Задача 13.40. Завершите следующую реакцию трянс-2-метилциклогексилтозилата.
(С Н 3)3С О е К °
дмсо
Напишите структурную формулу единственного продукта. Назовите его по номенклату ре ИЮПАК.
Задача 13.41. Завершите следующую реакцию цис-2-метилциклогексилтозилата.
г |
ПГ"’Н |
(СНзЬСО®К® |
I |
L-OTs |
---------------дмсо - |
|
|
Изобразите строение продуктов. Какой продукт образуется преимущественно?
Задача 13.42. Установите строение соединения C^HJFJO по его спектру ПМР. Известно, что в спектре имеется единственный сигнал - синглет 8 3,38 м.д.
Задача 13.43. Установите строение соединения С4Н8Вг по его спектру ПМР. В спектре имеются: синглет 8 1,97 м.д. (6 Н) и синглет 8 3,89 м.д. (2Н).
Задача 13.44. Установите строение соединения С„Н9Вг на основе следующих сигналов в спектре ПМР: дублет 8 2,01 м.д. (ЗН), квадруплет 8 5,14 м.д. (1Н), широкий синглет 8 7,35 м.д. (5Н).
13.6.ИММУННАЯ СИСТЕМА ЖИВОГО ОРГАНИЗМА. АНТИГЕНЫ И АНТИТЕЛА
Им м унная сист ема - важнейшая часть нормально развивающегося орга
низма. Ее основная задача состоит в борьбе со всеми инородными телами - ант игенам и, попадающими в организм. Речь при этом не идет, конечно, о продуктах питания, для переработки которых в организме имеются генети чески присущие ему надежные биохимические циклы.
Антигенами следует считать самые различные структуры - от уже зна комых нам ксенобиотиков до пересаженного в результате той или иной операции постороннего органа, содержащего «чужие» клетки.
Химическим оружием иммунной системы являются антитела. А нт ит ела - это сложные биоорганические структуры белковой природы, которые про изводятся иммунной системой и которые имеют каталитические свойства, определяющие способность узнавать структуру антигена, специфически
связывать его и удалять из организма. Например, антитела образуются в организме животного в ответ на введение в него чужеродных клеток, кото рые в этом случае выступают в качестве антигенов. По механизму своего действия антитела похожи на ферменты.
Вместе с тем в отличие от ферментов, производимых организмом для стандартных биохимических циклов, антитела синтезируются им для от дельных специфических органических реакций как ответ на антиген, попав ший в организм.
Связывание каждого антитела с его мишенью (антигеном) является вы сокоспецифичным. Один из способов, который был применен для изучения «работы» антител, заключается в том, чтобы вызвать иммунный ответ на структуру, специально синтезированную для имитации переходного состоя ния (transition state analog) некоторой модельной реакции между антителом и антигеном. При этом исследователи полагали, что если антитело произ водится организмом для предпочтительного связывания со стабильной мо лекулой, имеющей структуру, подобную переходному состоянию соответ ствующей реакции, то другие молекулы, способные реагировать через та кое переходное состояние, должны реагировать быстрее в результате свя зывания с произведенным таким способом антителом. Облегчая связыва ние реагирующих субстратов и формирование соответствующего переход ного состояния, антитело действует, таким образом, подобно ферменту. Поразительно, но изложенная схема генерации антител показала свою эф фективность на многих примерах.
Химики «заставили» иммунную систему вырабатывать антитела для ря да реакций: некоторых реакций Дильса-Альдера, перегруппировок Клайзена, гидролиза сложных эфиров. Были синтезированы стабильные молеку лы, которые имитировали переходные состояния перечисленных реакций. Их назвали имитаторами переходных состояний (английский термин «hapten»). Имитатор «сажали» на стандартный белок, например альбумин свиньи, и вводили его в живой организм, чтобы вызвать иммунную реак цию, после чего выделяли и изучали соответствующие вырабатываемые организмом антитела.
В качестве примера ниже приведены структура имитатора, моделирующе го переходное состояние реакции гидролиза карбоната, и собственно реакция гидролиза, катализируемая антителом, полученным как указанно выше.
