Патогенез хронического лимфолейкоза

На уровне предшественника В-клетки происходит хромосомная аберрация, приводящая к трисомии хромосомы 12 либо к структурным нарушениям хромосом 6, 11, 13 или 14. Патологические клетки дифференцируются до уровня рециркулирующих В-клеток или В-клеток памяти. Их нормальные клеточные аналоги — длительноживущие, иммунологически аре-активные, митотически пассивные В-клетки Т-независимого пути диффе-ренцировки и В-клетки памяти соответственно. Последующие деления генетически нестабильных лимфоцитов могут привести к появлению новых мутаций и соответственно новых биологических свойств, т.е. субклонов лейкозных клеток. Клинически это проявляется наличием симптомов интоксикации, трансформации ХЛЛ в злокачественную и агрессивную лим-фоидную опухоль, что наблюдается (по сравнению с другими лимфомами) крайне редко, в 3% случаев. Болезнь иногда сопровождается появлением моноклональных IgM или IgG.

Этиология????

2. Хронический миелолейкоз.Определение, этиология, патогенез, классификация.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — миелоидная опухоль, развивающаяся из полипотентной клетки-предшественницы. Её пролиферация и дифференцировка приводят к расширению ростков кроветворения, представленных (в отличие от острых лейкозов) преимущественно зрелыми и промежуточными формами лейкозных клеток. В большинстве случаев закономерным исходом болезни является бластный криз, характеризующийся появлением большого количества бластных клеток и рефрактерностью к терапии и заканчивающийся летально.

Причины и патогенез хронического миелолейкоза

На уровне клетки-предшественницы происходит транслокация t(9;22), что приводит к появлению так называемой филадельфийской хромосомы и экспресии мутантного гена bcr-abl, кодирующего белок р210, обладающий свойствами тирозинкиназы. Экспансия Рп-позитивных клеток в костном мозге, периферической крови и экстрамедуллярных областях объяснима не столько их высокой пролиферативной активностью, сколько расширением пула гранулоцитар-ных предшественников, утерявших чувствительность к регуляторным стимулам и изменениям микроокружения. Это приводит к их диссеминации, нарушению продукции цитокинов и подавлению нормального гемопоэза. Период полужизни гранулоцита при ХМЛ превышает таковой нормального гранулоцита в 10 раз. Транслокация t(9;22) является диагностической для ХМЛ. При её отсутствии заболевание, характеризующееся клиническими, морфологическими и цитохимическими признаками ХМЛ, определяется как атипичный хронический миелолейкоз.

Классификация Выделяют три стадии хронического миелолейкоза: I — начальная; II — развернутая; 111 — терминальная.

Диагностические критерии 1) Лейкоцитоз более 20?103 в 1 мкл крови; 2) появление в лейкоцитарной формуле миелобластов и промиелоцитов, а также созревающих форм миелоцитов и метамиелоцитов; 3) обнаружение филадельфийской хромосомы в кроветворных клетках; 4) значительное снижение активности щелочной фосфатазы (менее 20—25 ед.); 5) гепато- и спленомегалия; 6) признаки миелоидной пролиферации костного мозга (по данным трепанобиопсии и миелограммы). Примеры формулировки диагноза 1. Хроническиймиелолейкоз, II (развернутая) стадия, фаза обострения. Спленомегалия, инфаркт селезенки. 2. Хроническиймиелолейкоз, III (терминальная) стадия, фаза обострения. Спленомегалия. Бластный криз. Нейролейкемия. 3. Хроническиймиелолейкоз, II стадия, фаза ремиссии.

2. Острый лейкоз. Клинико- лабораторные синдромы.

Клиническая симптоматика развернутой стадии ОЛ складывается из 5 основных синдромов:

• 1. гиперпластического

• 2. геморрагического

• 3. анемического

• 4. интоксикационного

• 5. инфекционных осложнений

Гиперпластический синдром проявляется умеренным и безболезненным увеличением лимфоузлов, печени, селезенки, миндалин, лимфоузлов средостения с симптомами сдавления. появляются кожные лейкозные инфильтраты (лейкемиды) в виде красновато-синеватых бляшек.

