3. Признаки выраженного т-клеточного иммунодефицита:

• рецидивирующие генерализованные инфекции;

• СПИД-индикаторные инфекции;

• СПИД-индикаторные злокачественные новообразования;

• выраженная задержка развития (физического и прогрессирующая энцефалопатия), определяемые клинически.

ВОЗ предлагает критерии определения выраженной задержки физического развития и прогрессирующей энцефалопатии, свидетельствующих о выраженном иммунодефиците.

Оппортунистические инфекции (ОИ, от лат. «opportunus» – выгодный, удобный) – это инфекции, манифестно проявляющие себя в особых, благоприятных для своего развития условиях – например, в условиях Т-клеточного иммунодефицита.

Особенности ОИ при ВИЧ-инфекции:

• большинство ОИ вызываются условно-патогенной флорой: возбудители персистируют в организме с рождения или раннего детства, вызывая латентно протекающие эндогенные инфекции, которые реактивируются и генерализуются только на фоне иммунодефицита;

• клинические проявления ОИ неспецифичны: лихорадка, кашель, головная боль, прочее (поэтому клиническая диагностика ОИ отталкивается не от типичной картины, а обычно от синдрома/ симптома);

• роль лабораторного обследования вторична, ВОЗ предлагает проводить диагностику многих частых ОИ клинически, на основании простых критериев, без обязательного подтверждения инфекций лабораторно (пневмоцистная пневмония, кандидозный эзофагит, токсоплазмозный энцефалит, криптококковый менингит) – это позволяет рано начать специфическое лечение и окончательно подтвердить диагноз ex juvantibus.

• хороший эффект от специфической терапии, но для исключения рецидивирования ОИ необходимо проведение длительной химиопрофилактики, которая может быть отменена только после констатации восстановления иммунитета (при проведении АРТ).

СПИД-индикаторные инфекции (СПИД-ассоциируемые инфекции) – это инфекции, которые сопровождают стадию СПИДа у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Их большое количество, вот наиболее частые:

	ОИ	возбудители
Бактериальные	генерализов-й сальмонеллез *	Salmonella spp.
	туберкулез *	Mycobacterium tuberculosis
	атипичные микобактериозы *	Mycobacterium avium complex (MAC)
	генерализованные условно-патогенные инфекции	листерии, легионеллы, нокардии и др.
	повторные неспецифические бактериальные генерализованные инфекции (менингит, пнев-мония, остеомиелит, сепсис) *	банальная бактериальная флора
Вирусные	ВПГ-инфекции *	ВГЧ 1-3 типа
	ЦМВ-инфекция *	Cytomegalovirus
	папова-вирусное поражение ЦНС (ПМЛ)	Papovaviridae
Опухоли вирусной этиологии	саркома Капоши	ВГЧ 8 типа
	В-клеточные лимфомы *	Эпштейна-Барр вирус
	Т-клеточные лимфомы *	ВИЧ
	папиломы	папилома- и полиомавирусы
Протозойные	токсоплазмоз *	Toxoplasma gondii
	криптоспоридиоз *	Cryptosporidium spp.
	изоспороз	Isospora belli
	циклоспороз и микроспоридиоз	Cyclosporidium spp., Microsporidium spp.
	висцеральный лейшманиоз	Leishmania infantum
	бластоцистоз	Blasticystis hominis
	акантамебиаз	Acanthamoeba spp.
Грибковые	пневмоцистоз *	Pneumocystis jerovici
	кандидоз *	Candida albicans
	криптококкоз *	Cryptococcus neoformans
	гистоплазмоз	Hystoplasma capsulatum
	кокцииоидоз	Coccidioides immitis
Гельминтоз	стронгилоидоз	Strongyloides stercoralis
Экзопаразитоз	норвежская чесотка	Sarcoptes scabiei

Не все из указанных инфекций специфичны для беларуских пациентов (наиболее характерные инфекции в таблице обозначены звездочками).

Существует зависимость появления все новых ОИ от усугубления Т-клеточного иммунодефицита (по снижению количества CD4 лимфоцитов) [по G.Mills, 1990]:

CD4, клеток/мкл		Инфекции
	400	тяжелые/ рецидивирующие бактериальные инфекции барьерных органов, персистирующая лимфаденопатия, конституциональные симптомы
	300	опоясывающий лишай
	250	кандидозный стоматит
	220	тяжелые грибковые инфекции стоп
	150	туберкулез
	менее 150	пневмоцистная пневмония гистоплазмоз кокцидиомикоз криптококковый менингит кандидозный эзофагит токсоплазмоз простой герпес криптоспоридиоз
	менее 50	цитомегаловирусная инфекция микобактериозы
	не зависят от CD4	саркома Капоши СПИД-деменция

Клиническая оценка ВИЧ-инфицированного пациента наряду с определением количества CD4 лимфоцитов положена в основу определения стадии ВИЧ-инфекции, и является основой при принятии решения о начале проведения АРТ.

Список литературы

1. Ключарева А.А., Астапов А.А., Петрович И.В., Голобородько Н.В. Клинический протокол лечения детей с ВИЧ/СПИДом (инструкция по применению).- Минск: Белсэнс, 2005.- 77 с.

2. Клинические протоколы по лечению и помощи при ВИЧ/СПИДе для Европейского региона ВОЗ. Европейское региональное бюро ВОЗ, 2006. Доступно на: http://www.euro.who.int/aids/ treatment/20060801_1?language=Russian

3. О пересмотре ведомственных нормативных актов, регламентирующих вопросы по проблеме ВИЧ/СПИД. Приказ МЗ РБ от 16.12.1998 г. № 351.

4. Об утверждении перечня документов по оказанию медицинской помощи ВИЧ-инфицированным женщинам и детям. Приказ МЗ РБ от 05.09.2003 № 147.

5. Бартлетт Дж., Галант Дж. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции 2005–2006. Медицинская служба Университета Дж. Хопкинса, 2006.- 464 с. Доступно на: http://www.eurasiahealth.org/rus/aids/

6. Лечение ВИЧ-инфекции 2005. Под ред. К. Хоффмана, Ю.К. Рокстро, Б.С.Кампса. HIVMedicine, 2005. – 565 с. Доступно на: http://www.eurasiahealth.org/rus/aids/

7. Зайхнер С., Рид Дж. Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Кембриджский университет, 2006.- 784 с. Доступно на: http://www.eurasiahealth.org/rus/aids/

3.2.6.2.: Классификация ВИЧ-инфекции (Н.В. Голобородько)

Учебные вопросы:

1. Системы классификации ВИЧ-инфекции у детей.

2. Классификация ВИЧ-инфекции (ВОЗ, 1994 г.).

3. Классификация ВИЧ-инфекции у детей (ВОЗ, 2006 г.).

