Учебник Инфекц.бол. Ющук Венгеров 2003

■ Прогноз. В последние годы летальность среди госпита­ лизированных больных составляет 4—6 % за счет менингоэнцефалитической формы, при которой она приближается к

50%.

■Профилактика основана на борьбе с комарами, в частно­ сти химической обработке мест выплода и перезимовки, ис­ пользовании средств защиты от комаров.

10.20. Бешенство

Бешенство (гидрофобия) — острая зоонозная вирусная ин­ фекционная болезнь с контактным механизмом передачи возбудителя, характеризуется поражением ЦНС с приступа­ ми гидрофобии и смертельным исходом.

■ История и распространение. Бешенство было известно еще врачам Востока за 3000 лет до н.э. Первое подробное описание болезни (гидрофобии) принадлежит Цельсу (I в. н.э.), который рекомендовал прижигать раны от укуса. В 1801 г. была доказа­ на возможность передачи болезни со слюной больного живот­ ного. В 1885 г. JI.Пастер (L.Pasteur) и его сотрудники Е.Ру (E.Roux) и Шамберлен (Ch.Chamberland) применили разрабо­ танную ими вакцину против бешенства для профилактики бо­ лезни у человека, укушенного больной собакой. Уже в 1886 г. впервые в мире в Одессе И.И.Мечников и Н.Ф.Гамалея орга­ низовали пастеровскую станцию. В 1892 г. В.Бабеш (V.Babes), а в 1903 г. А.Негри (A.Negri) описали специфические внутри­ клеточные включения в нейроцитах погибших от бешенства животных (тельца Бабеша—Негри), однако морфология вируса описана впервые Ф.Алмейда (F.Almeida) в 1962 г.

Случаи бешенства среди животных регистрируют во всем мире, исключая Великобританию и некоторые другие остро­ вные государства. Частота заболевания людей (всегда с лета­ льным исходом) ежегодно составляет несколько десятков ты­ сяч. На территории России существуют природные очаги бе­ шенства и регистрируются случаи заболевания диких и до­ машних животных, а также ежегодно единичные случаи бе­ шенства у людей.

■ Этиология. Возбудитель болезни содержит однонитевую РНК, относится к семейству Rhabdoviridae, роду Lyssavirus. В окружающей среде вирус неустойчив, термолабилен, при ки­ пячении инактивируется в течение 2 мин, длительно сохраня­ ется в замороженном и высушенном виде.

■ Эпидемиология. Основным резервуаром бешенства в при­ роде являются дикие млекопитающие, различные в разных ре­ гионах мира (лисица, песец, волк, шакал, енот и енотовидная собака, мангуст, летучие мыши-вампиры), в популяции кото­

431

рых циркулирует вирус. Заражение происходит при укусе боль­ ными животными. Помимо природных очагов, формируются вторичные антропургические очаги, в которых вирус циркули­ рует между собаками, кошками и сельскохозяйственными жи­ вотными. Источником бешенства для человека в РФ чаще все­ го являются собаки (особенно бродячие), лисы, кошки, волки, на Севере — песцы. Хотя слюна больного человека может со­ держать вирус, он не представляет эпидемиологической опас­ ности.

Заражение возможно не только при укусе больным живот­ ным, но и при ослюнении кожи и слизистых оболочек, по­ скольку вирус может проникать через микротравмы. Важно подчеркнуть, что возбудитель в слюне животных обнаружива­ ется за 3—10 дней до появления явных признаков болезни (агрессивность, саливация, поедание несъедобных предме­ тов). У летучих мышей возможно латентное вирусоносительство.

В случаях укуса заведомо больным животным вероятность развития болезни составляет около 30—40 % и зависит от ло­ кализации и обширности укуса. Она больше при укусе в голо­ ву, шею, меньше — в дистальные отделы конечностей; боль­ ше при обширных (укусе волка), меньше при незначительных повреждениях. Случаи бешенства чаще регистрируют среди сельских жителей, особенно в летне-осенний период.