Имитатор переходного состояния:
°ч.е>0
Гидролиз метил-4-нитрофенилкарбоната:
О
|
|
|
|
|
|
О ^ э.^ О Н |
0 2N |
^ |
/ |
-СГ |
Ч)СН3 = 2 ^ |
O 2N |
^ // о / С ^ о с н 3 |
|
|
|
// |
/ОН |
|
|
|
o 2N |
^ |
С"осн3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
o 2N |
^ |
// |
о 0 + со2 + |
С Н 3 ОН. |
В общем, полагают, что в организме человека возможна генерация от 1 0 8 до 1 0 12 различных антител, способных распознать от 1 0 12 до 1 0 14 раз личных молекул. Доказано, что в генерации антител важную роль играют иммуноглобулины. Антитела начинают вырабатываться как только имму ноглобулин, связанный с мембраной клетки, «узнает» специфические структурные фрагменты антигена. Появление антигена и образование со ответствующего комплекса с иммуноглобулином инициируют в клетке це лый ряд биологических и биохимических процессов, которые способствуют развитию клеток, производящих антитело. В результате резко увеличива ется количество этих антител в организме.
В заключение следует отметить, что принцип имитации переходного со стояния в настоящее время лежит в основе нового направления конструиро вания эффективных лекарственных препаратов. Это направление определя ется тем, что многие имитаторы оказались пригодными к специфическому связыванию с реакционноспособными участками ферментов и коферментов. Такое связывание препятствует ферментативной активности, сущест венно влияет на соответствующие биохимические реакции и оказывает, в конечном счете, выраженный фармакологический эффект.
Глава 14. ГАЛОГЕНАЛКЕНЫ И ГАЛОГЕНАРЕНЫ
14.1. КЛАССИФИКАЦИЯ И НОМЕНКЛАТУРА
Различают две группы галогеналкенов и галогенаренов. Представители этих групп различаются взаимным расположением двойной связи (или я-системы арена) и атома галогена.
Галогенпроизводные со связью <V -x
К этой группе соединений относят гал оген п рои зводн ы е алли льн ого и бензильного т ипов. В этих соединениях двойная связь и атом галогена раз делены двумя простыми связями. Ниже приведены названия соединений по номенклатуре ИЮПАК.
СН2=СН-СН2-С1 |
СН2=СН-СН-СН3 |
3 -х л о р -1-пропен |
g r |
|
3 -б р о м -1-бутен |
^ у ^ С Н 2- С 1
О-
бензилхлорид |
1-бром - 1-ф енилэтан |
К этой же группе относятся галогеналкены, в которых двойная связь и атом галогена разделены более чем двумя простыми связями, как, напри мер, в 4-хлор-1-бутене.
СН2=СН-СН2-СН2-С1.
4 -х л о р -1-бутен
Обратите внимание! При составлении названия галогеналкена в нумера ции цепи углеродных атомов предпочтение отдается двойной связи.
Реакции галогенидов этой группы, в том числе галогенидов аллильного и бензильного типов, следует рассматривать как частный случай реакций галогеналканов (гл. 13).
Галогенпроизводные со связью С ^ -Х
К этой группе соединений относят ви н и лга л о ген и д ы и гал оген арен ы . И в тех, и в других галогенпроизводных атом галогена непосредственно свя зан с атомом углерода двойной связи.
СН2=СН-С1 |
сн2=с-сн3 С 1-С Н =С Н -С Н 2-С Н 3 |
винилхлорид |
1 |
1-хлор-1-бутен |
|
Вг |
|
|
|
2 -бром-1-пропен |
|
|
С1 |
Вг |
СН3 |
Вг |
 |
|
Л |
Лг- |
хлорбензол |
1-бромнафталин |
^ |
1-бром-2 -нитробензол |
|
|
4-хлортолуол |
Реакции галогенидов этой группы отличаются значительным своеобра зием и, в частности, крайне низкой подвижностью атома галогена в процес сах нуклеофильного замещения.