1. В современных классификациях ВИЧ-инфекции используют сочетанную оценку клинического симптомокомплекса и иммунного статуса – именно эти два показателя характеризуют стадию инфекции и определяют показания к назначению АРТ.

Существует несколько используемых в мире классификаций ВИЧ-инфекции, которые по сути своей стереотипны. В приказе МЗ РБ от 05.09.2003 № 147 регламентированы две системы формулировки диагноза стадии ВИЧ-инфекции у детей – классификация CDC 1994 года и классификация ВОЗ 1994 года. Национальный клинический протокол лечения детей с ВИЧ/СПИДом содержит рекомендации, основанные на классификации ВОЗ 2006 года.

2. Классификация ВИЧ-инфекции (ВОЗ, 1994 г.):

• инкубационный период;

• острая ВИЧ-инфекция;

• асимптомная или латентная стадия;

• персистирующая генерализованная лимфаденопатия;

• пре-СПИД или СПИД-ассоциированный комплекс;

• СПИД.

3. Классификация ВИЧ-инфекции у детей до 12 лет (ВОЗ, 2006г.):

Клинические стадии:

Стадия 1

Отсутствие симптоматики Персистирующая генерализованная лимфаденопатия (ПГЛ) Гепатоспленомегалия

Стадия 2

Рецидивирующие или хронические инфекции верхних дыхательных путей (средний отит, оторея, синусит, 2 или более эпизода за период 6 месяцев) Папулезная сыпь с зудом Опоясывающий лишай (1 или более эпизодов за период 6 месяцев) Рецидивирующие эрозивные поражения слизистой ротовой полости (2 или более эпизода за период 6 месяцев) Линейная эритема десен (ЛЭД) Ангулярный хейлит Увеличение околоушных слюнных желез Себорейный дерматит Распространенные кожные поражения, вызванные вирусом папилломы человека или контагиозным моллюском (более чем 5% поверхности тела или с обезображиванием) Грибковые поражения ногтей

Стадия 3

Необъяснимая умеренно выраженная недостаточность питания (мальнутриция), при отсутствии адекватного ответа на стандартное лечение Необъяснимая сохраняющаяся диарея (более 14 дней) Необъяснимая сохраняющаяся лихорадка (интермиттирующая или постоянная, более 1месяца) Кандидоз ротовой полости (у ребенка в возрасте старше 1 месяца) Волосатая лейкоплакия ротовой полости Легочной туберкулез Тяжелая рецидивирующая предположительно бактериальная пневмония (2 или более эпизода за период 6 месяцев) Острый некротический эрозивный гингивит и/или периодонтит Лимфоидная интерстициальная пневмония (ЛИП) Необъяснимая анемия (менее 80 г/л), нейтропения (менее 1000 /мкл), или тромбоцитопения (менее 30 тыс. /мкл), сохраняющиеся более 1 месяца Хроническое связанное с ВИЧ поражение легких, включая бронхоэктазы Связанная с ВИЧ кардиомиопатия или связанная с ВИЧ нефропатия

Стадия 4

Состояния, диагноз которых может быть выставлен на основании клинической симптоматики или простых исследований: Необъяснимое тяжелое истощение или тяжелая недостаточность питания (мальнутриция), при отсутствии адекватного ответа на стандартное лечение Пневмоцистная пневмония Рецидивирующие тяжелые предположительно бактериальные инфекции (2 или более эпизода в течение 1 года), например, сепсис, менингит, эмпиема, пиомиозит, инфекции костей и суставов, но исключая пневмонию Хроническая ВПГ-инфекция губ, полости рта, кожи (длительностью более 1 месяца) Внелегочный туберкулез Саркома Капоши Кандидозный эзофагит Токсоплазмоз ЦНС ВИЧ-энцефалопатия Состояния, при которых постановка диагноза требует подтверждающих исследований: ЦМВ-инфекция в виде ретинита или органных поражений, исключая поражение печени, селезенки и лимфатических узлов (возникшая у ребенка в возрасте старше 1 месяца) Криптококковый менингит или другие внелегочные поражения Диссеминированные эндемичные микозы, напрмер, внелегочные гистоплазмоз, кокцидиомикоз, пенициллиноз Криптоспоридиоз (с диареей более 1 месяца) Изоспороз (с диареей более 1 месяца) Диссеминированные микобактериозы, исключая туберкулез Кандидоз трахеи, бронхов или легких Приобретенный связанный с ВИЧ пузырнопрямокишечный свищ Неходжкинская лимфома головного мозга или В-клеточная Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Стадия на фоне проводимой АРТ

Определяется стадия (от 1 до 4) в соответствии с вышеперечисленными критериями

Предположительный диагноз стадии 4 у детей младше 18 месяцев, у которых нет возможности подтвердить диагноз ВИЧ-инфекции вирусологически

Наличие 2 из следующих симптомов: кандидоз полости рта, ± тяжелая пневмония, ± тяжелая недостаточность питания, ± тяжелая генерализованная бактериальная инфекция; Определение уровня CD4 лимфоцитов менее 24% На возможность развития стадии 4 у ребенка косвенно указывают наличие стадии СПИД у матери или смерть матери Серопозитивного в ИФА ребенка младше 18 месяцев, у которого установлен предположительный диагноз стадии 4, следует при появлении возможности обследовать вирусологически

Иммунологические стадии:

Иммунологическая стадия	CD4 лимфоциты, %		CD4 лимфоциты, клеток/мкл
	≤ 12 мес	> 13 мес	≥ 6 лет, взрослые
1. Отсутствие иммуносупрессии	≥ 30	≥ 25	≥ 500
2. Легкая иммуносупрессия	25-29	20-24	350-500
3. Умеренная иммуносупрессия	20-24	15-19	200-350
4. Выраженная иммуносупрессия	< 20	< 15	< 200

Список литературы

1. Ключарева А.А., Астапов А.А., Петрович И.В., Голобородько Н.В. Клинический протокол лечения детей с ВИЧ/СПИДом (инструкция по применению).- Минск: Белсэнс, 2005.- 77 с.

2. Клинические протоколы по лечению и помощи при ВИЧ/СПИДе для Европейского региона ВОЗ. Европейское региональное бюро ВОЗ, 2006. Доступно на: http://www.euro.who.int/aids/ treatment/20060801_1?language=Russian

3. О пересмотре ведомственных нормативных актов, регламентирующих вопросы по проблеме ВИЧ/СПИД. Приказ МЗ РБ от 16.12.1998 г. № 351.

4. Об утверждении перечня документов по оказанию медицинской помощи ВИЧ-инфицированным женщинам и детям. Приказ МЗ РБ от 05.09.2003 № 147.

