Механизм:

- повышение синтеза адреналина

- уменьшение продукции антител (пульс-терапия)

-  функции тучных клеток количества и функции гистамина противовоспалительный и противоаллергический эффект

- синтеза белков функции гиалуронидазы проницаемости мембран противовоспалительный эффект

- пролиферации фибробластов  процессов грануляции и образования рубцовой ткани, скорости заживления ран

-клеточных митозы  дифференцировки и созревания клеток

В последние годы появились принципиально новые данные о механизмах действия глюкокортикоидов, которое реализуется на уровне генов, кодирующих синтез белков, принимающих участие в развитии воспаления.

Так, глюкокортикоиды ингибируют экспрессию генов ряда провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8,ФНО-, ИФН-, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), металлопротеиназ (коллагеназа, стромедизин и др.), активатора плазминогена, циклоооксигеназы, синтетазы окиси азота и усиливают экспрессию генов ингибитора активатора плазминогена, липокортина, нейтральных эндопептидаз и рецепторов для некоторых гормонов и цитокинов, т.е. снижение активности медиаторов воспаления

Другая важная сторона активности глюкокортикоидов —ингибиция экспрессии и функциональной активности Fc и СЗ рецепторов мононуклеарных фагоцитирующих клеток ретикулоэндотелиальной системы, нарушая связывание с ними антител. Она позволяет в определенной степени объяснить эффективность глюкокортикоидов при аутоиммунных цитопениях.

О влиянии глюкокортикоидов на механизмы иммунорегуляции свидетельствует их способность подавлять транскрипцию или усиливать деградацию генов ИЛ-2 и ИЛ-1 рецепторов, которые занимают центральное место в механизмах развития иммунного ответа, а также подавлять экспрессию молекул I и II классов главного комплекса гистосовместимости, принимающих участие в Т-клеточном распознавании антигенов.

Наконец, глюкокортикоиды снижают экспрессию молекул адгезии (Е-селектин и межклеточная молекула адгезии-1) на мембранах эндотелиальных клеток, стимулированных ИЛ-1, и таким образом, подавляют миграцию лейкоцитов в очаг воспаления. Этот эффект глюкокортикоидов позволяет объяснить развитие лейкоцитоза на фоне глюкокортикоидной терапии и снижение резистентность больных к инфекции.

Т.е. ГКС потенциально обладают способностью влиять на большинство механизмов, лежащих в основе ревматоидного воспаления.

Применение

ГКС применяются в клинической практике более 40 лет. История применения глюкокортикоидов в медицине началась именно с ревматоидного артрита. Еще в конце 20-х гг. американский ревматолог P. Hench, работавший в клинике Мейо, обратил внимание на улучшение состояние больных ревматоидным артритом во время беременности и заболевания желтухой. Эти наблюдения в итоге привели к выделению гормонов коры надпочечников. Большая заслуга в изучении структуры и свойств кортикостероидов принадлежит E. Kendall и T. Reichstein, которым вместе с P. Hench в 1950 году была присуждена Нобелевская премия но медицине. Во второй половине ХХ века глюкокортикоиды заняли прочное место в ревматологии; именно благодаря препаратом этой группы был достигнут значительный прогресс в лечении большинства ревматических болезней, прежде всего системной красной волчанки. За этот период и появился целый ряд новых средств, обладающих иммуномодулирующей активностью (прежде всего цитостатики и циклоспорин), но, тем не менее, глюкокортикоиды не утратили своего значения в иммуно-фармакологии и остаются важным (или основным) компонентом схем иммунодепрессивной терапии. Особенностью действия глюкокортикоидов является сочетание иммунодепрессивного и выраженного противовоспалительного эффекта. Последний во многом определяет результаты лечения препаратами этой группы.

