Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / @xirurgi_2025 / @xirurgi_2025 - 1171 - файл
.pdf
31
Рис. 1.4. Схема состояния раны на 3-е сутки после повреждения кожи (по
Singer A.J., Clark R.A.F., 1999)
Одновременно с началом накопления в воспалительном инфильтрате
клеток моноцитарно/макрофагального ряда в зоне повреждения
появляются лимфоциты, однако при отсутствии выраженной
инфицированности раны или других антигенных стимулов роль лимфоцитов
при неспецифическом повреждении и воспалении менее важна для начала
репаративной регенерации, чем роль мононуклеарных лейкоцитов.
Взаимодействие моноцитов/макрофагов с другими клеточными
популяциями и межклеточным матриксом реализуется благодаря большому
количеству секретируемых ими медиаторов. Посредством интегриновых
рецепторов макрофаги связываются с компонентами внеклеточного
матрикса, что обусловливает активацию фагоцитоза, а также стимулирует
синтез мононуклеарными лейкоцитами TNF-α (фактор некроза опухоли) —
одного из основных факторов воспаления, а также колониестимулирующего
фактора 1, необходимого для поддержания постоянного количества клеток
в зоне повреждения. Для активизации репаративных процессов
мононуклеарные лейкоциты синтезируют PDGF (тромбоцитарный фактор
роста), TGF-β (трансформирующий фактор роста), IL-1(интерлейкин), FGF
(фактор роста фибробластов), EGF (эпидермальный фактор роста).
Инфильтрация зоны повреждения моноцитами/макрофагами приводит к
дополнительной продукции TGF-β, миграции и пролиферации
Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/
фибробластов и к выраженному накоплению компонентов внеклеточного
матрикса. Одновременно TGF-β блокирует процесс деградации
внеклеточного матрикса путем снижения синтеза протеиназ и увеличения
уровня ингибиторов протеиназ. Однако существует и обратная сторона
биологических эффектов TGF-β — индукция накопления компонентов
внеклеточного матрикса в зоне повреждения из адаптивной реакции может
перерастать в патологическую, приводя к развитию фиброза и рубца
(Федоров Д.Н., 2002).
Взаимодействия различных клеток с фибробластами приводят к их
миграции и ускоренной пролиферации, дифференцировке, синтезу и
секреции коллагена и других компонентов матрикса. Грануляционная ткань
начинает заполнять раневое пространство на 4–5 сут после повреждения
(рис. 1.5).
Рис. 1.5. Схема состояния раны на 5-е сутки после повреждения кожи (по
Singer A.J., Clark R.A.F., 1999)
В грануляционной ткани активно протекает процесс неоваскуляризации.
Этот процесс тесно связан с ремоделированием внеклеточного матрикса в
области раневого дефекта и митогенной активацией эндотелия клеточным
окружением. Пролиферирующие эндотелиальные клетки в процессе
формирования новых микрососудов экспрессируют на поверхности
фибронектиновые рецепторы. Расположенный периваскулярно
32
33
фибронектин играет роль «направляющих» для растущих кровеносных
сосудов.
Синтез компонентов внеклеточного матрикса в ответ на действие
фиброгенных цитокинов сконцентрирован на коллагенах I и III типов —
основных элементах соединительной ткани. Изучение синтеза компонентов
соединительной ткани in vitro показывает, что микроокружение вызывает
качественные и количественные изменения синтеза коллагенов и изменяют
соотношение между I и III типами в различных пропорциях за счет
изменения спектра синтезируемых субстрат-специфичных протеиназ и их
ингибиторов. Медиаторы эффекторных клеток (макрофагов, тромбоцитов,
лимфоцитов), так же как и межклеточные контакты, участвуют в индукции
синтеза коллагенов. Прилегающие к области повреждения кератиноциты
оказывают влияние на ход процесса раневого заживления. Они синтезируют
различные изоформы TGF-β, а также PDGF, оказывают регулирующее
действие на пролиферацию фибробластов, их миграцию в область
повреждения и продукцию компонентов внеклеточного матрикса.