Гематологический синдром

• Нормохромная нормоцитарная анемия

• Тромбоцитопения

• Лейкопения или лейкоцитоз

• Абсолютный лимфоцитоз

• Нейтропения

• Бластные клетки

• Лейкемический провал

• СОЭ увеличена

Миелограмма- наличие бластных клеток

• Цитохимическое исследование: ОЛЛ- положительная ШИК-реакция на гликоген

• ОМЛ- положительная реакция на миелопероксидазу

• Биохимический анализ крови

• УЗИ

• Рентгенологическое исследование

• Исследование ликвора

Хронический лимфолейкоз.Клинико- лабораторные синдромы.

• Лимфопролиферативный- лимфоаденопатия, спленомегалия

• Анемический

• Геморрагический

• Инфекционные осложнения

• Аутоиммунные (тромбоцитопения, гемолитические анемии)

Картина крови

• Лейкоцитоз

• Лимфоцитоз

• Тени Боткина-Гумпрехта

• Анемия

• Тромбоцитопения

• Пунктат костного мозга- лимфоцитоз

Хронический миелолейкоз.Клинико- лабораторные синдромы.

• Миелопролиферативный синдром- увеличение печени, селезенки, оссалгии,снижение массы тела

• Лейкемиды

• Геморрагический

• Инфекционные осложнения

Картина крови

• Лейкоцитоз

• Сдвиг лейкоцитарной формулы влево

• Базофильно- эозинафильная ассоциация

• Пунктат костного мозга- миелоидная пролиферация

• Обноружение Ph-хромосом в кроветворных клетках

• Низкая активность ЩФ гранулоцитов

Острый лейкоз. Принципы терапии. Этапы цитостатической терапии.

• Полихимиотерапия

• Заместительная терапия

• Симптоматическая

• Трансплантация костного мозга

• 1. индукция ремиссии

• 2. консолидация ремиссии

• 3. профилактика нейролейкемии

• 4. лечение в ремиссию

• 5. постиндукционная терапии

Хронический лимфолейкоз.Принципы терапии.

• Специфическая химиотерапия

• Лучевая терапия

• Спленэктомия

Хронический миелолейкоз.Принципы терапии.

• Монохимиотерапия

• Симптоматическая

• Полихимиотерапия в терминальной стадии

• Трансплантация костного мозга

10.Миелодиспластический синдром. Критерии диагностики.

группа гетерогенных клональных заболеваний, характеризующаяся наличием цитопении в периферической крови, дисплазии в костном мозге и риском трансформации в острый лейкоз.

МДС сегодня является одной из самых сложных проблем гематологии. Лишь недавно лечение МДС вышло за рамки поддерживающей терапии, проводившейся с целью облегчения симптомов.

МДС — это патология старшей возрастной группы. 80 % случаев МДС приходится на лица старше 60 лет. МДС в детском возрасте встречается крайне редко.

Клиническая картина МДС

В подавляющем большинстве пациенты обращаются за помощью с жалобами на усталость, утомляемость, одышку при физической нагрузке, головокружения – симптомами, связанными с развитием анемии. Остальным же пациентам диагноз устанавливается случайно, при лабораторном тестировании анализов крови, сделанных по другим причинам. Реже диагноз устанавливается при лечении инфекции, геморрагического синдрома, тромбоза. Такие признаки, как потеря веса, немотивированная лихорадка, болевой синдром, также могут быть манифестацией МДС.

Диагноз МДС

Диагностика МДС базируется, прежде всего, на лабораторных данных, которые включают:

• полный клинический анализ крови;

• цитологическое и гистологическое исследования костного мозга;

• цитогенетический анализ периферической крови или костного мозга для выявления хромосомных изменений.

Обязательные диагностические мероприятия при МДС

В обязательный перечень диагностических мероприятий входят:

1. Каждому пациенту должно быть проведено морфологическое исследование аспирата, взятого из костного мозга. Это требуется, однако, не является необходимым у пожилых пациентов, у которых установление диагноза МДС не изменяет тактику лечения или тяжесть состояния не позволяет провести исследование. Только на основании морфологического исследования диагноз МДС поставить невозможно – минимальные диагностические критерии не всегда ясны. Трудности возникают, потому что множество реактивных нарушений связано с дисплазией кроветворения, а умеренные диспластические изменения часто отмечаются у здоровых людей с нормальной кровью.

2. Каждому пациенту должна быть выполнена трепанобиопсия костного мозга. Гистология костного мозга служит дополнением к уже полученной морфологической информации, следовательно, биопсия должна быть выполнена во всех случаях подозрения на МДС.

3. У всех пациентов должен быть выполнен цитогенетический анализ.

Хромосомные нарушения подтверждают присутствие патологического клона и являются определяющими при решении вопроса о наличии МДС или реактивных изменений.

