• Бета-адренаблокаторы

Рациональным обоснованием к применению β–АБ в лечении хронической сердечной недостаточности является блокада симпатико–адреналовой системы, которая находится в состоянии хронической гиперактивации у больных с декомпенсацией и определяет плохой прогноз (высокую смертность) этих пациентов. Активность симпатико–адреналовой системы прогрессивно нарастает параллельно увеличению тяжести хронической сердечной недостаточности, причем начиная со II стадии болезни или со II функционального класса (ФК) начинают преобладать негативные дезадативные свойства катехоламинов. В связи с этим применение β–АБ становится наиболее целесообразным и эффективным у пациентов с клинически выраженной тяжелой хронической сердечной недостаточностью II–IV ФК.

Доказано, что гиперактивация симпатико–адреналовой системы способствует достоверному увеличению как риска внезапной смерти, так и смерти от прогрессирования декомпенсации. Поэтому основная идея применения β–АБ в лечении больных хронической сердечной недостаточностью – это улучшение прогноза и снижение смертности.

В настоящее время доказано, что β–АБ оказывают блокирующее действие и на некоторые другие нейрогормональные системы, ответственные за прогрессирование хронической сердечной недостаточности – РААС, эндотелиновую, систему цитокинов. Таким образом, нельзя однобоко представлять роль β–АБ в лечении хронической сердечной недостаточности – это не только средства, блокирующие влияние катехоламинов на β–адренергические рецепторы (хотя это очень важно), но и комплексные нейрогормональные модуляторы, оптимально дополняющие эффекты иАПФ.

Негативные последствия гиперактивации симпатико–адреналовой системы максимально проявляются в результате чрезмерной стимуляции β ₁ –рецепторов, поэтому применение β ₁ –селективных (часто применяется термин кардиоселективных) адреноблокаторов в лечении больных хронической сердечной недостаточности вполне обосновано и эффективно. Хотя имеются предположения, что использование β–АБ с дополнительными свойствами, например, β ₁ – β ₂– α ₁ –блокатора карведилола ( Кориол , Дилатренд ) может быть более эффективным за счет вазодилатирующих свойств. Сегодня β–АБ наряду с иАПФ являются главными средствами лечения хронической сердечной недостаточности. Их способность замедлять прогрессирование болезни, число госпитализаций и улучшать прогноз декомпенсированных больных не вызывает сомнений (уровень доказанности А). Иными словами, применение этого класса лекарств позволяет достигать, по крайней мере, трех из шести основных целей при лечении хронической сердечной недостаточности.

К положительным свойствам β–АБ при хронической сердечной недостаточности относится способность:

• Уменьшать дисфункцию и гибель кардиомиоцитов (наступающую как в результате некроза, так и в результате апоптоза).

• Уменьшать число гибернирующих (находящихся в «спячке») кардиомиоцитов.

• При длительном применении за счет увеличения зон сокращающегося миокарда улучшать показатели гемодинамики.

• Повышать плотности и афинность β–адренорецепторов, которая резко снижена у больных с хронической сердечной недостаточностью.

• Уменьшать гипертрофию миокарда.

• Снижать ЧСС, что является зеркалом успешного применения β–АБ у больных с хронической сердечной недостаточностью. Уменьшение ЧСС минимум на 15 % от исходной величины характеризует правильное лечение β–АБ больных с хронической сердечной недостаточностью.

• Уменьшать степень ишемии миокарда в покое и особенно при физической активности.

• Несколько уменьшать частоту желудочковых аритмий.

• Оказывать антифибрилляторное действие, что снижает риск внезапной смерти.

Таким образом, наряду с улучшением прогноза β–АБ уменьшают степень ремоделирования сердца, т. е. оказывают кардиопротекторное действие, позволяющее замедлять прогрессирование декомпенсации и число госпитализаций.

Главным же негативным свойством, в течение многих лет препятствующим включению β–АБ в число основных препаратов для лечения хронической сердечной недостаточности, считался их отрицательный инотропный эффект, который, по мнению многих кардиологов и терапевтов, был способен стимулировать усугубление проявлений хронической сердечной недостаточности. В настоящее время доказана некая двухфазность влияния β–АБ на центральную гемодинамику у больных хронической сердечной недостаточностью:

• Действительно, в первые две недели лечения этими препаратами сердечный выброс может снижаться (как за счет уменьшения собственно сократимости, так и в результате снижения ЧСС), а клинические проявления хронической сердечной недостаточности даже несколько нарастать.