Изменения в клетках эпидермиса и дермы, окружающих рану, можно
обнаружить уже через несколько часов после ранения. В них наблюдается
ретракция внутриклеточных тонофиламентов, разрыв большинства
межклеточных десмосомальных контактов, обеспечивающих механическое
соединение клеток. Ослабление межклеточных контактов и контактов
клеток с базальной мембраной, формирование периферических
цитоплазматических актиновых филаментов делают возможным движение
эпителиальных клеток в сторону поврежденных тканей. Этому также
способствует потеря на поверхности эпидермальных клеток интегриновых
рецепторов, которые обеспечивают взаимодействие с различными
компонентами внеклеточного матрикса (фибронектином, витронектином и
др.), которые вместе с фибриновыми сгустками заполняют раневое
пространство (провизиональный матрикс).
Уже через один-два дня после повреждения эпителиальные клетки,
расположенные на краю раны, начинают активно пролиферировать и
мигрировать. Предполагается, что отсутствие плотных контактов между
клетками, наличие раны, свободной от эпителиального покрова, может
стимулировать пролиферацию и миграцию эпидермальных клеток при
реэпителизации. Большое влияние оказывают ростовые факторы, в высокой
концентрации содержащиеся в области повреждения (EGF, TNFα, KGF,
PDGF, IGF-I), а также повышенная экспрессия рецепторов к ним. По мере
продвижения процесса реэпителизации заново формируется базальная
мембрана. Эпителиальные клетки, восстановившие обычный фенотип,
Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/
закрепляются на образованной базальной мембране и формируют
нормальные структурные связи с ней и с подлежащей дермой.
Развивающийся параллельно процесс деградации и ремоделирования
внеклеточного матрикса в значительной мере облегчает реэпителизацию во
время раневого заживления.
В результате комплексного взаимодействия различных клеток, компонентов
внеклеточного матрикса и медиаторов начинается контракция раны. В
течение второй недели раневого заживления фибробласты приобретают
фенотип миофибробластов. Появление миофибробластов свидетельствует о
формировании полноценной соединительной ткани и начале контракции
раны. Контракция регулируется в основном воздействием TGF — β1 и β2, а
также PDGF, при помощи которых регулируется прикрепление
фибробластов к внеклеточному матриксу и создание связей между
отдельными молекулами коллагена (Федоров Д.Н., 2002).
Ремоделирование внеклеточного матрикса играет ключевую роль в
процессе перехода от грануляционной ткани к рубцовой. В обеспечении
данного процесса большое значение придается плазминоген/плазминовой
системе (рис. 1.6). Сериновые и металлопротеиназы также играют важную
роль на данном этапе, поскольку они активны при нейтральном значении
рН и секретируются клетками непосредственно in situ.
Рис. 1.6. Схема регуляции продукции внеклеточного матрикса
фибробластами при репарации ткани (по М.А. Пальцеву, Н.М. Аничкову,
2001). TIMP — тканевой ингибитор металлопротеиназ; РА — активатор
плазминогена; PAI — ингибитор активатора плазминогена; TGF —
трансформирующий фактор роста
34
35
В течение первых трех недель раневого заживления ремоделирование
матрикса происходит наиболее активно, что и обеспечивает быстрое
закрытие раневого дефекта. В последующем периоде обмен компонентов
внеклеточного матрикса снижается, молекулы коллагена формируют
супрамолекулярные комплексы, призванные обеспечить достаточную
прочность новообразованной ткани. Однако новообразованная ткань чаще
всего не достигает коэффициента прочности, характерного для
неповрежденной ткани.
Кроме описанного выше процесса нормального заживления ран, можно
выделить два основных варианта патологического заживления. Это раны,
заживающие с избыточным накоплением соединительной ткани и
формированием рубца, другой вариант — длительно незаживающие раны.