5. Бартлетт Дж., Галант Дж. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции 2005–2006. Медицинская служба Университета Дж. Хопкинса, 2006.- 464 с. Доступно на: http://www.eurasiahealth.org/rus/aids/

6. Лечение ВИЧ-инфекции 2005. Под ред. К. Хоффмана, Ю.К. Рокстро, Б.С.Кампса. HIVMedicine, 2005. – 565 с. Доступно на: http://www.eurasiahealth.org/rus/aids/

7. Зайхнер С., Рид Дж. Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Кембриджский университет, 2006.- 784 с. Доступно на: http://www.eurasiahealth.org/rus/aids/

3.2.6.3.1.: Антиретровирусные препараты: классификация, механизм действия, побочные эффекты (Н.В. Голобородько)

Учебные вопросы:

1. Жизненный цикл ВИЧ и мишени действия АРВ препаратов.

2. Классификация АРВ препаратов.

3. Побочные эффекты АРВ препаратов: общая информация.

4. Некоторые отдельные побочные эффекты АРТ, слежение за их развитием и ведение пациентов.

1. К настоящему времени достаточно полно изучен жизненный цикл ВИЧ, определены его ключевые этапы и потенциальные мишени для действия АРВ препаратов.

Доступные препараты воздействуют на несколько различных этапов репликации ВИЧ (проникновение, синтез белка и протеолиз белка), что позволяет при их комплексном применении достигать длительного подавления вирусной репликации.

Этап жизненного цикла ВИЧ	Связанные с ним молекулы и процессы	Блокирующие препараты
рецепция CD4	CD4-рецептор	ингибиторы CD4 **
	gp120 ВИЧ	ингибиторы gp120 **
ко-рецепция CCR4	хемокиновые ко-рецепторы Т-лимфоцита и макрофага	ингибиторы CCR4 **
слияние	конформация gp41 ВИЧ с формированием трансмембранного канала для входа вируса в клетку	ингибиторы слияния, или фузии (ИФ) *
интеграция в геном клетки хозяина	интеграза ВИЧ	ингибиторы интегразы
обратная транскрипция	построение молекулы ДНК на матрице вирусной РНК с помощью обратной транскриптазы	ингибиторы активности эндонуклеазного сайта обратной транскриптазы
синтез белковой молекулы	конформация полимеразного сайта обратной транскриптазы	ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) *
	построение белковой цепи на полимеразном сайте обратной транскриптазы	нуклеозидные/ нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) *
протеолиз единой белковой молекулы	протеаза ВИЧ	ингибиторы протеазы (ИП) *
сборка вирионов и выход из клетки	самопроизвольный процесс

Примечания. * - используемые в клинической практике группы препаратов; ** - препараты находятся на стадии клинических испытаний

2. АРВ препараты бывают трех основных классов:

• НИОТ (нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы);

• ННИОТ (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы) и

• ИП (ингибиторы протеазы).

В настоящее время в клинической практике имеются препараты нового класса – ингибиторы входа и слияния, а также проходят клинические испытания препараты других классов.

Классификация АРВ препаратов

Класс препаратов	Аббревиатура	Химическое название	Торговые названия
НИОТ (нуклеозидные/ нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы)	AZT (или ZDV)	азидотимидин (зидовудин)	ретровир*, азидотимидин**, тимазид***
	3ТС (или LMV)	ламивудин	эпивир*, ламивир**
	ddI	диданозин	видекс*, дивир**
	ddC	зальцитабин	хивид*, замицит***
	d4Т	ставудин	зерит*, ставир**
	ABC	абакавир	зиаген*
	TDF	тенофовир	виреад*
	FTC	имтрицитабин	эмтрива*
	(AZT+3TC)	(комбинированные НИОТ)	комбивир*, дуовир**
	(AZT+3TC+ABC)		тризивир*
	(3TC+ABC)		кивекса*, эпзиком*
	(FTC+TDF)		трувада*
ННИОТ (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы)	NVP	невирапин	вирамун*, невимун**
	DLV	делавердин	рескриптор*
	EFV (или EFZ)	эфавиренц	сустива*, стокрин*, эфавир**
	(AZT+3TC+NVP)	(комбинация ННИОТ +2НИОТ)	дуовир-N**
	(AZT+d4Т+NVP)		триомун**
	(TDF+FTC+EFV)		атрипла*
ИП (ингибиторы протеазы)	SQV-HGC	саквинавир твердые капсулы	инвираза*
	SQV-SGC	саквинавир мягкие капсулы	фортоваза*
	/r (или RTV)	ритонавир	норвир*
	IDV	индинавир	криксиван*
	NFV	нельфинавир	вирасепт*, нелвир**
	LPV/r	лопинавир/ ритонавир	калетра*
	APV	ампренавир	агенераза*
	FPV (или f-APV)	фосампренавир	лексива*
	ATV (или ATZ)	атазанавир	рейатаз*
	TPV	типранавир	аптивус*
	TMC114	дарунавир	презиста*
ИС (ингибиторы входа и слияния)	ENF (или T-20)	инфувиртид	фьюжн*
	MVC	maraviroc	selzentry*

Примечания. В рамках классов отдельные препараты приведены в порядке их появления в клинической практике. Торговые названия используемых / использовавшихся в Беларуси препаратов отмечены жирным шрифтом. Звездочками отмечены: (*) – брэндовые (выпускаемые непосредственно разработчиком) препараты, (**) – дженерические аналоги с установленной биоэквивалентностью брэндовым препаратам (прошедшие преквалификацию ВОЗ), (***) – дженерические аналоги, не прошедшие преквалификацию ВОЗ.

3. Побочные эффекты АРТ – постоянно встречающаяся и одна из наиболее важных проблем в лечении пациентов с ВИЧ-инфекцией. Лечение ВИЧ-инфекции на современном этапе – это постоянное балансирование между пользой длительного подавления вируса и риском развития побочных эффектов.

До назначения схемы АРТ пациент должен быть информирован о возможности развития побочных эффектов препаратов, входящих в состав схемы, и об их первых симптомах. Около 20% больных отказываются начинать лечение, боясь побочных эффектов, а до 50% бросают лечение уже в первые месяцы его проведения из-за развития побочных эффектов.

Ряд побочных эффектов связан со всеми АРВ препаратами определенного класса. Так, на фоне приема всех НИОТ могут возникать редкие, но тяжелые (и потенциально жизненно опасные) случаи лактатацидоза и стеатоза печени. При использовании всех ННИОТ регистрируются редкие, но серьезные (и потенциально жизненно опасные) случаи кожных проявлений, включая синдром Стивенса-Джонсона, и гепатотоксичности. Препараты класса ИП вызывают метаболические осложнения, включая дислипидемию, перераспределение жировой ткани и липодистрофию, инсулинорезистентность; описаны кровоточивость у больных гемофилией и случаи остеопороза, остеопении и аваскулярного некроза.

Следует с осторожностью подходить к назначению препаратов, обладающих одинаковыми побочными эффектами. Это касается как сочетания отдельных АРВ препаратов, так и их сочетания с другими лекарствами, используемыми у ВИЧ-инфицированного пациента.