Типы МДС

Классификация МДС основывается на количестве и типе бластных клеток, а также наличии хромосомных изменений, при этом тип МДС у пациента по мере развития заболевания может изменяться в сторону прогрессирования, вплоть до развития острого миелобластного лейкоза у 10% пациентов. Это система классификации используется ВОЗ.

Возможно, самая полезная система клинической классификации для МДС – Международная Прогностическая Система (IPSS). Эта модель была разработана для оценки таких переменных категорий как возраст, тип бластных клеток, генетические изменения. На основании этих критериев было выявлено 4 группы риска – низкий, промежуточный 1, промежуточный 2 и высокого риска.

Рекомендации по лечению основываются именно на отношении пациента к какой-либо из групп риска. Так пациент с низким уровнем риска может жить много лет прежде, чем потребуется лечение МДС, в то время как человек с промежуточным или высоким риском обычно нуждается в немедленном начале лечения.

Классификация МДС

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), основываясь на уровнях доказательности, издала предложения о новой классификации МДС.

1. Рефрактерная анемия (РА)

2. Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (РЦМД)

3. Миелодиспластический синдром с изолированной del (5q)

4. Миелодиспластический синдром неклассифицируемый (МДС-Н)

5. Рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами (РАКС)

6. Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами (РЦМД-КС)

7. Рефрактерная анемия с избытком бластов-1 (РАИБ-1)

8. Рефрактерная анемия с избытком бластов-2 (РАИБ-2)

11.Миелодиспластический синдром. Принципы терапии.

Сопроводительная терапия включает в себя переливание различных гемокомпонентов (эритроцитарной массы, тромбоконцентрата), терапию эритропоэтином, тромбопоэтином. У больных часто получающих гемотрансфузии развивается перегрузка организма железом. Железо обладает токсическим действием на различные ткани и органы, в первую очередь сердце, печень, поэтому такие пациенты должны получать препараты, связывающие железо — хелаторы (десферал, эксиджад).

Иммуносупрессивная терапия наиболее эффективна у пациентов с гипоклеточным костным мозгом, нормальным кариотипом и наличием HLA-DR15. Леналидомид, обладающий иммуномодулирующим и антиангиогенным действием, показал свою эффективность у трети пациентов с рефрактерной анемией (согласно критериям ВОЗ) и низким риском (по IPSS), а также у больных с 5q- синдромом. Эффективность лечения в данном случае весьма высока; 95 % больных достигают цитогенетической ремиссии.

Химиотерапия

Цитарабин, низкие дозы. Широко используются в России, да и во всей Европе, для лечения пациентов с МДС и ОМЛ, которым не подходит терапия методом ТКМ или применение интенсивной химиотерапии. .

Высокодозная химиотерапия используется у больных с РАИБ с гипер- и нормоклеточным костным, при трансформации в ОМЛ. Пятилетняя выживаемость составляет около 18 %.

Геморрагический синдром.

1. Геморрагические диатезы. Причины развития. Классификация. Типы кровоточивости.

группа наследственных и приобретенных болезней. Основным клиническим признаком которых является повышенная кровоточивость-наклонность организма к повторным кровотечениям и кровоизлеяниям, самопроизвольным или после незначительных травм.  Первичные геморагические диактезы  относят к врожденным семейно-наследственным заболеваниям, характерный признак которых- дефицит которого-либо отного фактора свертывания крови; исключением является болезнь Виллебранта, при которой нарушаются несколько факторов гемостаза. Симптоматические геморрагические диатез характеризуются недостаточностью нескольких факторов свертывания крови.

Этиология и патогенез Патогенез наследственных геморрагических состояний определяется нарушением нормальных гемостатических процессов: аномалиями мегакариоцитов и тромбоцитов, дефицитом или дефектом плазменных факторов свертывания крови, неполноценностью мелких кровеносных сосудов. Приобретенные геморрагические диатезы обусловлены ДВС-синдромом, иммунными поражениями сосудистой стенки и тромбоцитов, токсикоинфекционными поражениями кровеносных сосудов, заболеваниями печени, воздействиями лекарственных средств.