14.2. СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ
Получение аллил- и бензилгалогенидов
Галогеналкены, содержащие атомы хлора или брома у С^-атома в a -положении к двойной связи, получают аллилъны м галогенированием (см. разд. 5.4.3).
500 °С
СН2=СН-СН3 + С12 --------> СН2=СН-СН2-С1 + НС1,
пропен аллилхлорид
|
|
|
|
|
Вг |
|
|
|
|
Г |
|
|
|
|
|
|
СС14 |
|
|
|
|
|
|
|
3-бром- |
|
|
N-бромсукцин- |
|
циклогексен |
|
|
|
|
сукцинимид |
|
|
имид |
|
|
|
|
Также весьма доступны и бензилгалогениды. |
|
СН3 |
|
СН2С1 |
|
|
СНС12 |
СС13 |
П |
С12, /IV |
I |
С12. /IV |
г |
п Ch.Av |
A i |
к ^ |
,в |
|
^ ' |
и |
1 - |
k ^ J |
толуол |
|
бензил- |
|
бензилиден- |
бензо- |
|
|
хлорид |
|
хлорид |
трихлорид |
Получение винилгалогенидов
Винилгалогениды получают взаимодействием алкинов с галогенами и галогеноводородами (см. разд. 6.4.3).
Вг
Н С -С Н + В г, -> н с = с н
ацетилен |
I |
|
Вг |
транс-1,2-дибромэтилен |
|
Вг |
СН3-С=СН + НВг |
с н 3- с = с н 2 |
пропин |
2-бромпропен |
Получение галогенаренов
Галогенарены получают прямым галогенированием ароматических углеводородов и их производных. Эти реакции протекают по схеме элект рофильного ароматического замещения (см. разд. 9.2.1). Некоторые гало генарены производят в промышленности в значительных количествах.
r^ ^ C1
+ НС1,
н аф тал и н |
а -б р о м н а ф та л и н |
14.3.ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И СТРОЕНИЕ
14.3.1.Физические свойства
По физическим свойствам галогеналкены мало отличаются от галогеналканов.
Галогенбензолы представляют собой жидкости с «ароматическим» запа хом. Они нерастворимы в воде, но смешиваются с органическими раствори телями. Зависимость физических свойств галогенбензолов от их строения иллюстрируется данными о температурах плавления и кипения.
Температура плавления определяется симметрией молекулы. Более сим метричные молекулы лучше «упаковываются» в кристаллическую решет ку и имеют более высокие температуры плавления. Вследствие этого n-хлортолуол, например, имеет более высокую температуру плавления по сравнению с о р т о - и .ме/ггд-изомерами.
Температуры кипения в большей мере зависят от дипольного момента молекулы: изомеры с более высоким дипольным моментом, характеризу ются более высокой температурой кипения. о-Дихлорбензол, имеющий на иболее полярную молекулу по сравнению с другими изомерами, кипит при более высокой температуре.
|
С1 |
С1 |
С1 |
|
1 |
1 |
1 |
|
г т а |
гД |
л |
|
<?-дихлорбензол |
л-дихлорбснзол |
VС1 |
|
я-дихлорбензол |
D |
2,5 |
1,72 |
0 |
Т. кип., °С |
181 |
173 |
170 |
14.3.2. Электронное строение
Как видно из данных табл. 14.1, связи С^з-О укорочены и менее полярны, а следовательно, и более прочны по сравнению со связями С^з-О. То же самое относится и к связям атомов углерода с другими галогенами.
Причиной упрочения связи Cspr-X является наличие сопряжения р-орби- тали НЭП галогена и я-орбиталей двойной углерод-углеродной связи или ароматического ядра. Ниже показаны электронные эффекты в винилхло риде и хлорбензоле.
В терминах гибридизации ат ом ны х орбит алей показана возможность ря-р я-сопряжения НЭП галогена и я-связи.
Г 2*’1'» Н- зрг
Н
винилхлорид
В терминах элект рон н ы х эф ф ек т о в показаны индуктивный эффект га логена и эффект сопряжения.