• Но затем в результате уменьшения тахикардии и потребления миокардом кислорода гибернированные кардиомиоциты восстанавливают свою сократимость и сердечный выброс начинает расти. Причем некоторые бета-адреноблокаторы ( карведилол ( Кориол , Дилатренд )) при длительном применении позволяют добиваться большего роста фракции выброса, чем номинальные положительные инотропные агенты (в частности, сердечные гликозиды).

К настоящему времени завершено более 30 плацебо–контролируемых исследований, включивших больше 20000 больных хронической сердечной недостаточностью, которые показали способность бета-адреноблокаторов снижать смертность больных с декомпенсацией на 29 % (что даже больше, чем при применении иАПФ). Хотя, справедливости ради, нужно отметить, что в большинстве случаев бета-адреноблокаторы применялись дополнительно к иАПФ.

Согласно доказательных данных, по крайней мере, два типа бета–адреноблокаторов – β ₁ –селективные (кардиоселективные): бисопролол ( Конкор ,Коронал ) и метопролол сукцинат ( Беталок ЗОК , Логимакс ) с замедленным высвобождением препарата, а также некардиоселективный β1– и β2–блокатор с дополнительными свойствами α1–блокатора, антиоксиданта и антипролиферативного средства – карведилол ( Кориол , Дилатренд ) доказали эффективность и безопасность, способность улучшать прогноз больных с хронической сердечной недостаточностью и уменьшать число госпитализаций (степень доказанности А).

Другие бета-адреноблокаторы, включая атенолол, метопролол тартрат и небиволол, не показали способности улучшать прогноз больных хронической сердечной недостаточностью. Применение атенолола и метопролола тартрата для лечения больных хронической сердечной недостаточностью противопоказано (степень доказанности А).

Кроме трех рекомендованных бета-адреноблокаторов, в лечении пожилых больных с хронической сердечной недостаточностью (старше 70 лет) может применяться небиволол ( Небилет ), который достоверно не снижает смертность, но уменьшает заболеваемость пациентов и число повторных госпитализаций (степень доказанности В). Хотя ретроспективный анализ показывает, что другие бета-адреноблокаторы, рекомендованные для лечения хронической сердечной недостаточности – бисопролол и метопролол сукцинат замедленного выведения – не только снижают риск госпитализаций, но и улучшают прогноз, снижают риск смерти больных хронической сердечной недостаточностью старше 65 лет (степень доказанности С).

По способности снижать риск заболеваемости и смерти декомпенсированных больных бета-адреноблокаторы даже превосходят иАПФ.

Бета-адреноблокаторы должны применяться у всех больных хронической сердечной недостаточностью, не имеющих противопоказаний, обычных для этой группы лекарств. Это очень важное положение, ставшее постулатом лишь в последние годы. Тяжесть декомпенсации, пол, возраст, уровень исходного давления (естественно, если систолическое артериальное давление исходно больше 85 мм рт. ст.) и исходная ЧСС не играют самостоятельной роли в определении противопоказаний к назначению бета-адреноблокаторов. Хотя эффект от лечения более выражен у больных с исходной тахикардией (более 80 уд / мин) и достаточно высоким артериальным давлением (систолическое более 100 мм рт. ст.).

Тем не менее при обычных клинических ситуациях бета-адреноблокаторы должны применяться только «сверху» (т. е. дополнительно к иАПФ) и у больных, у которых достигнута стабилизация состояния. Важно помнить, что β–АБ не относятся к числу средств «скорой помощи» и не могут выводить больных из состояния декомпенсации и гипергидратации.

В редких клинических ситуациях (преобладание выраженной тахикардии при невысоком артериальном давлении, когда сочетание иАПФ и β–АБ затруднено) можно начать терапию с β ₁ –селективного адреноблокатора бисопролола с последующим присоединением иАПФ. Наиболее оправдан такой порядок лечения при низкой исходно фракции выброса(<28 %). Конечная цель в любом случае – максимально быстрый перевод больных хронической сердечной недостаточностью на комбинацию иАПФ плюс β–АБ.

Бета-адреноблокаторы оказывают у женщин столь же выраженный эффект по снижению смертности, как и у мужчин.

В таблице представлены оптимальные дозы бета-адреноблокаторов, применяющиеся в лечении хронической сердечной недостаточности. Лечение бета-адреноблокаторами при хронической сердечной недостаточности должно начинаться осторожно, начиная с ⅛ терапевтической дозы, которая показана в таблице как стартовая. Дозы увеличиваются медленно (не чаще раза в две недели, а при сомнительной переносимости и чрезмерном снижении артериальном давлении – раз в месяц) до достижения оптимальной, указанной как терапевтическая. Как и в случае с иАПФ, необходимо помнить, что у каждого больного своя оптимальная дозировка β–АБ.