Наиболее частые побочные эффекты препаратов

Побочные эффекты	Препараты, обладающие перекрестными побочными эффектами (в алфавитном порядке)
супрессия костного мозга	ZDV; амфотерицин В, ганцикловир, гидроксимочевина, дапсон, интерферон-альфа, ко-тримоксазол, метотрексат, линезолид, пириметамин, примахин, рибавирин, рифабутин, сульфадиазин, флюцитозин, цидофовир, цитотоксическая химиотерапия
сыпь	ABC, APV, f-APV, EFZ, DLV, NVP; атовакон, дапсон, кларитромицин, ко-тримоксазол, сульфадиазин
гепато-токсичность	все классы АРВ препаратов; азитромицин, вориконазол, изониазид, итраконазол, кетоконазол, кларитромицин, рифампин, рифабутин, флюконазол
нефро-токсичность	IDV, TDF; адефовир, аминогликозиды, амфотерицин В, ацикловир (высокие дозы), пентамидин, фоскарнет, цидофовир
периферическая нейропатия	d4T, ddC, ddI; изониазид, линезолид
панкреатит	d4T, ddC, ddI, RTV; ко-тримоксазол, пентамидин
диарея	ddI, LPV/r, NFV, RTV, TDF; атовакон, клиндамицин

4. Некоторые побочные эффекты АРТ, слежение за их развитием и ведение пациентов.

А) Серьезные побочные эффекты, при развитии требующие отмены терапии.

Острый гепатит. Вызывают: практически все препараты, чаще всего ННИОТ (NVP, реже EFZ) и ИП (чаще RTV и IDV), реже НИОТ.

Клиническая симптоматика: бессимптомная гиперферментемия или наличие клиники: желтуха, увеличение печени, гастроинтестинальные симптомы, слабость, анорексия; связанный с NVP гепатит может иметь проявления гиперчувствительности (кожная сыпь, системные проявления, эозинофилия).

Наблюдение за развитием: определение функциональных печеночных тестов ежемесячно; в начале терапии с использованием NVP и ИП – каждые 2 недели; определение размеров печени и наличия желтухи.

Ведение пациентов: при повышении АЛТ >3,5норм (наблюдается у 14-20% пациентов) – углубленное обследование печени и наблюдение, при повышении АЛТ >10норм (у 2-10% пациентов) – отмена АРТ и возобновление после нормализации с заменой вызвавшего гепатотоксичность препарата на другой препарат того же класса.

Острый панкреатит. Вызывают: ddI, d4T; реже 3TC.

Клиническая симптоматика: тошнота, рвота, абдоминальная боль.

Наблюдение за развитием: определение амилазы крови при появлении боли в животе или тошноты.

Ведение пациентов: АРТ возобновляется после исчезновения клиники острого панкреатита; используемый ранее НИОТ заменить на не обладающий панкреатотоксичностью (например, на ZDV, ABC).

Лактатацидоз/ стеатоз печени. Вызывают: НИОТ.

Клиническая симптоматика: начальные симптомы вариабельны: общая слабость и недомогание, гастроинтестинальные симптомы (тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль, гепатомегалия, анорексия и/или внезапная необъяснимая потеря веса), респираторные симптомы (тахипноэ и диспноэ) или неврологические симптомы (включая мышечную слабость).

Наблюдение за развитием: нет скрининг-тестов, оценка по появлению клинической симптоматики.

Ведение пациентов: отмена АРТ (хотя после отмены АРТ симптомы лактатацидоза могут сохраняться и прогрессировать), патогенетическая терапия; при возобновлении АРТ назначается комбинация из ИП, ННИОТ и, возможно, ABC или TDF (другие НИОТ назначать не следует).

Гиперчувствительность. Вызывают: чаще ABC, NVP, APV.

Клиническая симптоматика: ABC: остро возникают неспецифические респираторные и гастроинтестинальные симптомы в сочетании с лихорадкой с или без сыпи; NVP: системные проявления – лихорадка, миалгия, артралгия, гепатит, эозинофилия с или без сыпи.

Наблюдение за развитием: клиническое наблюдение непосредственно после старта АРТ.

Ведение пациентов: отмена АРТ до исчезновения симптомов, патогенетическое лечение; препарат, вызвавший развитие гиперчувствительности, более назначаться не должен; при возобновлении АРТ ABC может быть заменен на другой НИОТ, при исключении NVP переходят на схемы, основанные на ИП или НИОТ.

Выраженная сыпь / синдром Стивенса-Джонсона. Вызывают: ННИОТ (NVP, EFZ).

Клиническая симптоматика: сыпь обычно появляется в первые 2-4 недели лечения, обычно макулопапулезная со слиянием, более яркая на туловище и ногах, возможно сочетание с зудом и лихорадкой; развитие синдрома Стивенса-Джонсона описано у 0,3% пациентов, получающих NVP.

Наблюдение за развитием: наблюдение родителями в первые 2-4 недели лечения; назначение NVP в низких дозах в течение первых 2 недель приема снижает вероятность развития сыпи.

Ведение пациентов: при появлении невыраженной сыпи в начальный период приема дозировка NVP не повышается до ее купирования; если сыпь более выраженная, но не сочетается с поражением слизистых и системными проявлениями, может быть назначен другой ННИОТ (например, замена NVP на EFZ, т.к. как обычно нет перекрестной токсичности); если сыпь сочетается с системными проявлениями (лихорадка, выраженная сыпь с вовлечением слизистых или уртикарными элементами, синдром Стивенса-Джонсона) –АРТ отменяется до исчезновения симптомов и лечение возобновляется препаратами других классов (НИОТ, ИП).

Выраженная периферическая полинейропатия. Вызывают: ddI, d4T, 3TC.

Клиническая симптоматика: симметричные дистальные нарушения чувствительной и моторной функций (боль, покалывания, онемение в руках и ногах, потеря дистальной чувствительности, умеренная мышечная слабость и гипорефлексия), наблюдаемые обычно после нескольких месяцев лечения.

Наблюдение за развитием: осмотр невропатологом при появлении жалоб; устранение дополнительных факторов риска (дефицит витамина В12, злоупотребление алкоголем, сахарный диабет, нейротоксические препараты).

Ведение пациентов: используемый ранее НИОТ следует заменить на не обладающий нейротоксичностью (например, на ZDV, ABC); симптомы обычно исчезают через 2-3 недели.

В) Другие значимые побочные эффекты.

Гастроинтестинальные нарушения. Вызывают: практически все препараты.

Клиническая симптоматика: наиболее частые побочные эффекты, обычно регистрируются в начале лечения; тошнота при применении ZDV, диарея – ZDV, ddI, всех ИП (особенно NFV, SQV и LPV/r).

Ведение пациентов: диета, симптоматическая терапия (лоперамид при диарее и др.).

