Зидовудин/ламівудин

Комбінація зидовудин/ламівудин є добре вивченою та має великий досвід її застосування. Селекція мутації М184V асоціюється з підвищенням чутливості ВІЛ до зидовудину.

З урахуванням накопичених доказових даних, що вказують на незадовільну переносимість комбінації зидовудин/ламівудин на початку лікування, пригнічення кістковомозкового кровотворення з розвитком макроцитарної анемії та нейтропенії, зменшення жирової клітковини на кінцівках (ліпоатрофія) під впливом зидовудину, а також наявність нових потужних та безпечних комбінацій НІЗТ, комбінація зидовудину з ламівудином для наївних пацієнтів застосовується як альтернативна (ВІ). В певних клінічних ситуаціях, а саме: при наявності проявів ураження нервової системи у хворих на ВІЛ-інфекцію, застосування зидовудину має переваги у порівнянні з тенофовіру дизопроксилом у зв’язку з тим, що зидовудин проникає через гематоенцефалічний бар’єр та створює терапевтичну концентрацію АРВ-препарату у нервовій системі. При застосуванні зидовудину/ламівудину потрібен ретельний моніторинг токсичності.

Абакавір/ламівудин

Основним фактором, що обмежує застосування абакавіру (ABC) є ризик розвитку реакцій гіперчутливості при загалом добрій переносимості цього препарату. Реакції гіперчутливості до абакавіру можуть виникати протягом перших 6 тижнів лікування (в середньому – через 9 днів від початку прийому схеми АРТ).

За результатами аналізу даних 30 595 учасників клінічних досліджень, які отримували абакавір у схемах лікування, у 1302 (4,2%) з них було діагностовано або запідозрено реакцію гіперчутливості, яка у 19 випадках зумовила смерть пацієнта. Показник летальності склав 0,03% (3/10 000). За даними FDA, частота розвитку реакції гіперчутливості до абакавіру становила 8%.

Фармакогенетичний аналіз встановив тісний зв’язок між реакціями гіперчутливості до абакавіру та носійством алеля класу 1 HLA-B*5701, чим значною мірою зумовлені расові відмінності чутливості до абакавіру. В умовах відсутності доступу до попереднього скринінгу на HLA-B*5701 абакавір застосовується з обережністю, особливо в схемах АРТ для наївних пацієнтів, та протипоказано призначення абакавіру в схемах АРТ у разі отримання позитивного результату скринінгу на HLA-B*5701. Негативний результат скринінгу на HLA-B*5701 не виключає можливості розвитку реакції гіперчутливості та вимагає детального консультування пацієнта перед початком прийому схеми АРТ, яка містить абакавір, а також ретельного моніторингу проявів реакції гіперчутливості під час лікування. Кожен пацієнт перед початком лікування за схемою АРТ, яка містить АВС, повинен отримати детальну консультацію щодо можливих симптомів реакції гіперчутливості та дій при появі підозрілих симптомів (див. Розділ 13.2. Токсичність та побічні реакції АРТ). Якщо лікар підозрює у пацієнта прояви синдрому гіперчутливості до абакавіру, препарат має бути негайно відмінено, ніколи не слід поновлювати лікування із застосуванням абакавіру, залишки лікарського засобу пацієнт повинен повернути до лікувального закладу для запобігання випадковому поновленню пацієнтом прийому абакавіру.

Також в результаті досліджень встановлено підвищений ризик ураження міокарда у пацієнтів під час прийому абакавіру та одразу після його припинення, порівняно з пацієнтами, що отримували зидовудин, ставудин або ламівудин. Підвищений ризик ускладнень з боку міокарда був особливо значущим у пацієнтів з високим ризиком серцево-судинних захворювань: слід утримуватися від призначення абакавіру таким пацієнтам. При застосуванні абакавіру частіше, ніж під час лікування зидовудином, спостерігається дисліпідемія.