Классификация 1. Геморрагические диатезы, обусловленные дефектом тромбоцитарного звена — недостаточность количества тромбоцитов — функциональная неполноценность тромбоцитов — сочетание количественной и качественной патологии тромбоцитов 2. Геморрагические диатезы, обусловленные дефектом прокоагулянтов (гемофилии) — недостаточное их количество, необходимое для формирования фибрина — недостаточная функциональная активность отдельных прокоагулянтов — наличие в крови ингибиторов отдельных прокоагулянтов 3. Геморрагические диатезы, обусловленные дефектом сосудистой стенки — врожденные — приобретенные 4. Геморрагические диатезы, обусловленные избыточным фибринолизом — эндогенным (первичным и вторичным) — экзогенным 5. Геморрагические диатезы, обусловленные сочетанием нарушений различных компонентов системы гемостаза (болезнь Виллебранда, ДВС-синдром и пр.)

Выделяют пять типов кровоточивости.

Гематомный тип кровоточивости -  обычно наблюдается при гемофилии, при этом отмечается наличие больших гематом, кровоизлияний в суставы, кровоточивость после операций.

Капиллярный тип кровоточивости - характерен для тромбоцитопении, наследственной идезагрегационной тромбоцитопатии. При таком типе кровоточивости отмечаются мелкие кровоизлияния в виде петехий или экхимозов, в также кровотечения из носа, десен, маточные и желудочные кровотечения.

Смешанный тип - характеризуется наличием гематом и мелких пятнистых высыпаний на коже. Наблюдается при приеме большого количества антикоагулянтов и тромбогеморрагическом синдроме.

Пурпурный тип – характеризуется мелкими симметричными высыпаниями на нижних конечностях. Такой тип кровоточивости проявляется при геморрагических васкулитах.

Микроангиоматозный тип кровоточивости – характеризуется повторяющимися кровотечениями. Возникает при наследственных нарушениях развития мелких сосудов.

2. Гемофилия. Определение. Этиопатогенез. Тип кровоточивости.

Гемофи́лия или Гемофили́я (от др.-греч.αἷμα — «кровь» и др.-греч.φιλία — «любовь») — наследственное заболевание, связанное с нарушением коагуляции (процессом свёртывания крови); при этом заболевании возникают кровоизлияния в суставы, мышцы и внутренние органы, как спонтанные, так и в результате травмы или хирургического вмешательства. При гемофилии резко возрастает опасность гибели пациента от кровоизлияния в мозг и другие жизненно важные органы, даже при незначительной травме.

Гемофилия появляется из-за изменения одного гена в хромосоме X. Различают три типа гемофилии (A, B, C).

• Гемофилия A (рецессивнаямутация в X-хромосоме) вызывает недостаточность в крови необходимого белка — так называемого фактора VIII (антигемофильного глобулина). Такая гемофилия считается классической, она встречается наиболее часто, у 80—85 % больных гемофилией. Тяжёлые кровотечения при травмах и операциях наблюдаются при уровне VIII фактора — 5—20 %.

• Гемофилия B (рецессивная мутация в X-хромосоме) недостаточность фактора крови IX (Кристмаса). Нарушено образование вторичной коагуляционной пробки.

• Гемофилия С (аутосомный рецессивный, либо доминантный (с неполной пенетрантностью) тип наследования, то есть встречается как у мужчин так и у женщин) недостаточность фактора крови XI , известна в основном у евреев-ашкеназов. В настоящее время гемофилия С исключена из классификации, так как её клинические проявления значительно отличаются от А и В.

3. Гемофилия - патология, передающаяся по наследству, которой болеют исключительно мужчины, однако распространителями поврежденного гена служат женщины. Отсутствие свертываемости крови наличествует из-за нехватки ряда плазменных факторов, создающих активный тромбопластин. Наиболее часто не хватает антигемофилического глобулина. Патология обнаруживается в детстве долгими кровотечениями при совсем небольших порезах. При этом появляются носовые кровотечения, кровь в урине, обширные кровоизлияния, гемартрозы - кровь в суставе. Главные симптомы: непомерно долгое время свертывания крови, сокращение протромбинового срока.

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. Определение. Этиопатогенез. Тип кровоточивости.

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура - это тромбоцитопения с геморрагическим синдромом, характеризующаяся снижением количества тромбоцитов в периферической крови ниже 150-160 г/л. Чаще всего разрушение тромбоцитов обусловлено аутоиммунным процессом, спровоцированным каким-либо инфекционным агентом или приёмом лекарственных средств. Максимальная заболеваемость идиопатической тромбоцитопенической пурпурой в детском возрасте и составляет 1,5-2 на 100 000 населения. У детей старшего возраста чаще болеют девочки.