Нарушения ЦНС. Вызывают: EFZ (до 40% пациентов), редко другие ННИОТ.

Клиническая симптоматика: возбуждение, бессонница, ночные кошмары, м. быть изменения настроения, депрессия, деперсонализация (чаще регистрируются в первые дни или недели, преходящи).

Ведение пациентов: используют бензодиазепиновые транквилизаторы, при развитии панических атак и ночных кошмаров – галоперидол; прекращение лечения требуется только у 3% больных.

Анемия и нейтропения. Вызывают: ZDV.

Клиническая симптоматика: анемия развивается у 5-10% пациентов; нейтропения возникает реже (обычно при продвинутом СПИДе или при ранее имеющейся миелосупрессии).

Наблюдение за развитием: проведение общего анализа крови ежемесячно.

Ведение пациентов: отмена ZDV при развитии тяжелой анемии или нейтропении (<0,5 х 10⁹/л) с заменой на другой НИОТ (АВС), в более легких случаях возможна редукция дозы ZDV.

Метаболические нарушения (инсулинорезистентность/ гипергликемия, гиперлипидемия, липоатрофия, ожирение и липодистрофия). Вызывают: ИП и ННИОТ.

Наблюдение за развитием: глюкоза крови до лечения и каждые 3-6 месяцев (или тест на глюкозу в моче; выполнение ГТТ до лечения не рекомендуется), наблюдение за клиническими симптомами гипергликемии, взвешивание, холестерин, липопротеиды и триглицериды до лечения и каждые 3-6 месяцев, антропометрические показатели и методы визуализации (КТ, УЗИ).

Ведение пациентов: прием оральных гипогликемических препаратов; при гиперлипидемии диета, физическая нагрузка, гиполипидемические препараты; возможен переход на несодержащий ИП или ННИОТ режим.

Почечные нарушения. Вызывают: IDV.

Клиническая симптоматика: симптомы, связанные с выпадением кристаллов IDV в моче: кристаллурия (20% пациентов), нефролитиаз (10% пациентов) с развитием почечной колики, гематурия, редко интерстициальный нефрит.

Наблюдение за развитием: слежение за развитием гематурии и появлением боли в пояснице, при подозрении на нефролитиаз – проведение УЗИ (конкременты рентген-негативны) и исследование функции почек.

Ведение пациентов: для профилактики питьё не менее 1,5 литров жидкости в сутки; при развитии почечной колики возможна временная отмена IDV, однако при возобновлении приема частота повторного возникновения конкрементов высока (50%).

Список литературы

1. Ключарева А.А., Астапов А.А., Петрович И.В., Голобородько Н.В. Клинический протокол лечения детей с ВИЧ/СПИДом (инструкция по применению).- Минск: Белсэнс, 2005.- 77 с.

2. Клинические протоколы по лечению и помощи при ВИЧ/СПИДе для Европейского региона ВОЗ. Европейское региональное бюро ВОЗ, 2006. Доступно на: http://www.euro.who.int/aids/ treatment/20060801_1?language=Russian

3. О пересмотре ведомственных нормативных актов, регламентирующих вопросы по проблеме ВИЧ/СПИД. Приказ МЗ РБ от 16.12.1998 г. № 351.

4. Об утверждении перечня документов по оказанию медицинской помощи ВИЧ-инфицированным женщинам и детям. Приказ МЗ РБ от 05.09.2003 № 147.

5. Бартлетт Дж., Галант Дж. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции 2005–2006. Медицинская служба Университета Дж. Хопкинса, 2006.- 464 с. Доступно на: http://www.eurasiahealth.org/rus/aids/

6. Лечение ВИЧ-инфекции 2005. Под ред. К. Хоффмана, Ю.К. Рокстро, Б.С.Кампса. HIVMedicine, 2005. – 565 с. Доступно на: http://www.eurasiahealth.org/rus/aids/

7. Зайхнер С., Рид Дж. Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Кембриджский университет, 2006.- 784 с. Доступно на: http://www.eurasiahealth.org/rus/aids/

3.2.6.3.2.: Подходы к проведению антиретровирусной терапии у взрослых и детей (Н.В. Голобородько)

Учебные вопросы:

1. Цели АРТ и общие подходы к ее назначению.

2. Показания к назначению АРТ.

3. Схемы первого ряда для проведения АРТ у детей.

1. Пациенты с ВИЧ-инфекцией получают этиотропное лечение, которое включает антиретровирусную терапию (АРТ) и терапию оппортунистических инфекций и опухолей. Кроме того, рекомендуется правильное питание, проводятся вакцинация и пассивная иммунотерапия, лечение неврологических и психических проявлений, лечение других осложнений ВИЧ-инфекции, паллиативное лечение и купирование боли.

Определяющее значение в терапии ВИЧ-инфекции, безусловно, занимает АРТ. От ее наличия напрямую зависит продолжительность и качество жизни ВИЧ-инфицированных пациентов.

Целями проведения АРТ являются:

• максимальное и длительное подавление вируса;

• восстановление или сохранение иммунитета;

• улучшение качества жизни;

• снижение связанной с ВИЧ заболеваемости и смертности.

Вопрос о времени начала АРТ у ВИЧ-инфицированных пациентов дискутируется. Безусловно, раннее начало этиотропной терапии при ВИЧ-инфекции (как и при любой хронической инфекции) позволяет ожидать лучшего ответа на лечение, предотвратить формирование иммунодефицита и развитие клинических стадий болезни. Однако главным сдерживающим фактором, диктующим преимущественное начало терапии в более позднем периоде, является достаточно быстрое (несколько месяцев или лет) развитие лекарственной устойчивости ВИЧ к применяемым схемам терапии. Развитие устойчивости требует периодической смены схем терапии, что в условиях ограниченного количества препаратов (и групп препаратов) не всегда является простой задачей.

В настоящее время при принятии решения о начале АРТ определяются:

1) тяжесть ВИЧ-инфекции и риск ее прогрессирования (по наличию клинических проявлений ВИЧ- инфекции, уровню вирусной нагрузки и CD4-клеток в плазме);

2) соотношение возможной пользы и риска терапии (возможные побочные эффекты АРТ и сложности приема; наличие подходящих форм выпуска лекарственных препаратов для детей и фармакокинетической информации о дозировании; влияние выбора начального режима АРТ на последующую терапевтическую тактику; наличие сопутствующих заболеваний, которые могут обостриться при проведении АРТ; потенциальные лекарственные взаимодействия и пр.);

3) ожидаемая приверженность – способность ребенка (или осуществляющего за ним уход взрослого) твердо придерживаться режима АРТ. Вопросы приверженности должны быть четко взвешены, обсуждены и разъяснены до начала АРТ.