Раны, заживающие с избыточной фиброплазией, достаточно хорошо
изучены. Одной из причин, приводящих к образованию рубца, является
избыточная продукция фиброгенных цитокинов, в основном TGF-β. К
другим причинам относятся: недостаточность ферментных систем,
ответственных за деградацию внеклеточного матрикса, в частности,
плазминоген/плазминовой, металлопротеиназ; избыточное действие
TIMPs; усиленная пролиферация фибробластов и повышение продукции
ими компонентов внеклеточного матрикса. Нарушения в ходе
предшествовавшей воспалительной реакции и связанные с ними изменения
спектра выделяемых цитокинов также могут приводить к избыточной
фиброплазии. На стадии трансформации грануляционной ткани в зрелую
соединительную ткань фибробласты подвергаются апоптозу. Нарушение
нормальной экспрессии продуктов генов — регуляторов апоптоза, таких как
bcl-2, p53, fas и bcl-x, может приводить к нарушению раневого заживления
и развитию келоида. Нарушения нормального заживления являются
длительно незаживающие раны.
Таким образом, кожа — это орган, который выполняет большое количество
жизненно важных функций, в том числе регуляцию температурного и водносолевого режима, иммунологическую и сенсорную функции. Одним из
важнейших свойств кожи как органа является ее способность обеспечивать
постоянство внутренней среды организма. Благодаря своим уникальным
структурным особенностям, обеспечивающим одновременно прочность и
эластичность, кожные покровы достаточно устойчивы к механическим,
физическим и химическим воздействиям.
Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/
Кожа — один из немногих в организме органов, способный производить
физиологическую регенерацию (реституцию). Это хорошо заметно при
заживлении поверхностных ран, путем пролиферации оставшегося
росткового слоя. Как правило, образуемые при этом слои идентичны
нормальным, и кожа восстанавливает все свои функции. Благодаря тому что
придатки кожи (ногтевые ложа, волосяные фолликулы, сальные и потовые
железы) выстланы слоем эпидермальных клеток (эпидермоцитов),
парциальные раны (с сохранением придатков кожи и базальных
эпидермоцитов) реэпителизируются частью физиологически, частью с
образованием неполноценного эпидермиса с нарушенными функциями. В
отличие от реституции, при заживлении глубокой раны процессы
репаративной регенерации (субституции) сопровождаются функциональной
недостаточностью тех или иных структурных элементов кожи и гиподермы.
На структурно-функциональные свойства кожи, ее способность к
регенерации оказывают влияние самые различные факторы. Регуляция
процессов заживления осуществляется посредством взаимодействия
медиаторов, синтезируемых клетками воспалительного инфильтрата
(нейтрофилами, моноцитами, лимфоцитами, тромбоцитами), резидентными
клетками (фибробластами, гистиоцитами, эпителиальными клетками,
эндотелием сосудов) и компонентами внеклеточного матрикса.
Межклеточные и клеточно-матриксные взаимодействия, происходящие в
области раны, формируют сложный каскад тесно связанных между собой
процессов, включающих коагуляцию, воспалительную реакцию, синтез и
накопление компонентов внеклеточного матрикса, неоваскуляризацию,
контракцию, ремоделирование внеклеточного матрикса и реэпителизацию.
Кроме процесса нормального заживления ран, можно выделить два
основных варианта патологического заживления:
• раны, заживающие с избыточным накоплением соединительной ткани
и формированием рубца;
• длительно незаживающие раны.
Таким образом, крайне важно пытаться максимально сохранить
поврежденные покровные ткани для получения максимально
благоприятного клинического результата.
Глава 2. Длительно незаживающие раны
2.1. Этиология и патогенез длительно незаживающих ран
36
37
В случае неадекватного лечения сопутствующей патологии или
значительного повреждения покровных тканей перед врачом может
появиться проблема лечения длительно незаживающих ран (трофических
язв) покровных тканей. За рубежом, как правило, применяют понятие
«длительно незаживающая рана». В англоязычной литературе: chronic skin
wounds, nonhealing chronic wounds, poorly healing wounds. Это относится к
следующим патологическим процессам: трофические язвы нижних
конечностей, диабетические язвы, пролежни, незаживающие раны, раны,
развившиеся на месте травмы или оперативного вмешательства, а также в
результате обморожения, термического, химического поражения кожного
покрова. Обобщение таких, на первый взгляд, разных по этиологии и
патогенезу процессов является вполне оправданным, если рассматривать их
в аспекте клинических проявлений и процессов, происходящих на
клеточном и субклеточном уровнях.
