Список литературы:

1. Avian Influenza A (H5N1) in 10 Patients in Vietnam Tran Tinh Hien, Nguyen Thanh Liem, Nguyen Thi Dung et al // N Engl J Med 2004; 350: 1179-88.

2. Evolution of H5N1 Avian Influenza Viruses in Asia // Emerging Infectious Diseases. – 2005. - V.11, №10

3. Drug-Resistant Avian Influenza Virus Isolated // Nature 2005;437:1108.

4. Постановление №102 от 2 августа 2005г. О мероприятиях по предупреждению заноса и распространения птичьего гриппа на территории Республики Беларусь.

5. Постановление №224 от 14 декабря 2005 г. «О дополнительных мероприятиях по усилению санитарной охраны территории Республики Беларусь от заноса птичьего гриппа».

6. The Writing Committee of the World Health Organization (WHO) Consultation on Human Influenza A/H5. Current concepts: Avian Influenza A (H5N1) Infection in Humans // N Engl J Med 2005; 353: 1374-85.

7. Приказ МЗ РБ от 17 марта 2006 г. №193 Об оптимизации оказания медицинской помощи при возникновении птичьего гриппа

8. Информационное письмо об организации оказания медицинской помощи в случае возникновения заболевания птичьим гриппом от 09.03.2006 №02-2-07/732-35

9. The Writing Committee of the World Health Organization (WHO) Consultation on Human Influenza A/H5.Current concepts: Avian Influenza A (H5N1) Infection in Humans. N Engl J Med 2005; 353: 1374-85.

3.2.4.3.: Цитомегаловирусная инфекция (Н.В. Голобородько)

Учебные вопросы:

1. Этиология, эпидемиология и патогенез и лабораторная диагностика ЦМВИ.

2. Классификация ЦМВИ у детей

3. Клинические проявления врожденной ЦМВИ.

4. Лечение врожденной ЦМВИ.

1. Таксономия ЦМВ: сложный (покрытый суперкапсидом) крупный ДНК-содержащий вирус, семейство Herpesviridae, род Human herpes virus (вирус герпеса человека, ВГЧ), вид Cytomegalovirus hominis (ЦМВ, или ВГЧ тип 5).

Устойчивость к факторам внешней среды: низкая (класс A), но хорошо сохраняются в крови (в свежезамороженной плазме – 3 мес) и в трансплантируемых органах.

Эпидемиология: Источник инфекции – человек (антропонозная инфекция). Механизмы (пути) передачи множественны: аэрозольный (воздушно-капельный), гемоконтактный (контактно-бытовой при контакте со слюной, мочой, генитальными секретами, гемотрансфузионный, трансплантационный), вертикальный (внутриутробный, перинатальный и постнатальный).

Патогенез ЦМВИ:

• тропность к клеткам эктодермального происхождения – эпителиальным, особенно паренхиматозных органов (железистая ткань – слюнные железы и пр., эпителий естественных протоков – мочевых путей и пр.), и к ганглионарным клеткам головного мозга;

• способность после первичного инфицирования к длительной (пожизненной) персистенции, резервуаром являются лимфоциты и другие клетки крови (и даже шире – мультифокальная латенция);

• способность к реактивации под влиянием различных экзо- и эндогенных провоцирующих факторов: острая инфекция g латенция n реактивация;

• возможность вовлечения в инфекционный процесс многих органов и систем (полиморфизм клинических проявлений и тяжести);

• миелодепрессивное действие (цитопении, подавление Т-клеточного иммунного ответа), реже поликлоновая стимуляция В-клеточного ростка (синдром мононуклеоза).

Лабораторная диагностика ЦМВИ: используются прямые методы (определение возбудителя) и непрямые (определение антител).

Прямые методы: ДНК ЦМВ (ПЦР), Ag ЦМВ (прямая РИФ), ранний Ag ЦМВ – pp65 (моноклоновые антитела). Говорят только о наличии инфицированности, но не о фазе инфекции (РИФ и ПЦР могут выявляться в любой стадии, включая латенцию, а ранний Ag выявляется как при острой инфекции, так и при реактивации). Материал для исследования: моча, слюна, бронхоальвеолярная лаважная жидкость, грудное молоко, цервикальный соскоб, слой лимфоцитов из крови, (ликвор), ткани при биопсии/ аутопсии.

Непрямые методы: Anti-CMV антитела – IgM, IgG, низкоавидные IgG (ИФА). Наличие IgM и/или IgG говорит как о наличии инфицированности, так и о фазе инфекции. Материал: кровь, ликвор.

Лабораторная диагностика различных форм ЦМВИ.