Главным фактором, определяющим необходимость начала АРТ, конечно, является тяжесть ВИЧ-инфекции на момент наблюдения и существующий риск ее прогрессирования. Оптимальным моментом начала АРТ, по-видимому, является момент вступления пациента в стадию клинической симптоматики, что вызвывается снижением клеточного иммунитета.

У пациентов в бессимптомной стадии болезни клинические критерии (в отсутствие возможности и необходимости частого мониторинга лабораторных показателей) являются определяющими в оценке тяжести и риска прогрессирования ВИЧ-инфекции. Появление симптомов диктует необходимость проведения лабораторного обследования (с измерением вирусной нагрузки и уровня CD4-клеток) для определения необходимости назначения терапии.

При наличии СПИД-индикаторных заболеваний АРТ может быть назначена и без лабораторного обследования, на основании только клинических критериев.

И наоборот, тяжелая иммуносупрессия является показанием для назначения АРТ даже при отсутствии клиники СПИДа.

2. При использовании клинической классификации, предложенной ВОЗ в 2006 г., показания к началу АРТ формулируются следующим образом:

- наличие у пациента клинической стадии 4 требует незамедлительного назначения АРТ, несмотря на возраст ребенка, уровень CD4 лимфоцитов и уровень Т-лимфоцитов;

- наличие у пациента клинической стадии 3 требует назначения АРТ, хотя уровень CD4 лимфоцитов или возраст ребенка могут определять, как скоро терапия должна быть назначена;

- наличие у пациента продвинутой стадии ВИЧ-инфекции по иммунологическим данным, что согласно классификации ВОЗ 2006 г. констатируется несколько раньше, чем в предыдущих классификациях – для детей младше 12 месяцев уже при уровне CD4 лимфоцитов < 24%, для детей старше 13 месяцев – при уровне < 20%.

Для детей первого года жизни CDC в 1996 г. рекомендована несколько иная тактика назначения АРТ, старт АРТ намного более ранний – рекомендован при наличии уже начальных симптомов ВИЧ-инфекции. Такие же рекомендации для детей первого года жизни включены в протоколы ВОЗ 2006 г., но национальные рекомендации по началу АРТ для детей первого года жизни строятся на общих подходах аналогично с более старшими детьми.

Повышение клинической стадии ВИЧ-инфекции (по любой классификации) свидетельствует об ухудшении прогноза. Необходимо помнить, что прогноз определяет максимально продвинутая стадия инфекции, зарегистрированная когда-либо у данного пациента, даже если в последующем пациент дал клиническое улучшение. Так например, пациенту, имевшему в анамнезе клиническую стадию 4, а на настоящий момент относимому к клинической стадии 2, несмотря на данное «улучшение» все так же показано назначение АРТ.

3. Схемы первого ряда для проведения АРТ у детей согласно национальным протоколам:

Основная схема	зидовудин (AZT)* + ламивудин (3TC) + невирапин или ифавиренц** (NVP или EFV)
Схема, наиболее часто использовавшаяся до 2005 г.	зидовудин (AZT)* + зальцитабин (ddC) + нельфинавир (NFV)
При выраженной анемии***	абакавир (ABC) + ламивудин (3TC) + невирапин или ифавиренц (NVP или EFV) или абакавир (ABC) + ламивудин (3TC) + нельфинавир (NFV)
Если ранее была проведена экстренная перинатальная профилактика невирапином	зидовудин (AZT)* + ламивудин (3TC) + нельфинавир (NFV) или зидовудин (AZT)* + ламивудин (3TC) + лопинавир/ритонавир (LPV/r)
Больные туберкулезом****	зидовудин (AZT)* + абакавир (ABC) + ламивудин(3TC) или зидовудин (AZT)* + ламивудин (3TC) + ифавиренц (EFV)

* Схемы АРТ с зидовудином противопоказаны детям с анемией.

** Ифавиренц используется у детей старше 3-х лет.

*** Критерии выраженной анемии у детей: для ребенка младшего детского возраста (6 месяцев – 6 лет) – Hb <70 г/л; для ребенка старшего детского возраста (7–12 лет) – Hb <80 г/л; для ребенка старше 12 лет или подростка – Hb <90 г/л (гематокрит <30%).

**** АРТ следует начинать не ранее чем через чем через 2 месяца интенсивной противотуберкулезной терапии. Если ситуация позволяет, АРТ лучше отложить до завершения полного курса противотуберкулезной терапии. Это позволяет избежать негативных последствий взаимодействия рифампицина с АРВ препаратами. Кроме того, при одновременном назначении АРТ и противотуберкулезных препаратов повышен риск несоблюдения схемы терапии. Более раннее начало АРТ может быть целесообразно, если у ВИЧ-инфицированного ребенка с туберкулезом наблюдаются выраженные проявления ВИЧ-инфекции и/или тяжелый иммунодефицит.

Список литературы

1. Ключарева А.А., Астапов А.А., Петрович И.В., Голобородько Н.В. Клинический протокол лечения детей с ВИЧ/СПИДом (инструкция по применению).- Минск: Белсэнс, 2005.- 77 с.

2. Клинические протоколы по лечению и помощи при ВИЧ/СПИДе для Европейского региона ВОЗ. Европейское региональное бюро ВОЗ, 2006. Доступно на: http://www.euro.who.int/aids/ treatment/20060801_1?language=Russian

3. О пересмотре ведомственных нормативных актов, регламентирующих вопросы по проблеме ВИЧ/СПИД. Приказ МЗ РБ от 16.12.1998 г. № 351.

4. Об утверждении перечня документов по оказанию медицинской помощи ВИЧ-инфицированным женщинам и детям. Приказ МЗ РБ от 05.09.2003 № 147.

5. Бартлетт Дж., Галант Дж. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции 2005–2006. Медицинская служба Университета Дж. Хопкинса, 2006.- 464 с. Доступно на: http://www.eurasiahealth.org/rus/aids/

6. Лечение ВИЧ-инфекции 2005. Под ред. К. Хоффмана, Ю.К. Рокстро, Б.С.Кампса. HIVMedicine, 2005. – 565 с. Доступно на: http://www.eurasiahealth.org/rus/aids/

7. Зайхнер С., Рид Дж. Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Кембриджский университет, 2006.- 784 с. Доступно на: http://www.eurasiahealth.org/rus/aids/

3.2.6.3.3.: Антиретровирусная терапия у различных категорий больных (Н.В. Голобородько)

Учебные вопросы:

1. АРТ у беременных.

2. АРТ у детей разного возраста.

3. АРТ у пациентов с ко-инфекцией туберкулезом.

4. АРТ у прочих групп пациентов (потребители инъекционных наркотиков, пациенты с выраженной анемией, дети после проведения перинатальной профилактики невирапином).

С учетом существующих преимуществ и ограничений в использовании отдельных АРВ препаратов и режимов, экспертами предложены рекомендации по возможностям использования различных режимов АРТ в специальных группах пациентов.