На сьогодні в результаті проведених досліджень отримано наступні дані щодо резистентності ВІЛ до абакавіру: мутація L74V виявляється у 1% пацієнтів на 48 тижні лікування (при загальному рівні вірусологічної невдачі 6%). Як і K65R, ця мутація звужує терапевтичний вибір для наступних схем лікування. За даними дослідження клінічної лікувальної групи зі СНІД (AIDS clinical treatment group, далі - ACTG) 5202, у пацієнтів з початково високим рівнем ВН РНК ВІЛ > 100 000 копій/мл при застосуванні комбінації абакавіру та ламівудину в якості НІЗТ - основи схеми АРТ, вірусологічна невдача спостерігається частіше, ніж при застосуванні комбінації тенофовіру дизопроксилу з емтрицитабіном. Для наївних пацієнтів з початково високим рівнем ВН РНК ВІЛ (> 100 000 копій/мл) при призначенні схеми АРТ перевага має надаватися комбінації тенофовіру дизопроксил/емтрицитабін, тоді як застосування абакавіру у комбінації з ламівудином є обгрунтованим у випадку наявності протипоказань до TDF та у випадку необхідності створення терапевтичної концентрації АРВ-препарату у нервовій системі.

Диданозин+ламівудин

Характеризується задовільною переносимістю та ефективністю. Ця комбінація є прийнятною до застосування у схемах АРТ для наївних пацієнтів, але застосування її має бути обмеженим через відстрочену мітохондріальну токсичність, пакреатотоксичність диданозину, вимоги щодо харчування (препарат необхідно приймати натщесерце, за годину до прийому їжі або через 2 години після прийому їжі). Внаслідок вищевказаних обмежень суворо не рекомендовано застосовувати диданозин у дорослих у формі таблеток або порошку, припустимим є застосування препарату у формі кишковорозчинних капсул. При появі побічних ефектів препарат треба замінити у схемі лікування та доцільно враховувати ризик виникнення побічних ефектів диданозину і планувати його заміну в схемах АРТ у пацієнтів з першою схемою лікування.

Ставудин+ламівудин

Добре вивчена комбінація НІЗТ, ефективність якої можна порівняти з тенофовіру дизопроксилом/емтрицитабіном та абакавіром/ламівудином, проте ставудин характеризується найвищою мітохондріальною токсичністю, що зумовлює розвиток периферичної нейропатії, ліпоатрофії, стеатозу печінки та лактацидозу. Частота випадків мітохондріальної токсичністі становить 5-15%, в деяких дослідженнях цей показник досягав 24%. Виникнення побічних ефектів мітохондріальної токсичності залежить від тривалості прийому ставудину, пов’язано з виснаженням мітохондріальної ДНК, звичайно розвивається через 2-6 місяців прийому препарату, симптоми повільно зникають за умови негайного припинення застосування ставудину. Периферична нейропатія в анамнезі внаслідок ВІЛ-інфекції або лікування іншими лікарськими засобами (ізоніазидом, метронідазолом, диданозином та ін.) є протипоказанням до призначення ставудину.

Зважаючи на високу токсичність, застосування ставудину у схемах АРТ для наївних пацієнтів на сьогодні не є рекомендованим і має обмежуватися лише виключними випадками, коли застосування інших НІЗТ неможливе. Якщо пацієнт отримує d4T у складі схеми АРТ, слід розглянути можливість здійснення заміни цього препарату на інший НІЗТ, з урахуванням ефективності, токсичності та лікарських взаємодій з іншими компонентами схеми АРТ або іншими видами медикаментозного лікування, що проводиться пацієнту. Заміна d4T на AZT можлива у пацієнтів без проявів анемії. За наявності клінічної можливості слід здійснити заміну d4T на TDF, як основний НІЗТ. Може розглядатися заміна d4T на ABC за умови детального консультування пацієнта перед початком прийому схеми АРТ, яка містить абакавір, а також ретельного моніторингу проявів реакції гіперчутливості протягом перших тижнів лікування та негативного результату скринінгу на HLA-B*5701 (якщо доступне).

Зидовудин+диданозин,

Ця комбінація широко застосовувалася до впровадження високоактивної антиретровірусної терапії (далі – ВААРТ), водночас дані, які б обґрунтовували застосування кишковорозчинних капсул диданозину в поєднанні з зидовудином, відсутні.

Ставудин+диданозин

При одночасному застосуванні ставудину та диданозину відбувається сумація побічних ефектів цих препаратів, що обумовлені характерною для них мітохондріальною токсичністю. Внаслідок цього зростає ризик розвитку периферичної нейропатії, панкреатиту та такого смертельно небезпечного ускладнення, як лактацидоз. Саме через підвищення токсичності поєднання «d” препаратів у схемах АРТ є суворо забороненим.