Таблица 14.1. Характеристика связей С-С1
Соединение |
Длина связи, им |
Дииольный момент, D |
СН3СН2-С1 |
|
|
этилхлорид |
0,179 |
2,05 |
СН2=СН-С1 |
|
|
винилхлорид |
0,169 |
1,44 |
СбН5-С1 |
|
|
хлорбензол |
0,169 |
1,58 |
|
|
о |
|
Ь ® С \ |
0 . 5 0 |
/ Т Г \ |
о . 50 |
|
|
C H 2^ |
C H - C I: |
|
|
-/>+м |
-1>+М |
|
винилхлорид |
хлорбензол |
В терминах т еории |
резонанса |
ниже показан эффект сопряжения с |
участием НЭП галогена. |
|
|
сн2=сн—а: “ |
сн2—CH=CI: |
• • |
* |
• • |
резонансные ст рукт уры винилхлорида
Введение атомов галогенов в молекулы аренов снижает значения их пер вых потенциалов ионизации и увеличивает их электронное сродство.
Соединение |
с6н6 |
C 6H5- F |
С6Н5-С1 |
С6Н5-Вг |
А], эВ |
-1,15 |
-0,89 |
-0,75 |
-0,70 |
/, эВ |
9,24 |
9,20 |
9,10 |
9,02 |
Рост электронного сродства галогенарена по сравнению с бензолом со ответствует снижению уровня энергии его НСМО и способствует реакциям
снуклеофильными реагентами.
14.4.РЕАКЦИИ
Вполном согласии с отмеченными выше характеристиками связей С^2-На1 винилгалогениды и галогенарены проявляют пониженную реакци онную способность в реакциях, протекающих с разрывом этих связей.
Реакции винилгалогенидов
Характерной особенностью винилгалогенидов является их инертность в реакциях как S^l-, так и 5д,2-типа. Реакции винилгалогенидов с обычными нуклеофильными реагентами не идут. При повышении температуры в присутствии сильных оснований протекают реакции элиминирования, при соединения и полимеризации.
AgN03
не реагирую т даже при
|
I— X - |
длит ельном нагревании |
|
н2о, f |
с н 2— с н —Cl - |
|
|
|
винилхлорид |
NaNH2 |
т т р = р т т |
(реакция |
|
-HCl |
' - п |
элим инирования) |
ацетилен
Обратите внимание! Иногда атом галогена в винилгалогенидах называ ют «мертвым», имея в виду низкую реакционную способность связи С-На1 в этих соединениях. Химия металлоорганических соединений вносит в это определение поправку. Винилгалогениды оказались способными замещать атом галогена в реакциях с некоторыми металлоорганическими соединени ями. Кроме того, винилгалогениды реагируют с магнием в тетрагидрофуране с образованием магнийгалогенидов винильного типа (реакция Нормана, 1954 г.), которые, в свою очередь, имеют разнообразное применение в син тетической практике (подробнее об этом см. в разд. 15.1.4).
Нуклеофильное замещение галогена в галогенаренах
По сравнению с галогеналканами характерная особенность галогенбензолов состоит в том, что они подвергаются нуклеофильному замещению с большим трудом: под действием очень сильных оснований - нуклеофилов
(например $ Н 2 >RNH) - или в очень жестких условиях (при высокой темпе
ратуре и под высоким давлением).
Реакции нуклеофильного замещения в галогенаренах протекают по двум механизмам:
по механизму присоединения-от щ епления (SNАг); так протекает нуклео фильное замещение в активированных галогенаренах;
по м еханизму от щ епления-присоединения (ариновый механизм); так протекает нуклеофильное замещение в неактивированных галогенаренах.
14.4.1.Нуклеофильное замещение галогена
вактивированных галогенаренах (S^Ar)
Электроноакцепторные группы (N02, СООН, CsN и др.), расположен ные в орт о - и пара-положениях относительно галогена, облегчают реак ции галогенаренов с нуклеофильными реагентами. Такие галогенарены
