается с первого дня курса гидратирующая терапия до 3 л/м
быть уменьшен до 2 л/м
2
, с учетом пожилого возраста объем может
2
. При этом всегда требуется жесткий контроль
водной нагрузки (опасность развития отека легких) и назначение кардиотропных препаратов, диуретиков. Если у пациента в периферической
крови определяется лейкоцитоз <50 ×10
9
/л, то курс химиотерапии можно
начинать сразу, без проведения префазы.
116
Если у пациента при терапии МДЦ в периферической крови опреде-
9
ляется лейкоцитоз >20 ×10
/л, то курс химиотерапии МДЦ начинается
одномоментно с приемом гидроксимочевины до снижения числа лейко-
9
цитов до 5 ×10
Если в периферической крови лейкоцитоз >50 ×10
/л.
9
/л, рекомендуется
назначение гидроксимочевины в дозе 100 мг/кг в день (до 150 мг/кг).
Курс химиотерапии «7+3» может начинаться при снижении лейкоцитов
до 30 ×10
9
/л. Если в крови у больных, которым запланировано лечение
по схеме «7+3» (возраст 60-70 лет), число лейкоцитов не уменьшается в
течение двух дней, то рекомендуется начать химиотерапию без дальнейшего приема гидроксимочевины. С 1-го дня агранулоцитоза (лейкоциты
9
< 1 ×10
/л) можно рекомендовать назначение препаратов для селектив-
ной деконтаминации кишечника.
Введение цитостатических препаратов у всех больных должно сопровождаться назначением противорвотных средств: «коктейль» – димедрол 1%-1,0 (или супрастин 2%-1,0) + преднизолон 30 мг (или дексаметазон 4 мг) + платифиллин 0,2%-1,0 (или церукал 5 мг) + реланиум
0,5%-2,0. В течение всей индукционной терапии у пожилых необходимо
ЭКГ-исследование, перед курсом с рубомицином – ЭХО-КГ, ежедневный
контроль глюкозы крови.
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) В течение последних деся-
тилетий многие исследователи пытаются воспроизвести у взрослых
больных ОЛЛ замечательные результаты лечения, получаемые у детей
с этим же заболеванием (80% детей выздоравливают). В настоящее время
полная ремиссия достигается у 70-80% взрослых больных ОЛЛ, лишь
30-40% из них переживают пятилетний рубеж без рецидива, т.е. только
у 20-25% заболевших можно говорить об онкологическом выздоровлении.
117
Хронический миелолейкоз
Клональная теория происхождения ХМЛ в настоящее время является
общепринятой. Это подтверждается наличием Ph
1
-хромосомы в предше-
ственниках грануло-эритропоэза, мегакариоцитах, макрофагах, а также в
В-лимфоцитах. Все это свидетельствует о высоком уровне поражения
клеток-предшественников миелопоэза – на уровне полипотентной стволовой клетки. Во многом диагностика, клиника и дифференциальная диагностика заключена в определении ХМЛ (Воробьев А.И., Бриллиант
М.Д., 1976). «Субстрат опухоли составляют преимущественно гранулоциты, главным образом нейтрофилы. Болезнь характеризуется нарастающим нейтрофильным лейкоцитозом, нередко и тромбоцитозом, прогрессирующим увеличением селезенки. Опухолевый процесс проходит
три стадии: развернутую и переходную – моноклоновую, доброкачественную и терминальную – поликлоновую, злокачественную.
Для моноклоновой стадии ХМЛ (клинически это I стадия – развернутая и II – переходная) у многих больных пожилого возраста характерны
доброкачественное течение и медленное, годами, развитие заболевания.
Для моноклоновой стадии присущи синдромы и симптомы:
I. Гематологический синдром – а) медленно нарастающий лейкоцитоз; б) сдвиг влево в лейкограмме до метамиелоцитов, миелоцитов, промиелоцитов, единичных миелобластов с преобладанием зрелых и созревающих форм; в) базофильно-эозинофильная ассоциация; г) увеличение
количества тромбоцитов.
II. Наличие Ph
1
-хромосомы.