1. Группа пациентов: беременные

Рекомендации	Пояснения
не использовать ифавиренц (EFZ)	при приеме в первые 6 недель беременности способен оказать тератогенный эффект в виде незаращения нервной трубки
не использовать комбинацию ставудина и диданозина (d4T+ ddI)	повышается частота серьезных побочных эффектов, включая стеатогепатит/лактатацидоз

Пациенты, принимающие АРТ, включающую в себя ифавиренц (EFZ), должны обеспечивать контрацепцию на фоне терапии. Причем следует помнить, что гормональные контрацептивы при взаимодествии с ифавиренцем могут ускорять свой метаболизм и контрацептивный эффект может не достигаться, поэтому пациентам следует пользоваться презервативами.

Если схема АРТ женщины, которая планирует беременность (или забеременела и консультируется в первые 8 недель беременности), содержит ифавиренц: следует заменить ифавиренц на ингибитор протеазы (нельфинавир, саквиновир/ритонавир, лопинавир/ ритонавир или иной, выбор препарата определяется консилиумом с участием инфекциониста) или на абакавир; при СD4 <250 клеток/мкл возможно заменить ифавиренц на невирапин; следует продолжать лечение по этой схеме во время беременности, родов и после родов в дальнейшем.

Новый препарат после отмены ифавиренца следует назначить сразу же, не допуская перерыва в лечении (чтобы предупредить риск развития резистентности к препаратам класса ННИОТ).

Если беременная впервые наблюдается в сроке 8 недель и позже – то решение о замене ифавиренца следует принимать индивидуально с учетом того, что нервная трубка уже сформирована, а отмена препарата может вызвать повышение вирусной нагрузки.

Прием беременной ифавиренца в первые 8 недель беременности не является показанием к прерыванию беременности.

Если схема содержит комбинацию ставудина и диданозина: заменить ставудин на зидовудин 300 мг внутрь 2 раза в сутки или абакавир 300 мг внутрь 2 раза в сутки; следует продолжать лечение по этой схеме во время беременности, родов и после в дальнейшем.

2. Группа пациентов: дети разного возраста

Рекомендации	Пояснения
не использовать ифавиренц (EFZ) у детей до 3 лет	потенциально негативный эффект на рост и развитие (но нет ни одного случая доказанного влияния)
не использовать зальцитабин (ddC) и ставудин (d4T)	выраженные побочные эффекты, в том числе жизнеугрожающие
индинавир (IDV) и саквинавир (SQV): у детей до 3 лет не использовать, у старших детей – только при недоступности прочих препаратов	нестабильность фармакокинетики, неудобства приема, у IDV – выраженные побочные эффекты

Сложности проведения АРТ у детей:

• расчет детских дозировок АРВ препаратов осуществляется на единицу массы тела или на площадь поверхности тела; примечание: расчет площади поверхности тела в м² проводится по формуле: квадратный корень [рост в сантиметрах * вес в килограммах / 3600]; или более точно – по номограммам;

• округление дозы проводится в большую сторону, поскольку ребенок будет расти и существует опасность приема субтерапевтической дозы;

• проведение коррекции разовых и суточных доз в процессе роста ребенка осуществляется при повышении массы тела ребенка на каждые 10%, но не реже чем 1 раз в 6 месяцев;

• обеспечение приверженности к приему АРТ у детей требует особого внимания родителей (ухаживающих за ребенком лиц);

• планирование потребностей в АРТ для детей требует учета потерь препарата при дозировании (как при использовании сиропов, так и таблеток/ порошков) и потерь из-за отсутствия возможности использовать препарат полностью до истечения срока годности (при лечении ограниченного количества детей в условиях наличия упаковок сиропа, содержащих только большое число доз).

3. Группа пациентов: с ко-инфекцией туберкулезом

Рекомендации	Пояснения
применять схемы, основанные на ННИОТ или НИОТ	наличие у большинства ИП значимых лекарственных взаимодействий с рифампицином (из ИП возможно применение только SQV/r, но большое число таблеток на прием)
не использовать комбинацию ставудина и диданозина (d4T+ ddI)	побочные эффекты аналогичны таковым у ряда противотуберкулезных препаратов (полинейропатия, панкреатит и прочие)

Основные факторы, которые необходимо учитывать при выборе схемы АРТ у больных туберкулезом – это эффективность препаратов, побочные эффекты и токсичность, а также удобство приема (что позволяет повысить приверженность).

При проведении АРТ на фоне лечения туберкулеза необходимо помнить о взаимодействии рифампицина с некоторыми АРВ-препаратами, о сложности приема большого количества таблеток, о важности точного выполнения режима лечения, о токсичности препаратов, а также о возможности развития синдрома восстановления иммунитета в начале терапии.

Предпочтительная схема АРТ первого ряда включает 2 НИОТ и 1 ННИОТ: зидовудин (или тенофовир) + ламивудин (или эмтрицитабин) + ифавиренц.

Альтернативная схема АРТ первого ряда включает 3 НИОТ: зидовудин + ламивудин + абакавир (или тенофовир).

Рекомендуемая доза ифавиренца для взрослых составляет 600 мг/сут, особенно для пациентов с массой тела ≤60 кг. У пациентов с массой тела >60 кг можно повысить дозу до 800 мг/сут, однако этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении.

Если ифавиренц недоступен, его можно заменить невирапином (200 мг 1 раз в сутки в первые 2 недели, затем 200 мг 2 раза в сутки).

Необходимо контролировать функцию печени и проявления токсичности препаратов.

4. Прочие группы пациентов

Потребители инъекционных наркотиков:

• продолжающееся потребление наркотиков не является противопоказанием к назначению АРТ, вместе с тем, решение о начале АРТ принимается только при наличии уверенности, что пациент будет привержен к лечению, иначе проводить терапию нет смысла;

• схемы АРТ следует составлять максимально простыми для приема, что позволит повысить приверженность (например, стандартная схема включает прием по 1 таблетке комбивира утром и вечером и прием 1 таблетки эфавира на ночь, все препараты можно принимать независимо от приема пищи, все таблетки небольшого размера и пр.);

• следует информировать пациентов о лекарственных взаимодействиях АРТ препаратов и психоактивных веществ, о тактике совместного приема и помощи при развитии опасных ситуаций.

Пациенты с выраженной анемией: вместо зидовудина следует назначать абакавир или ставудин.

Дети после проведения перинатальной профилактики невирапином: в последующем не должны получать невирапин для лечения, так как даже однократный прием невирапина мог вызвать формирование резистентности к нему вируса, и в последующем препарат будет неэффективным.

Список литературы

1. Ключарева А.А., Астапов А.А., Петрович И.В., Голобородько Н.В. Клинический протокол лечения детей с ВИЧ/СПИДом (инструкция по применению).- Минск: Белсэнс, 2005.- 77 с.