Форма инфекции	Выявляемые маркеры ЦМВ
	IgM	IgG	Ag / ДНК
Острая инфекция (как манифестная форма, так и более часто встречающаяся бессимптомная)	+ высокий титр IgM (В ИФА опред-ся в течение 4-16 нед)	+ сероконверсия IgG («-» g «+»), появление низкоавидных IgG у ранее серонегативных	+ ранний Ag ЦМВ, ДНК ЦМВ
Реактивация инфекции или реинфекция	+ низкий титр IgM (чаще не выявляются в ИФА)	+ наличие IgG, в т.ч. возможно 4-х кратное повышение титра IgG в динамике	+ ранний Ag ЦМВ, ДНК ЦМВ
Латентная инфекция (отсутствие продуктивной репликации)	-	+ наличие IgG	-

2. Подходы к классификации ЦМВИ:

1. по механизму и сроку инфицирования: вертикальная (врожденная и перинатальная), приобретенная;

2. по фоновому состоянию организма: на фоне нормального иммунитета, при иммунодефицитах (при СПИДе, после трансплантации органов, на фоне терапии ГКС/ цитостатиками);

3. по клиническим проявлениям: субклиническая, синдром мононуклеоза, цитопении, поражения отдельных органов, генерализованная инфекция;

4. по фазе инфекции: острая (первичная), рецидив/ реинфекция, латентная.

Классификация ЦМВИ у детей (по В.А.Матвееву, 1995).

Форма инфекции	Критерии установления	Варианты течения
Врождённая (при внутриутробном инфицировании)	Появление симптомов заболевания или выявление маркёров инфекции в течение первых 2 недель жизни	1) Субклинический; 2) Гематологический (мононуклеозоподобный, нейтропенический, тромбоцитопенический, анемический, панцитопенический синдромы); 3) Органный (с поражением печени, лёгких, ЦНС, почек, сердца, ЖКТ, поджелудочной железы, сердца, надпочечников, слюнных желёз, кожи, внутреннего уха, глаз и т.д.); 4) Генерализованный (при по-ражении 3-х органов и более).
Перинатальная (при инфицировании интранатально или в течение 1-го месяца жизни)	Появление симптомов заболевания либо обнаружение маркёров инфекции впервые после 14-го дня и до 4 месяцев жизни.
Приобретённая (при инфицировании в возрасте старше 1 месяца)	Появление симптомов заболевания или первичное выявление маркёров инфекции впервые после 4-х месяцев жизни (= 1мес + 3мес max ИП)	То же, но + отдельно выделяется 5) Мононуклеозоподобный вариант из-за его высокой частоты встречаемости

Кроме того, для всех форм автором выделяется степень тяжести (лёгкая, среднетяжёлая, тяжёлая) и вид инфекции (первичная, рецидив).

3. Врожденная ЦМВИ.

Частота вертикального инфицирования новорожденных ЦМВ и исходы

Форма инфекции у беременных	Частота выявления у беременных	Риск трансмиссии	Манифестация	Соматические и нейропсихические последствия
Первичная инфекция	до 1%	40 (30-50)%	5-18%	до 80%
Вторичная (реактивация, реинфекция)	?	0,2-8%	ближе к 0	5-17%
Латентная инфекция	серопозитивность 42-95%	ближе к 0	-	-

Скрининг беременных на IgG и IgM к ЦМВ не рекомендован, поскольку для серонегативных беременных нет медикаментозного лечения или вакцинации, IgM является ненадежным маркером острой инфекции, а также нет рекомендаций по коррекции тактики ведения женщин с острой ЦМВИ или реактивацией.

Грудное вскармливание. Серопозитивная по ЦМВ мать (даже с развитием клиники ЦМВИ при беременности) может кормить грудью, т.к. родившийся ребенок уже будет защищен ее материнскими антителами. Вместе с тем, существует запрет на кормление серонегативного ребенка донорским молоком от серопозитивной женщины – т.к. ребенок может развить острую ЦМВИ.

Считается, что 1 новорожденный из 100 внутриутробно инфицирован ЦМВ. Исходы внутриутробного инфицирования ЦМВ:

• у 5-10% имеется клиническая симптоматика при рождении (у 70-90% возникают серьезные нарушения психомоторного развития);

• у 90-95% не обнаруживают никаких проявлений инфекции при рождении (у 5-10% выявляют отдаленные неврологические последствия, чаще нарушения слуха, 90-95% развиваются абсолютно нормально).

Клиника врожденной ЦМВИ зависит от срока инфицирования беременной.

При инфицировании на ранних сроках: Весьма специфично невынашивание беременности, обусловленное как несовместимыми с жизнью эмбриопатиями, так и развитием плацентарной недостаточности. Сформированная плацентарная недостаточность также ведет к гипоксии и задержке внутриутробного развития. Из эмбриопатий типична микроцефалия.