Российские морфологи тоже давно объединили понятия «трофическая язва»
и «длительно незаживающая рана». Но для российских клиницистов
основным критерием является временной фактор. По окончании
определенного времени длительно незаживающая рана считается
трофической язвой. Но здесь нет единого мнения. Некоторые исследователи
называют срок 2 мес, другие — 4–6 мес (Григорян А.В. и др., Васютков В.Я.,
Проценко Н.В., Лаврова О.Д., Цахаев А.Н.). Однако при этом нигде не
уточняется, по истечении какого времени рана становится длительно
незаживающей. При анализе литературных данных четко прослеживается
тенденция, что при употреблении термина «трофическая язва»
подразумеваются трофические язвы нижних конечностей на фоне
варикозной болезни, а в остальных случаях используется термин «длительно
незаживающая рана». Также подчеркивается, что длительно незаживающие
раны и трофические язвы отличаются по размерам и выраженности
рубцового вала по краям раны (Григорян А.В. и др., Васютков В.Я., Проценко
Н.В., Маколинец В.И.). Но эти изменения больше зависят от этиологии
заболевания, чем от сроков существования дефекта.
Поэтому целесообразно ввести определение «длительно незаживающая
рана», объединяющее эти патологические состояния. Тем более что
принципиального различия в тактике лечения нет. И, взяв за основу
известное определение трофической язвы, данное А.В. Григоряном и В.К.
Гостищевым (1972), можно предложить, что «длительно незаживающая
рана» — это дефект кожных покровов с низкой тенденцией к
заживлению, возникший вследствие внешних или внутренних причин,
Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/
который по своей интенсивности выходит за пределы регенерационных
возможностей организма, и существующий более 3 мес.
Патологические процессы, подпадающие под определение длительно
незаживающей раны, характеризуются наличием хронического воспаления.
В области раневого дефекта покровных тканей изменяются межклеточные и
клеточно-матриксные взаимодействия, появляется дисбаланс в
метаболизме внеклеточного матрикса со смещением в сторону повышенной
деградации его компонентов. Происходят нарушения в соотношении
компонентов нормального матрикса и появление в ране компонентов
матрикса, не встречающихся в норме. Это препятствует формированию
базальной мембраны и последующей реэпителизации раневой поверхности
или образованию зрелой соединительной ткани в случае формирования
рубца. Эти явления становятся выраженными в ранах, существующих более
3 мес. Поэтому этот временной интервал становится оправданным при
разделении на раны с неосложненным течением раневого процесса и
длительно незаживающие раны.
В настоящее время при изучении патогенетических и морфологических
особенностей длительно незаживающих ран основное внимание
сконцентрировано на анализе молекулярных механизмов развития данной
патологии. Определенное смещение акцентов в сторону использования
молекулярно-биологических методов обусловлено тем, что
морфологические методы исследований не дают полной картины
происходящих процессов. Это затрудняет корректную оценку получаемых
данных и выработку новых принципов лечения.
При длительно незаживающих ранах на первичные этиологические факторы
заболевания наслаиваются другие патогенетические механизмы:
полиантибиотикорезистентная инфекция, микробная и медикаментозная
аллергизация, изменение иммунологической реактивности. Необходимо
учитывать, что длительно незаживающие раны — это не только
региональные нарушения микроциркуляции, лимфодренажа и трофики
тканей, но и хронический воспалительный процесс, который имеет
тенденцию к распространению и частому рецидививированию.
Формируется замкнутый круг, разорвать который очень трудно.
Основные тактические ошибки лечения, приводящие к образованию
длительно незаживающих ран.
• Недостатки хирургической обработки раны.
• Преждевременное закрытие неподготовленной раны.
38
39
• Неустраненный отек мягких тканей конечности, неполноценная
иммобилизация.
• Нарушение техники кожной пластики.
• Применение неприемлемых в данной клинической ситуации методик.
• Длительное амбулаторное лечение обширной раны
консервативными способами без операции.