■ Патогенез. После проникновения вируса через поврежде­ ния кожи или слизистых оболочек первичная его репликация происходит в миоцитах, затем по афферентным нервным во­ локнам вирус продвигается центростремительно и попадает в ЦНС, вызывая поражения и гибель нервных клеток головного и спинного мозга. Из ЦНС возбудитель распространяется центробежно по эфферентным волокнам практически во все орга­ ны, включая слюнные железы, что и объясняет наличие вируса в слюне уже в конце инкубационного периода. Поражение нейроцитов сопровождается воспалительной реакцией. Таким образом, основу клинических проявлений болезни составляет энцефаломиелит. Клинические проявления бешенства связаны с преимущественной локализацией процесса в коре больших полушарий и мозжечка, в области таламуса и гипоталамуса, подкорковых ганглиев, ядрах черепных нервов, мосте мозга (варолиев мост), среднем мозге, в центрах жизнеобеспечения в области дна IV желудочка. Наряду с неврологической симпто­ матикой, обусловленной указанными поражениями, важное место занимает развитие обезвоживания вследствие гиперса­ ливации, потоотделения, увеличения перспирационных потерь при одновременном уменьшении поступления жидкости в ре­ зультате гидрофобии и невозможности глотания. Все эти про­ цессы, а также гипертермия и гипоксемия способствуют разви­ тию отека-набухания мозга.

432

■Патоморфология. При патологоанатомическом исследова­ нии обращают на себя внимание отечность и полнокровие ве­ щества мозга, сглаженность извилин. Микроскопически обна­ руживают периваскулярные лимфоидные инфильтраты, очаго­ вую пролиферацию глиальных элементов, дистрофические из­ менения и некроз нейроцитов. Патогномоничным признаком бешенства служит наличие телец Бабеша—Негри — оксифильных цитоплазматических включений, состоящих из фибрил­ лярного матрикса и вирусных частиц.

Бешенство является фатально протекающей болезнью. Смерть наступает вследствие поражения жизненно важных центров — дыхательного и сосудодвигательного, а также пара­ лича дыхательной мускулатуры.

■Клиническая картина. Инкубационный период — от 10 дней до 1 года, чаще 1—2 мес. Его продолжительность зависит

от локализации и обширности укусов: при укусах в голову и шею (особенно обширных) он короче, чем при единичных уку­ сах в дистальные отделы конечностей. Болезнь протекает цик­ лически. Выделяют продромальный период, период возбужде­ ния (энцефалита) и паралитический период, каждый из кото­ рых длится 1—3 дня. Общая продолжительность болезни 6— 8 дней, при проведении реанимационных мероприятий — ино­ гда до 20 дней.

Болезнь начинается с появления неприятных ощущений и болей в месте укуса. Рубец после укуса воспаляется, становит­ ся болезненным. Одновременно появляются раздражитель­ ность, подавленное настроение, чувство страха, тоски. Нару­ шается сон, возникают головная боль, недомогание, субфеб­ рилитет, повышается чувствительность к зрительным и слухо­ вым раздражителям, отмечается гиперестезия кожи. Затем присоединяются чувство стеснения в груди, нехватки воздуха, потливость. Температура тела достигает фебрильного уровня.

На этом фоне внезапно под влиянием внешнего раздражи­ теля возникает первый выраженный приступ болезни («парок­ сизм бешенства»), обусловленный болезненными судорогами мышц глотки, гортани, диафрагмы. Он сопровождается нару­ шением дыхания и глотания, резким психомоторным возбуж­ дением и агрессией. Чаще всего приступы провоцируются по­ пыткой пить (гидрофобия), движением воздуха (аэрофобия), ярким светом (фотофобия) или громким звуком (акустикофобия). Частота приступов, которые длятся несколько секунд, нарастает. Появляются спутанность сознания, бред, галлюци­ нации. Больные кричат, пытаются бежать, рвут одежду, лома­ ют окружающие предметы. В этот период слюно- и потоотде­ ление резко усиливается, часто отмечается рвота, что сопро­ вождается обезвоживанием, быстрым снижением массы тела. Температура тела повышается до 30—40 °С, отмечается выра­ женная тахикардия до 150—160 сокращений в минуту. Воз­

433

можно развитие парезов черепных нервов, мышц конечно­ стей. В этом периоде может наступить смерть от остановки дыхания или же болезнь переходит в паралитический период.

Паралитический период характеризуется прекращением су­ дорожных приступов и возбуждения, облегчением дыхания, прояснением сознания. Это мнимое улучшение сопровожда­ ется нарастанием вялости, адинамии, гипертермии, неста­ бильностью гемодинамики. Одновременно появляются и про­ грессируют параличи различных групп мышц. Смерть насту­ пает внезапно от паралича дыхательного или сосудодвигатель­ ного центров.

Возможны различные варианты течения болезни. Так, про­ дромальный период может отсутствовать и приступы бешенства появляются внезапно, возможно «тихое» бешенство, особенно после укусов летучих мышей, при котором болезнь характери­ зуется быстрым нарастанием параличей.

■ Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагноз бешенства устанавливают на основании клинико-эпидемиологических данных. Для подтверждения диагноза используют обнаруже­ ние антигена вируса ИФ-методом в отпечатках роговицы, биоптатах кожи и мозга, выделение культуры вируса из слюны, це­ реброспинальной и слезной жидкости с помощью биопробы на новорожденных мышатах. Постмортально диагноз подтвер­ ждается гистологически обнаружением телец Бабеша—Негри, чаще всего в клетках аммонова рога или гиппокампа, а также выявлением антигена вируса указанным выше методом.

Дифференциальный диагноз проводят с энцефалитами, по­ лиомиелитом, столбняком, ботулизмом, полирадикулоневритом, отравлением атропином, истерией («лиссофобия»).

■Лечение. Больных госпитализируют, как правило, в инди­ видуальные боксы. Попытки применения специфического им­ муноглобулина, противовирусных препаратов, методов реани­ мации до настоящего времени неэффективны, поэтому лече­ ние в основном направлено на уменьшение страданий больно­ го. Применяют снотворные, седативные и противосудорожные средства, антипиретики и анальгетики. Проводят коррекцию водно-электролитного баланса, оксигенотерапию, ИВЛ.

■Прогноз. Летальность 100 %. Описанные единичные слу­ чаи выздоровления недостаточно документированы.

■Профилактика направлена на борьбу с бешенством у жи­ вотных путем регулирования численности популяции лис, вол­ ков и других животных, являющихся резервуаром вируса, реги­ страции и вакцинации собак, применения намордников, отло­ ва бездомных собак и кошек. Лица, профессионально связан­ ные с риском заражения (собаколовы, охотники), подлежат

вакцинации. Лицам, укушенным или ослюненным неизвест­ ными больными или подозрительными на заболевание бешен­ ством животными, осуществляют обработку раны и антираби-

434

11

МЕДЛЕННЫЕ ИНФЕКЦИИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Медленные инфекции ЦНС — группа инфекционных болез­ ней человека и животных, вызываемых вирусами и прионами. Характеризуются способностью возбудителей к длитель­ ной репродукции в организме, развитием прогрессирующе­ го поражения ЦНС воспалительного или дистрофического характера, приводящего к летальному исходу.

■ История и распространение. Основоположником учения о медленных инфекциях является исландский ученый В.Сигурдссон (B.Sigurdsson), который в 1954 г. опубликовал результаты многолетних наблюдений неизвестных ранее заболеваний овец, протекавших с поражением ЦНС, и предложил для них термин «медленная инфекция». Болезни характеризовались длительным инкубационным периодом, медленным прогрес­ сирующим течением с неизбежным летальным исходом, свое­ образными патогистологическими изменениями в ЦНС.

В 1957 г. Д.Гайдушек (D.Gaidusek) и С.Гиббс (С.Gibbs) описа­ ли неизвестную болезнь — куру — среди папуасов — жителей острова Новая Гвинея. Эта болезнь полностью соответствовала термину «медленная инфекция». С этого времени список мед­ ленных инфекций человека и животных постоянно пополня­ ется.

Медленные инфекции относятся к числу относительно ред­ ких болезней, некоторые из них строго эндемичны (куру, вилюйский энцефаломиелит), другие встречаются повсеместно (подострый склерозирующий панэнцефалит).

■ Этиология. По этиологическому признаку все медленные инфекции разделяют на две группы: 1) вызванные конвенцион­ ными вирусами и 2) вызванные особыми белками — прионами.

В первую группу входят:

•подострый склерозирующий панэнцефалит, развитие ко­ торого обусловлено пожизненной персистенцией вируса кори в ЦНС;

•прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, вызываемая полиомавирусом 1C;

•прогрессирующий краснушный панэнцефалит, вызывае­ мый вирусом краснухи;

•поражения ЦНС при ВИЧ-инфекции;

436

•поражения ЦНС, вызванные другими вирусами и протека­ ющие по типу медленных инфекций (клещевой, вилюйский, герпетический энцефалит, лимфоцитарный хориоменингит).

Вторую группу составляют:

•куру;

•болезнь Крейтцфельдта—Якоба;

•болезнь Герстманна—Штройслера—Шейнкера;

•фатальная семейная бессонница.