При инфицировании в ранний фетальный период (11-28 нед): Типично формирование пороков развития, когда преобладают процессы пролиферации, поэтому они проявляются в виде сужения/облитерации каналов, нарушая естественное развитие уже сформированных органов (гидронефроз вследствие перенесенной ИМВП, гидроцефалия вследствие сужения сильвиева водопровода при энцефалите, сужение легочного ствола и аорты, атрезия пищевода). Нередко возникает ЗВУР, характеризующаяся низкой массой тела при рождении.

При инфицировании в позднем фетальном периоде: Возникает генерализованный инфекционный процесс, формируя клинику, наблюдаемую при рождении. Клиника генерализованной врожденной ЦМВИ:

• желтуха с первых дней жизни, нарастает (в сочетании с гепатоспленомегалией, гиперферментемией);

• геморрагический синдром (с первых дней жизни – высыпания на коже, слизистых, кровавая рвота, примесь крови в стуле, кровотечение из пупка, редко кровоизлияния в мозг и органы);

• снижается число тромбоцитов (до 50х10⁹/л);

• прогрессирующая анемия, увеличение числа ретикулоцитов;

• тяжелые неврологические осложнения (у 25% – при первичной ЦМВИ у матери – энцефалит, кальцинаты, микроцефалия), поражения глаз (хориоретиниты, катаракта, атрофия зрительного нерва, увеит) и слуха (глухота у 10%);

• очень часто интерстициальная пневмония и интерстициальный нефрит;

• поражение ЖКТ (срыгивание, рвота, метеоризм, диарея);

• реже поражение сердечно-сосудистой системы, миопатия;

• «плоская» или отрицательная весовая кривая, в последующем – гипотрофия.

Последствия врожденной ЦМВИ: микроцефалия, хронический гепатит (с редким исходом в цирроз), пневмофиброз.

4. Показания к лечению/ профилактике ЦМВИ:

• Острая генерализованная ЦМВИ у новорожденных (но не уже сформированные последствия врожденной ЦМВИ !).

• ЦМВИ при иммунодефицитах, включая ВИЧ-инфекцию: органные поражения – ЦМВ-ретинит, колит, эзофагит, гепатит, менингоэнцефалит (лечение, первичная и вторичная профилактика).

• ЦМВИ у реципиентов костного мозга или внутренних органов (лечение, первичная и вторичная профилактика).

Наиболее часто используемые противоцитомегаловирусные препараты – это ганцикловир и валаганцикловир. Также могут использоваться фоскарнет и цидофовир.

Ганцикловир применяется обычно парентерально – внутривенное введение (т.к. его биодоступность при приеме внутрть 8-9%). Валаганцикловир – предшественник ганцикловира – может применяться внутрь (биодоступность 60%). Оба препарата имеют хорошее распределение в организме, проникают через ГЭБ, но обладают нефротоксичностью. Прочие частые побочные эффекты ганцикловира (менее выражены у валаганцикловира): супрессия костного мозга (нейтропения, тромбоцитопения, анемия), тошнота и рвота, гепатотоксичность.

Ганцикловир при врожденной ЦМВ-инфекции вводят внутривенно в дозе 6 мг/кг каждые 12 часов на протяжении 6 недель.

Представляет опасность накопление в популяции резистентных к ганцикловиру вирусов.

При врожденной ЦМВ-пневмонии ганцикловир можно сочетать с антицитомегаловирусным иммуноглобулином – цитотектом (10% раствор, 50 ЕД anti-CMV IgG в 1 мл) 200 мг/кг (2 мл/кг) внутривенно со скоростью 5-7 мл/час каждые 2 дня до клинического улучшения.

Список литературы

1. Цитомегаловирусная инфекция у детей раннего возраста (клиника, диагностика, современные возможности терапии): Рук-во для врачей / Н.А.Коровина, А.Л.Заплатников, А.В.Чебуркин, И.Н.Захарова.– Москва, 2001.– 64 с.

2. Русанова Н.Н., Коченгина С.А., Теплова С.Н. Клинические особенности цитомегаловирусной инфекции у детей первых месяцев жизни // Педиатрия 2000;1:26-29.

3. Матвеев В.А. Цитомегаловирусная инфекция у детей (клинико-эпидемиологические и иммуно-патогенетические аспекты): Автореф. дис. … д-ра мед. наук: 14.00.10 / Витеб. мед. ин-т, Витеб. фил. НИИ радиац. медицины.– СПб., 1996.– 32 с.

4. Cytomegalovirus-associated neonatal hepatitis. M.W.Lai, M.H.Chang, C.Y.Lee е.а. // Acta Pediatr. Sin.– 1992.– Vol. 33, № 4.– P. 264–272.