Пример титрования дозы бета-адреноблокатора приведем для бисопролол ( Конкор , Коронал ): 1,25 мг – 2 недели; затем 2,5 мг до четвертой недели; 3,75 мг до 6 недели, 5 мг до 8 недели, 7,5 мг до 10 недели и затем, наконец – 10 мг к 12 неделе лечения. При сомнительной переносимости периоды титрования составят промежутки по 4 недели и оптимальная доза будет достигнута лишь к 24–й неделе, то есть через полгода после начала терапии. Спешка при титровании дозы бета-адреноблокатора больным с хронической сердечной недостаточностью не нужна.

Для метопролола сукцината ( Беталок ЗОК , Логимакс ) шаги титрования составят: 12,5 мг – 25 мг – 50 мг – 75 мг – 100 мг – 200 мг. Для карведилола ( Кориол, Дилатренд ): 3,125 мг . 2 раза, затем 6,25 мг . 2 раза, затем 12,5 мг . 2 раза, затем 18,75 мг . 2 раза и, наконец, 25 мг . 2 раза. Для небиволола ( Небилет ) у больных старше 70 лет: 1,25 мг, затем 2,5 мг, затем 5 мг, потом 7,5 мг и 10 мг.

Табл. Дозы бета-адреноблокаторов для лечения больных хронической сердечной недостаточностью >>>

	Стартовая доза	Терапевтичевская доза	Максимальная доза
бисопролол ( Конкор , Коронал )	1,25 мг . 1	10 мг . 1	10 мг . 1
метопролола сукцината ( Беталок ЗОК , Логимакс )	12,5 мг . 1	100 мг . 1	200 мг . 1
карведилол ( Кориол , Дилатренд )	3,125 мг . 2	25 мг . 2	25 мг . 2
небиволол ( Небилет ) *	1,25 мг . 1	10 мг . 1	10 мг . 1

*– у больных старше 70 лет

Часть пациентов с хронической сердечной недостаточностью в реальной практике уже может находиться на лечении не рекомендованными бета-адреноблокаторами (чаще всего атенололом или метопрололом тартратом короткого действия). Перевод на рекомендованные препараты следует осуществлять в соответствии с данными, представленными в таблице перевода больных хронической сердечной недостаточностью с атенолола и метопролола тартрата.

Между последним приемом атенолола или метопролола тартрата и первым приемом рекомендованного бета-адреноблокатора, на который переводится больной, должно пройти 12 часов. В дальнейшем титрование доз рекомендованных бета-адреноблокаторов проходит по обычным принципам – увеличение доз каждые 2 недели, а при гипотонии и нестабильном состоянии 1 раз в 4 недели.

Табл. Таблица перевода больных хронической сердечной недостаточностью с атенолола и метопролола тартрата на рекомендованные бета-адреноблокаторы >>>

Уже назначенные β-АБ	бисопролол (стартовая доза)	метопролола сукцинат (стартовая доза)	карведилол (стартовая доза)
атенолол ( Атенолол-ратиофарм , Атенолол табл. ) <25 мг/сут	1,25 мг	12,5 мг	3,125 мг . 2 р/д
атенолол ( Атенолол-ратиофарм , Атенолол табл. ) 25–75 мг/сут	2,5 мг	25 мг	6,25 мг . 2 р/д
атенолол ( Атенолол-ратиофарм , Атенолол табл. ) ≥75 мг/сут	5 мг	50 мг	12,5 мг . 2 р/д
метопролола тартрат ( Метокард , Корвитол ) <25 мг/сут	1,25 мг	12,5 мг	3,125 мг . 2 р/д
метопролола тартрат ( Метокард , Корвитол ) 25–75 мг/сут	2,5 мг	25 мг	6,25 мг . 2 р/д
метопролола тартрат ( Метокард , Корвитол ) ≥75 мг/сут	5 мг	50 мг	12,5 мг . 2 р/д

В первые две недели лечения бета-адреноблокаторами возможно снижение сердечного выброса и обострение симптомов хронической сердечной недостаточности, что требует тщательного контроля. >>>

В этих случаях рекомендуется:

• Некоторое увеличение дозы диуретиков.

• Увеличение (если возможно) дозы иАПФ.

• Применение положительных инотропных препаратов (малых доз сердечных гликозидов или сенситизаторов кальция – левосимендана).

• Более медленное титрование дозы β–АБ.