11.1. Подострый склерозирующий панэнцефалит

■Этиология. Возбудитель — вирус кори. Болеют преимуще­ ственно дети, особенно мальчики до 10—11 лет, как правило, перенесшие корь в первые 15 мес жизни. Заболеваемость сни­ зилась после начала массовой вакцинации против кори, но описаны отдельные случаи болезни и у вакцинированных.

■Патогенез. В основе патогенеза лежит персистирование после перенесенной болезни вируса кори в клетках ЦНС, обу­ словленное нарушением иммунологических механизмов. По­ стоянная репродукция компонентов вируса сопровождается активацией аутоиммунных механизмов, воспалительной реак­ цией, повреждением и гибелью нейронов.

■Патоморфология. При патологоанатомическом исследова­ нии головного мозга обнаруживают периваскулярную лимфомоноцитарную инфильтрацию, повреждение и демиелинизацию нейронов, пролиферацию глиальных элементов. Измене­

ния локализуются преимущественно в сером и белом веществе полушарий мозга, стволе мозга и мозжечке.

■ Клиническая картина. Болезнь начинается с эмоциональ­ ных нарушений, снижения интеллекта и способности к усвое­ нию информации, нарушения памяти, изменения поведения. Затем присоединяются апраксия, афазия, диплопия, пирамид­ ные и экстрапирамидные нарушения, атаксия, возможна поте­ ря зрения. В дальнейшем развиваются парезы, гиперкинезы, глубокие нарушения сознания, кахексия, трофические рас­ стройства. Смерть чаще наступает от присоединения вторич­ ной инфекции. Длительность болезни у детей не более года, у взрослых возможна ремиссия. В этих случаях длительность бо­ лезни может достигать 7—8 лет.

■ Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагноз устанавли­ вают на основании клинической картины болезни, характер­ ных изменений ЭЭГ. Он подтверждается обнаружением высо­ ких титров противокоревых антител в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови.

■ Лечение симптоматическое.

437

■Прогноз всегда неблагоприятный.

■Профилактика. Основное профилактическое мероприя­ тие — вакцинация против кори, однако описаны случаи болез­ ни и у вакцинированных.

11.2. Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

Возбудитель — полиомавирус 1C. Предполагают, что вирус передается фекально-оральным или воздушно-капельным пу­ тем. Вирусом инфицировано большинство взрослого населе­ ния. Инфекция протекает бессимптомно. Развитие болезни наблюдают при наличии иммунодефицита у больных ВИЧинфекцией, лейкозами, лимфогранулематозом у пациентов, получающих иммунодепрессанты. Болеют взрослые.

Морфологические изменения: множественные участки демиелинизации в белом веществе головного мозга.

■Клиническая картина характеризуется быстро прогресси­ рующей грубой очаговой симптоматикой (гемипарез, гемианопсия, афазия, дизартрия, нарушение зрения). Специфиче­ ский диагноз устанавливают на основании исследования биоптатов мозга. Очаги поражения визуализируются при компью­ терной и магнитно-резонансной томографии.

■Лечение и профилактика не разработаны. Болезнь всегда заканчивается летально, как правило, не позднее 6 мес от нача­ ла.

Прогрессирующий краснушный панэнцефалит. Это редкая

форма медленной нейроинфекции. Наблюдается у лиц муж­ ского пола в возрасте 8—20 лет, обычно имеющих признаки врожденной краснухи. Болезнь характеризуется мышечным гипертонусом, атаксией, судорогами, прогрессирующим сла­ боумием.

11.3. Прионные болезни. Болезнь Крейтцфельдга—Якоба

I Прионные болезни составляют вторую группу медленных ин­ фекций ЦНС.

■ История и распространение. Болезни животных, относи­ мые к прионным, известны более 200 лет, однако активное их изучение началось в последние 50 лет. В 1946 г. была установ­ лена заразность скрепи — болезни овец, которая проявлялась поражением ЦНС, обусловленным тяжелыми дистрофически­ ми изменениями головного мозга.

438

Вдальнейшем было доказано, что аналогичные по характе­ ру поражения ЦНС имеются при куру-болезни, эндемичной среди папуасов на островах Новой Гвинеи, обусловленной за­ ражением при употреблении в пищу мозга умерших. После прекращения ритуального каннибализма болезнь исчезла. Установлена белковая природа возбудителя, который получил название «прион».

Впоследнее десятилетие XX в. в Англии отмечено заметное учащение случаев известной ранее болезни Крейтцфельдта— Якоба. Со времени регистрации первых заболеваний умерли около 80 человек и болезнь клинически диагностирована при­ мерно у 1000 человек. Случаи болезни стали регистрироваться

ив других странах Европы. Особенность этих случаев — мо­ лодой возраст больных и быстрое прогрессирование болезни. Была установлена связь между этими заболеваниями и эпиде­ мией губчатой энцефалопатии коров («коровье бешенство»). Многие исследователи прогнозируют рост заболеваемости че­

ловека болезнью Крейтцфельдта—Якоба.

