5.3. Синдром Марфана

В 1896 г. A.Marfan описал анома­лию скелета у 5-летней девочки, проявляющуюся арахнодактилией (необыкновенно длинные и тонкие конечности с удлинением пальцев рук и ног), врожденными контрак­турами и сколиозом. В последую­щем указанный симптомокомплекс в сочетании с другой патологией, характерной для этих пациентов, получил название синдрома Мар­фана (СМ).

В 1914 г. F.Borger и в 1924 г. A.Ormond и R.Williams описали эк­топию хрусталика как характерный признак нарушения зрительного аппарата при СМ. В 1931 г. H.Weve обратил внимание на наследуемое нарушение соединительной ткани, и лишь в 1943 г. R.Baer, H.Taussing и E.Oppenheimer впервые отметили нарушения сердечно-сосудистой системы, наблюдаемые у больных с СМ. Авторы описали гистопатоло-гические изменения в стенке аор­ты, являющиеся причиной образо­вания аневризм.

Наиболее полные исследования СМ были проведены к 1972 г. V.McKusick, который собрал самую большую серию больных и описал широкий диапазон нарушений сер­дечно-сосудистой системы при СМ и их последствия. С середины 50-х годов генетическая клиника Moore в Johns Hopkins Hospital ведет ис-

546

следования этих больных и облада­ет наибольшим материалом, касаю­щимся больных с СМ.

Синдром Марфана — это врож­денное нарушение строения сое­динительных тканей тела с харак­терным поражением ряда сис­тем организма (костно-мышеч-ной, сердечно-сосудистой, респи­раторной, центральной нервной) и глаз.

5.3.1. Этиология (генетические предпосылки развития синдрома Марфана)

Синдром Марфана — наиболее час­тое генетическое (аутосомно-доми-нантное) нарушение у взрослых людей, которое встречается с часто­той 1:10 000 во всех расах и этниче­ских группах и которое в большин­стве случаев при жизни не диагнос­тируется. Этот синдром связан с де­фектом локуса 15-й хромосомы, ко­дирующего информацию о структу­ре фибриллина. Фибриллин — это основной белок микрофибрилл, ко­торый вместе с эластином является главным составным компонентом системы эластических волокон.

С точки зрения классического фенотипа затруднения в диагности­ке СМ могут вызывать сомнения, однако широкая клиническая вари­абельность синдрома, возрастная

зависимость практически всех его проявлений и высокая частота (-30 %) новых мутаций, по мнению специалистов, существенно ослож­няют диагностику, особенно в спо­радических случаях и у молодых па­циентов.

СМ, как уже отмечено, обуслов­лен мутациями в гене, кодирующем основной составной компонент микрофибрилл — фибриллин-1 (FBN1). Микрофибриллы входят в состав внеклеточного матрикса, широко распространенного в орга­низме и выполняющего множество функций. Микрофибриллы форми­руют основу, на которой располага­ется эластин. Комплексы микро­фибрилл с эластином представляют собой эластические волокна. При­знаки фрагментации и дезорганиза­ции эластических волокон в сред­ней оболочке аорты (медии) явля­ются давним гистологическим мар­кером СМ, неверно именуемым ки-стозным медионекрозом, хотя по­добные патоморфологические при­знаки наблюдаются в стенке аорты пожилых людей из общей популя­ции, а также у родственников неко­торых семейных линий. Именно де­фектом микрофибрилл специали­сты объясняют разнообразные про­явления СМ.

Ген, кодирующий фибриллин, располагается в 15-й хромосоме (15q). Для доказательства причины синдрома достаточно определить мутации в гене FBN1. В различных семьях найдено свыше 100 характер­ных мутаций указанного гена, и лишь несколько из них произошли случайно у пациентов, не имеющих соответствующих родственников. Поскольку FBN1 представляет со­бой крупный ген (-10 000 нуклеоти-

дов в мРНК), поиск мутаций в его последовательности — непростая за­дача. Как только удается определить мутацию, семейный диагноз заболе­вания становится очевидным. В бо­льших семьях, члены которых тесно общаются друг с другом, с целью пренатальной диагностики возмо­жен анализ связей. Метод молеку­лярного тестирования дает ложные результаты, однако аутосомно-до-минантная форма подвывиха хрус­талика, высокий рост, свойствен­ный членам семьи, MASS-фенотип (MASS — Mitral valve, Aorta, Skin, and Skeletal)¹ и семейная склон­ность к аневризмам аорты рассмат­риваются как следствие мутации в гене FBN1 и являются четкими кри­териями для клиницистов, заинте­ресованных в исключении спорных диагностических вопросов. Мута­ции в гене FBN1 оказывают различ­ное влияние на микрофибриллы: одни нарушают их синтез, другие — секрецию, третьи — процесс вклю­чения мономеров фибриллина-1 в структуру внеклеточного матрикса.

Существуют два различных под­хода к идентификации молекуляр­ного дефекта, лежащего в основе СМ. Связь 15-й хромосомы с синд­ромом первоначально была обнару­жена у членов финских семей с СМ, а впоследствии и в семьях дру­гих популяций. В то же время было показано несовершенство иммуно­логического окрашивания микро­фибриллярной структуры в культу­ре фибробластов пациентов с СМ, отмеченной антителами к основно­му компоненту внеклеточного мат­рикса — фибриллину. Как только в 15-й хромосоме был определен ген, кодирующий этот протеин (FBN1), тотчас усилия исследователей

¹ MASS-фенотип — гетерогенная группа признаков, которые, по-видимому, при­сутствуют у большего числа пациентов и членов их семей, имеющих дефекты внекле­точного матрикса, определяющие особенности фенотипа. У некоторых из них, но не у всех, имеются мутации в гене FBN1.

547

устремились к поиску его мутации у пациентов с СМ. О первой мута­ции такого рода сообщили H.Deitz и соавт. в 1991 г. Дефект основного структурного компонента микро­фибрилл внеклеточного матрикса хорошо объясняет плейотропные проявления синдрома (плейотро-пия — действие одного и того же гена на разные признаки). Ответы на многие вопросы, касающиеся специфической тканевой манифе­стации патологических изменений, а также механизмы, лежащие в их основе, находятся в стадии изуче­ния. В этом смогут помочь тщате­льные исследования как in vitro, так и in vivo.