В случаях обострения хронической сердечной недостаточности на фоне длительного приема бета-адроноблокаторов следует попытаться оптимизировать другую терапию (диуретики, иАПФ, сердечные гликозиды), снизить дозу бета-адроноблокатора, избегая его полной отмены. Отмена бета-адроноблокаторов может приводить к ухудшению течения хронической сердечной недостаточности, поэтому должна производиться лишь при невозможности продолжить лечение по принципам, указанным выше. После стабилизации состояния лечение бета-адроноблокаторами должно быть возобновлено, начиная с меньших доз.

Противопоказания к назначению β–блокаторов при сердечной недостаточности:

• Бронхиальная астма и тяжелая патология бронхов.

• Симптомная брадикардия (<50 уд/мин).

• Симптомная гипотония (<85 мм рт.ст.).

• Атрио–вентрикулярная блокада II и более степени.

• Тяжелый облитерирующий эндартериит.

>>>

При сочетании хронической сердечной недостаточности и сахарного диабета 2 типа назначение бета-адроноблокаторов абсолютно показано. Все положительные свойства препаратов этого класса полностью сохраняются. Препаратом выбора в таких ситуациях является карведилол ( Кориол , Дилатренд), который в отличие от всех других бета-адроноблокаторов даже улучшает чувствительность периферических тканей к инсулину.

В настоящее время при непереносимости бета-адроноблокаторов у больных ИБС рекомендуется применение препаратов, изолированно снижающих ЧСС, или блокаторов If каналов ( ивабрадин ( Кораксан )). Концепция изолированного снижения ЧСС для лечения хронической сердечной недостаточности представляется крайне перспективной, и ивабрадин изучается в качестве препарата, потенциально способного улучшить прогноз больных с дисфункцией левого желудочка и хронической сердечной недостаточностью.

Ниже представлены подробные правила безопасного лечения β–АБ больных хронической сердечной недостаточностью, что позволяет максимально уменьшить риск осложнений: >>>

• Пациенты должны находиться на терапии иАПФ (при отсутствии противопоказаний) или на лечении антагонистами рецепторов ангиотензина (первый выбор – кандесартан).

• Пациенты должны находиться в относительно стабильном состоянии без внутривенной инотропной поддержки, без признаков выраженных застойных явлений на подобранных дозах диуретиков.

• Лечение следует начинать с небольших доз (табл. перевода больных хронической сердечной недостаточностью с атенолола и метопролола тартрата на рекомендованные бета-адреноблокаторы) с последующим медленным повышением до целевых терапевтических дозировок. При условии хорошей переносимости терапии β–блокатором доза препарата удваивается не чаще, чем один раз в 2 недели. Большинство пациентов, получающих бета-адреноблокаторы, могут начинать лечение и наблюдаться в амбулаторных условиях.

• В начале терапии и в процессе титрования могут развиться преходящие нарушения: гипотония, брадикардия и/или ухудшение сердечной недостаточности, что требует своевременного их выявления и устранения. С этой целью целесообразно придерживаться следующей тактики:

  • Контроль за симптомами сердечной недостаточности, признаками застоя жидкости, уровнем артериального давления, ЧСС.

  • При нарастании симптомов сердечной недостаточности в первую очередь следует увеличивать дозу диуретиков и иАПФ; при неэффективности этой меры – временное снижение дозы бета–адреноблокатора. После стабилизации состояния терапия бета–адреноблокатором возобновляется, вновь начиная со стартовой дозы.

  • При развитии гипотонии следует уменьшить дозу вазодилататоров; только при неэффективности этой меры показано временное снижение дозы бета–адреноблокаторов (до стабилизации артериального давления).

  • При возникновении брадикардии следует уменьшить дозу или прекратить прием препаратов, урежающих ЧСС; при необходимости возможно временное снижение дозы бета–адреноблокаторов либо их полная отмена в случае крайней необходимости.

  • По достижении стабильного состояния всегда старайтесь возобновить лечение и/или продолжить титрование дозы бета–блокаторов.

• Если при декомпенсации сердечной недостаточности пациент нуждается в инотропной поддержке, то средством выбора следует считать сенситизаторы кальция (левосимендан), поскольку их гемодинамические эффекты не зависят от степени блокады β–адренорецепторов.

Следующие категории больных с хронической сердечной недостаточностью при лечении бета-адреноблокаторами нуждаются в особом наблюдении специалиста–кардиолога:

• Тяжелая хроническая сердечная недостаточность (III–IV ФК).

• Сердечная недостаточность неизвестной этиологии.

• Наличие относительных противопоказаний: брадикардия, низкое артериальное давление, плохая переносимость низких доз β–блокаторов, сопутствующий обструктивный бронхит.

• Сведения об отмене β–блокаторов в прошлом из–за побочных реакций или обострения симптоматики хронической сердечной недостаточности.

Детская доза: не определена.