я Этиология. Возбудитель — низкомолекулярный протеин, PrP (Prion Protein), который является мембранным белком, его кодирует ген Ртр. РгР обнаружен у многих млекопитающих, птиц, дрожжевых грибов. В эксперименте установлено, что удаление гена Ртр делало животных невосприимчивыми к прионной инфекции. Прионовый белок обнаружен не только в нервной, но и других тканях, в частности в мышцах.

Инфекционная форма PrP (PrPSc) имеет идентичное нор­ мальной клеточной форме строения (РгРС), но отличается конформацией, т.е. пространственной структурой молекулы. Благодаря измененной конформации молекулы патогенный прион-протеин устойчив к действию протеаз, различным фи­ зическим факторам. Так, он сохраняется при кипячении бо­ лее 1 ч, высушивании — в течение 2 лет, гораздо устойчивее вирусов к спиртам, формальдегиду, кислотам, УФ-облуче- нию, гамма-лучам, гидролизу ферментами.

■ Эпидемиология. Источником патогенных прионов может быть их носитель — больной человек или корова; не исключе­ но, что и другие животные подвержены губчатой энцефало­ патии.

Распространение в последнее время «коровьего бешенства» среди животных обусловлено промышленным производством и массовым применением для кормления животных, в част­ ности, коров, пищевых добавок, содержащих животный бе­ лок. Для приготовления добавок используют все части тела различных павших животных, включая мозг, кости, мышцы. Заражение человека происходит при употреблении мозга и мяса больных или зараженных коров. Возможность заражения при употреблении мяса других животных, а также молочных продуктов не доказана.

439

Человек может быть источником возбудителя при имплан­ тации внутричерепных электродов, при других нейрохирурги­ ческих вмешательствах в случае недостаточной стерилизации инструментария, при пересадке роговицы, лечении гормона­ ми роста и гонадотропинами, полученными из гипофиза че­ ловека.

Однако до последних двух десятилетий основную массу больных составили лица со спорадической формой, возника­ ющей, вероятно, в результате спонтанной трансформации нормального РгР в патологический PrPSc. Возможна мутация в гене, кодирующем синтез прионов, передающаяся по на­ следству (семейные формы болезни). Эти лица могут быть ис­ точником ятрогенной формы. Вопросы восприимчивости к болезни изучены плохо. Экспериментально показано, что ин­ фицирующая доза при энтеральном заражении в 106 раз боль­ ше, чем при интрацеребральном. PrPSc не обладает антиген­ ными свойствами, поэтому иммунная система специфически на него не реагирует. Существенная роль в развитии болезни принадлежит генетическим факторам.

■Патогенез. Проникая в пищеварительный тракт, прионы захватываются лимфоидными элементами тонкой кишки, за­ тем попадают в другие органы лимфатической системы, где возможно их накопление. Далее они через нервные окончания проникают в аксоны, в которых происходит их дальнейшее на­ копление. После накопления прионов они начинают продви­ гаться к спинному и головному мозгу. В эксперименте показа­ но, что пораженные органы могут содержать до 10-106 инфек­ ционных единиц на 1 г, однако патологические изменения воз­ никают только в головном мозге. Возможно, одной из причин избыточного накопления приона в ЦНС является его устойчи­ вость к действию протеаз. Накопление частиц прионов ведет к нарушению функций нейронов, а затем к их гибели, что сопро­ вождается развитием соответствующей неврологической симп­ томатики.

■Патоморфология. Выявление изменений имеет решающее диагностическое значение, поскольку методы прижизненной

диагностики находятся в стадии разработки. Макроскопически отмечаются уменьшение массы мозга,

уплощение извилин. Микроскопические изменения головно­ го мозга характеризуются 4 классическими признаками', губча­ тыми (спонгиозными) изменениями; уменьшением числа нейронов; пролиферацией астроцитов; образованием амило­ идных бляшек.

При микроскопии в сером веществе коры головного мозга выявляют множество вакуолей размером до 50 мкм, которые могут сливаться, образуя микроцисты. Аналогичные измене­ ния обнаруживают в области аммоновых рогов, подкорковых ганглиев, таламусе и, как правило, в коре мозжечка.

440