D. Cohn и соавт. в 1988 году сравнили глюкокортикоиды с обоюдоострым мечом. Это сравнение очень хорошо характеризует преимущества и недостатки глюкокортикоидов в лечении ревматоидного артрита. С одной стороны они являются наиболее мощными противовоспалительными агентами и позволяют добиться уменьшения болей в считанные дни у больных с выраженным суставным синдромом, с другой — разнообразные побочные эффекты заставляют обращаться к глюкокортикоидам лишь в самом крайнем случае, когда исчерпаны возможности других методов лечения. Ragan писал: "При кортизонотерапии все, что мы делаем, это заменяем одно патологическое состояние другим". Оценивая в целом глюкокортикоидную терапию у больных диффузными заболеваниями соединительной ткани, Е.М.Тареев писал "... стероидная терапия трудна, сложна и опасна. Она не противодействует при коллагенозах какому-либо основному патогенетическому и, конечно, этиологическому механизму. Гораздо легче начать стероидную терапию, чем прекратить ее, выйти из нее, тем более, при лечении больших коллагенозов. Отметим также большое число осложнений и нередко возникающую зависимость больного от определенной дозы гормона..." В этом высказывании по сути дела перечислены все основные недостатки глюкокортикоидов: паллиативный эффект (за исключением надпочечниковой недостаточности), высокий риск побочных реакций (иногда сопоставимых по тяжести с основным заболеванием), развитие гормонозависимости, невозможность быстрой отмены.

Но все же главным недостатком препаратов этой группы являются побочные эффекты, что заставляет в первую очередь искать пути улучшения переносимости глюкокортикоидов. Можно выделить несколько направлений научного поиска: разработка новых препаратов, изменение схем терапии, местное применение глюкокортикоидов, пульс-терапия сверхвысокими дозами препаратов. Очень важным представляется рациональное применение глюкококортикоидов: выбор адекватной дозы и схемы её назначения, строгие показания к назначению ГКС, определение возможной продолжительности действия и скорости их отмены.

1.Конвекциональное (традиционное) лечение 3 р/д

2.Циркадианное лечение – 10-15-30-40 мг преднизолона в сутки: вся доза в ранние утренние или даже ночные часы (5 мг в 2 ч. ночи  15-17,5 мг, принятых днём)

3. ^Альтернирующее лечение: двойная доза через день. Достигается:

уменьшение подавления функции надпочечников

ожирения, матронизма, АГ

Остаются постоянными - язвы

нарушения минерального обмена

нарушения углеводного обмена

Применяются только препараты средней продолжительности действия

4. * Интермиттирующее лечение:

3 дня ГКС - 4 дня перерыв - не принесло ощутимой пользы.

5."Стресс" (эмоциональный, инфекция, травма и пр.)  увеличение дозы вдвое (в т.ч. первые 1\2-1 г после отмены)

6.Отмена - от 1/2 табл. /3 дня до 1/4 табл./мес. до поддерживающей дозы – 5-7,5 мг/сут. Чем ниже применяемая доза, тем осторожнее следует ее снижать.

Таблица 3.

Аргументы за ГКС	Аргументы против ГКС
Подавляют симптомы (боль, скованность, суставной индекс) и лабораторные (СОЭ, СРБ) признаки воспаления Улучшают качество жизни больных, замедляют рентгенологически выявляемое прогрессирование воспаления Замедляют снижение минеральной плотности кости, особенно в шейке бедра	В низких дозах эффективны не у всех больных. У некоторых быстро развиваются побочные эффекты Не улучшают отдалённый (через 20 лет) прогноз болезни Могут увеличивать риск остеопорозных переломов

Следует подчеркнуть, что при ревматоидном артрите глюкокортикоиды обычно приходится применять в сочетании с нестероидными противовоспалительными средствами; в этом случае угроза развития язвы желудочно-кишечного тракта существенно повышается. Кроме того глюкокортикоиды могут усилить некоторые проявления самого ревматоидного артрита, прежде всего остеопороз^ и атрофию мышц. Негативным свойством глюкокортикоидов является способность ускорять развитие и прогрессирование вторичного амилоидоза, который нередко осложняет течение ревматоидного артрита.