Тенофовіру дизопроксил+диданозин

Характеризується неприйнятно високим рівнем невдачі лікування з розвитком ранньої резистентності, яка зростає у пацієнтів з важким імунодефіцитом та III-IV стадіями ВІЛ-інфекції. Тенофовіру дизопроксил посилює токсичність диданозину, з точки зору ризику розвитку панкреатиту, навіть при здійсненні необхідноого зниження дози диданозину до 250 мг на добу у поєднанні з тенофовіру дизопроксилом. Ця комбінація не рекомендується до застосування, особливо у схемах АРТ для наївних пацієнтів.

Тенофовіру дизопроксил+абакавір, абакавір+диданозин

На сьогодні відсутні належні наукові дані, які б обґрунтовували застосування комбінацій тенофовіру дизопроксил+абакавір та абакавір+диданозин у наївних пацієнтів, тому вони не є рекомендованими у складі схем АРТ для наївних пацієнтів.

4. Вибір ННІЗТ в схемах АРТ для наївних пацієнтів (+2НІЗТ)

Основний ННІЗТ:

Ефавіренз (ефавіренц, EFV) (АІ)

Альтернативний ННІЗТ:

Невірапін (NVP) може використовуватися у жінок з кількістю CD4-лімфоцитів ≤ 250 клітин/мкл та у чоловіків з кількістю CD4-лімфоцитів ≤ 400 клітин/мкл (ВІ).

Не рекомендований ННІЗТ:

Етравірин (ETR) за відсутністю даних щодо застосування у наївних пацієнтів.

Схеми АРТ на основі ННІЗТ призначають наївним пацієнтам з урахуванням протипоказань до призначення ННІЗТ, які вказані в таблиці 4.

4. Протипоказання до призначення ННІЗТ (EFV і NVP):

EFV:

Суїцидальні спроби в анамнезі, депресивний стан, психічні захворювання. Ознаки прогресуючої хвороби печінки (рецидивуюча жовтяниця, рецидивуючий асцит, печінкова енцефалопатія, підвищення рівня АЛТ у 3 рази порівняно з верхньою межею норми). Вагітність, планування вагітності або висока ймовірність вагітності для жінок репродуктивного віку (актуально для жінок, які є сексуально активними, а застосування ефективної контрацепції на постійній основі не є можливим).

NVP:

Ознаки прогресуючої хвороби печінки (рецидивуюча жовтяниця, рецидивуючий асцит, печінкова енцефалопатія, підвищення рівня АЛТ у 3 рази, порівняно з верхньою межею норми). Фіброз печінки III або IV ступеня за результатами біопсії. Рівень лімфоцитів CD4 вище 250 клітин/мкл для жінок і вище 400 клітин/мкл для чоловіків.

Схеми на основі ННІЗТ демонструють високу ефективність щодо супресії ВІЛ, хорошу переносимість, обмежений спектр побічних ефектів та є зручними для прийому (невелика кількість таблеток, 1-2 прийоми на добу, відсутність залежності від прийому їжі).

Водночас наведені вище переваги частково нівелюються низьким генетичним бар’єром ННІЗТ першої генерації (EFV та NVP) до формування резистентності, що зумовлює підвищений ризик вірусологічної невдачі при недостатньому рівні прихильності до лікування та загрожує поширенням резистентних до ННІЗТ штамів вірусу серед наївних пацієнтів.

Однієї мутації (К103N) достатньо для розвитку резистентності до EFV та перехресної резистентності до NVP. Однак це не стосується препаратів ННІЗТ другої генерації (етравірин). Етравірин, який рекомендовано до застосування у пацієнтів з анамнезом АРТ, у дослідженнях in vitro демонстрував активність проти певних типів вірусу з мутаціями резистентності до ННІЗТ першої генерації.

Розвиток резистентності до ННІЗТ майже завжди супроводжується розвитком мутацій резистентності до НІЗТ, також звужуючи терапевтичний вибір у цьому класі АРВ-препаратів (ВІІ).

У разі одночасного застосування ННІЗТ з ЗПТ, при лікуванні туберкульозу необхідно враховувати потенційні взаємодії невірапіну та ефавірензу з метадоном та рифампіцином.