III. Увеличение печени и селезенки.
IV. Синдром интоксикации.
Моноклональность миелоидных клеток в этот период определяется
высоким процентом клеток с Ph
1
-хромосомой. Терминальная стадия оп-
ределяется появлением новых мутантных патологических клонов. Для
терминальной – клинически III стадии – характерны: рефрактерность к
цитостатической терапии, быстрый рост селезенки, инфаркты селезенки,
118
оссалгии, геморрагический синдром, лейкемиды в коже, саркомное разрастание в лимфатических узлах, лихорадка, увеличение бластных клеток в лейкограмме и костном мозге, развитие бластного криза, тромбоцитопения, появление эритрокариоцитов и ядер мегакариоцитов в крови,
стойкая анемия.
С учетом общности симптомов у больных ХМЛ и доброкачественным сублейкемическим миелозом между ними должна проводиться
дифференциальная диагностика. Характерными симптомами доброкачественного сублейкемического миелоза в момент первичного обследования больного являются: 1) умеренный лейкоцитоз (может быть и лейкопения), умеренный сдвиг в лейкограмме, тромбоцитоз и значительная
спленомегалия у больных; 2) картина остеомиелофиброза и остеомиелосклероза по данным трепанобиопсии; 3) повышение активности гранулоцитарной щелочной фосфатазы; 4) отсутствие Ph
1
-хромосомы.
Наличие лейкоцитоза и сдвиг влево в лейкограмме диктует необходимость дифференцировать ХМЛ с лейкемоидной миелоидной реакцией
(табл. 2).
Таблица 2
Диагностические критерии хронического миелолейкоза
и лейкемоидных миелоидных нейтрофильных реакций
Признак
Основное заболевание,
Хронический
миелолейкоз
Не имеется Имеется
Лейкемоидные
реакции
определяющее изменения в крови
Общее состояние больного
Удовлетворительное
Соответствует тяжести основного заболевания
Селезенка Увеличена Редко незначительно уве-
личена, зависит от основного заболевания
Базофильно-
Имеется Отсутствует
эозинофильная ассоциация
119
Окончание табл. 2
Признак
Активность гранулоци-
Хронический
миелолейкоз
Снижена Нормальная или повышена
Лейкемоидные
реакции
тарной щелочной фосфатазы
Филадельфийская
Имеется Отсутствует
хромосома
Токсическая зерни-
Может быть Имеется
стость нейтрофилов
Вакуолизация цито-
Отсутствует Имеется
плазмы
Рарефикация ядра Отсутствует Имеется
Развитие симптомов
заболевания
Нарастают Обратное развитие и нор-
мализация при излечении
основного заболевания
Лечение. Принципы лечения хронического миелолейкоза значительно изменились за последние 10 лет (Воробьев А.И., 2002). Сейчас
препаратом выбора считается гидроксимочевина (гидреа). Доза определяется с учетом лейкоцитоза и веса больного. При лейкоцитозе >100
9
×10
/л – 50 мг/кг ежедневно, при лейкоцитозе 40-100 ×109/л – 40 мг/кг
9
ежедневно, при лейкоцитозе 20-40 ×10
коцитозе 15-20 ×10
9
/л – 20 мг/кг ежедневно, при лейкоцитозе 5-15 ×109/л
/л – 30 мг/кг ежедневно, при лей-
– 20 мг/кг ежедневно. Исходя из предпосылки сохранения минимальной
опухолевой массы, количество лейкоцитов в крови поддерживается на
уровне 3-7 ×10
9
/л, при этом целесообразно продолжать прием гидреа в
дозе 10 мг/кг ежедневно.
Вехой в терапии ХМЛ следует считать использование ИНФ-α.
Суточная доза колеблется от 3-10 ×106 МЕ/м2 до 5-10 ×106 МЕ/м2, но не
6
>9 ×10
МЕ/м2 в сутки.
Подходы к терапии ХМЛ быстро развиваются. Представителем нового класса препаратов является гливек. Рекомендуемая доза – 400 мг в
день однократно во время еды на ночь. Терапию указанным препаратом
можно начинать, если количество лейкоцитов в норме; если лейкоцитов
120
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]