2.2. Анализ изменений межклеточных и клеточно-матриксных
взаимодействий в длительно незаживающих ранах
Как уже отмечалось, в основе механизмов развития длительно
незаживающих ран лежит нарушение межклеточных и клеточно-матриксных
взаимодействий, а также изменения со стороны систем, регулирующих
метаболизм внеклеточного матрикса. Так, при нормальном течении
репаративных процессов фибробласты грануляционной ткани синтезируют
большее количество компонентов внеклеточного матрикса, чем
фибробласты, находящиеся в неизмененной дерме. Анализ синтеза
компонентов внеклеточного матрикса в биоптатах, полученных от пациентов
с длительно незаживающими ранами, демонстрирует снижение экспрессии
дермальными фибробластами проколлагенов I и III типов. Существует
несколько причин, способных вызывать данные изменения. Одной из них
является «старение» фибробластов раны или изменение фенотипа
фибробластов длительно незаживающих ран, характерно уменьшение
пролиферативной активности и резкое снижение синтеза компонентов
внеклеточного матрикса. Угнетение синтеза проколлагена фибробластами
связано с накоплением в дерме частично разрушенных (под действием
физических и химических факторов) коллагеновых волокон. Также для
длительно незаживающих ран характерно наличие хронического
воспаления с преобладанием в воспалительном инфильтрате клеток
моноцитарно/макрофагального ряда. В некоторых случаях выявляется
повышение количества плазматических клеток, Т- и B-лимфоцитов. При этом
отмечается нарушение соотношения CD4/CD8-позитивных клеток (Тхелперы/Т-супрессоры) за счет снижения количества CD4-позитивных
клеток.
Одним из цитокинов, регулирующих миграцию мононуклеарных лейкоцитов
в очаг воспаления, является MIP-1 (макрофагальный воспалительный
белок). Две известные высокогомологичные изоформы MIP-1α и MIP-1β
оказывают не одинаковый эффект, а в некоторых случаях могут работать как
Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/
антагонисты. При этом MIP-1α проявляет себя как более активный
провоспалительный цитокин. Нарушение экспрессии MIP-1α и MIP-1β, а
также MCP-1 может являться одной из причин нарушения хода
воспалительной реакции и приводить к возникновению длительно
незаживающей раны. Снижение или отсутствие экспрессии MIF — фактора,
ингибирующего миграцию моноцитов/макрофагов, и CXC — хемокинов,
регулирующих процессы ангиогенеза и реэпителизации, также может
приводить к нарушению заживления ран.
Мононуклеарные лейкоциты являются основным источником не только
провоспалительных агентов, но и большого числа цитокинов и факторов
роста, активно участвующих в регуляции репаративных процессов.
Изменение уровней экспрессии этих факторов может является одной из
причин развития длительно незаживающих ран.
Повышенный уровень экспресссии TNFα коррелирует с замедлением
репаративных процессов у больных с длительно незаживающими ранами
нижних конечностей. Снижение уровня экспрессии TGF-β, TGFассоциированных факторов и их рецепторов также может приводить к
замедлению репаративных процессов. При этом снижается не только синтез
компонентов внеклеточного матрикса, регулируемый TGF-β, но и
нарушается синтез αSMA, трансформация фибробластов в миофибробласты,
что приводит к отсутствию контракции раневого дефекта.
Снижение экспрессии PDGF, ростового фактора, играющего ведущую роль в
регуляции воспалительно-репаративной реакции, также может приводить к
замедлению раневого заживления. Еще одной причиной может являться
снижение экспрессии рецепторов к PDGF на клетках-мишенях, что было
продемонстрировано как в экспериментальных, так и в клиникоморфологических исследованиях. Доказана необходимость bFGF (FGF-2)
для нормального хода воспалительно-репаративной реакции: лабораторные
животные с блокированным FGF-2-геном демонстрировали значительное
замедление темпов заживления кожных ран. При этом не происходила
компенсация дефицита bFGF за счет других факторов, относящихся к
семейству FGF.
Нарушения в функционировании внутриклеточных ферментных систем
также может сопровождать развитие длительно незаживающих ран. B.
Stallmeyer и J. Reichner (1999) обнаружили, что блокирование функции
активной NO-синтазы на ранних стадиях воспалительно-репаративной
40
Соседние файлы в папке @xirurgi_2025