2. Клинические протоколы по лечению и помощи при ВИЧ/СПИДе для Европейского региона ВОЗ. Европейское региональное бюро ВОЗ, 2006. Доступно на: http://www.euro.who.int/aids/ treatment/20060801_1?language=Russian

3. О пересмотре ведомственных нормативных актов, регламентирующих вопросы по проблеме ВИЧ/СПИД. Приказ МЗ РБ от 16.12.1998 г. № 351.

4. Об утверждении перечня документов по оказанию медицинской помощи ВИЧ-инфицированным женщинам и детям. Приказ МЗ РБ от 05.09.2003 № 147.

5. Бартлетт Дж., Галант Дж. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции 2005–2006. Медицинская служба Университета Дж. Хопкинса, 2006.- 464 с. Доступно на: http://www.eurasiahealth.org/rus/aids/

6. Лечение ВИЧ-инфекции 2005. Под ред. К. Хоффмана, Ю.К. Рокстро, Б.С.Кампса. HIVMedicine, 2005. – 565 с. Доступно на: http://www.eurasiahealth.org/rus/aids/

7. Зайхнер С., Рид Дж. Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Кембриджский университет, 2006.- 784 с. Доступно на: http://www.eurasiahealth.org/rus/aids/

3.2.6.3.4.: Мониторинг проведения антиретровирусной терапии (Н.В. Голобородько)

Учебные вопросы:

1. Проведение клинико-лабораторного мониторинга терапии.

2. Критерии констатации неэффективности АРТ.

3. Проведение мониторинга приверженности к АРТ.

1. Мониторинг терапии проводится с целью контроля эффективности и выявления побочных эффектов.

1-й осмотр проводится через 2 недели после начала АРТ, 2-й осмотр – через месяц после первого осмотра, последующие осмотры – каждые три месяца, если нет потребности в более частых осмотрах.

При каждом осмотре проводится контроль роста, веса, оценивается общее состояние, психомоторное развитие, наличие неврологических нарушений (включая симптомы энцефалопатии) и инфекционных заболеваний (вид и частота), проводится общий анализ крови; общий анализ мочи, определение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ). Если схема содержит невирапин, то активность АЛТ и АСТ определяют каждые 4 недели в течение первых 18 месяцев лечения. Дополнительные исследования назначаются в зависимости от схемы АРТ и побочных эффектов препаратов. При каждом осмотре проводится контроль и оценка уровня приверженности к лечению.

Уровень лимфоцитов CD4 определяют 1 раз в 3–4 месяца, если нет показаний для более частых исследований.

Уровень вирусной нагрузки определяют при наличии такой возможности через 8-12 недель от начала АРТ (начальная оценка), через 4-6 месяцев от начала АРТ (оценка максимального эффекта) и далее каждые 3-6 месяцев (оценка стабильности достигнутого эффекта).

2. Неэффективность используемой схемы АРТ констатируется на основании клинических, иммунологических и/или вирусологических критериев.

• Клинические критерии:

– ребенок плохо прибавляет в весе и росте, или сначала прибавляет нормально, а затем перестает – кривая на диаграмме физического развития опускается и выходит за рамки стандартных процентилей, несмотря на обеспечение адекватного питания ребенка и при отсутствии других причин;

– ребенок отстает в психомоторном развитии, либо появляются признаки энцефалопатии;

– рецидивы инфекций на фоне АРТ (например, упорного кандидоза полости рта), либо развитие оппортунистической инфекции, либо прогрессирование ВИЧ-инфекции (например, переход клинической стадии 2 в стадию 4 по классификации ВОЗ 2006 г.).

• Иммунологические критерии:

– доля лимфоцитов CD4 возвращается к уровню, зарегистрированному до начала АРТ, или опускается ниже его;

– уровень лимфоцитов CD4 снижается быстро и значительно – то есть за период менее 6 месяцев наблюдается снижение числа лимфоцитов CD4 более чем на 30% от максимальной, зарегистрированной через 6 месяцев и более от начала АРТ (например, если максимальная доля лимфоцитов CD4 составляла 40%, признак неэффективности АРТ – ее снижение до 28% и ниже);

– у детей, имеющих выраженную иммуносупрессию (уровень лимфоцитов CD4 <15%), сохраняется снижение уровня CD4-клеток на 5% и больше (например, с 15% до 10%).

• Вирусологические критерии (решение о неэффективности схемы АРТ принимается по данным 2 и более измерений):

– после 8-12 недель терапии не достигнуто более чем десятикратное (1,0 log10) снижение уровня РНК ВИЧ от изначального;

– отсутствие снижения уровня РНК ВИЧ до неопределяемого после 4-6 месяцев АРТ;

– повторное появление определяемого уровня РНК ВИЧ у детей, ранее имевших неопределяемый уровень в ответ на проводимую АРТ;

– повторное повышение уровня РНК ВИЧ у детей, развивших весомый ответ по снижению РНК ВИЧ, но сохраняющих низкие сывороточные уровни РНК ВИЧ; такое повышение будет требовать изменения схемы терапии, если достигнутый пик вирусной нагрузки превышает начальный ее уровень более чем в 3 раза (>0,5 log10) у детей старше 2 лет и более чем в 5 раз (>0,7 log10) у детей младше 2 лет.

При констатации неэффективности схемы АРТ первого ряда следует отменить ее и перейти к использованию схемы второго ряда. Первая смена схемы АРТ осуществляется эмпирически (согласно рекомендациям национальных протоколов), при необходимости последующих смен схемы АРТ следует ориентироваться на результаты определения резистентности ВИЧ.

3. Приверженность к лечению – это психологическая готовность пациента начать лечение и ответственное отношение к нему в дальнейшем. Под приверженностью понимают в первую очередь четкое соблюдение пациентом предписаний врача, и она включает в себя четыре основные пункта:

• все препараты нужно принимать вовремя;

• все препараты нужно принимать в необходимой предписанной врачом дозе;

• необходимо соблюдать рекомендации по диете;

• нельзя принимать дополнительно другие лекарства без консультации с врачом.

Система реализации стратегий повышения приверженности

Стратегии повышения приверженности

Стратегии	Что подразумевают
Отработка и упрощение режима приема препаратов	Вместе с пациентом составить удобную для него схему приема препаратов, где оговорить время, частоту, количество и дозировку принимаемых препаратов Приведение схемы в соответствие с распорядком дня Использование технических средств (пометки в еженедельнике, коробочки, будильники)
Предоставление информации	Обсуждение лечения с врачом/ медсестрой (при регулярных визитах, а также при возникновении вопросов) Раздача информационных материалов (схемы, брошюры) и использование электронных ресурсов
Доверие врачу и реальное понимание пользы и вреда от терапии	Оценить вместе с пациентом ожидаемую пользу терапии, насколько реально начать проведение АРТ сейчас и какие возможные препятствия в проведении терапии Подчеркнуть, что правильный прием – залог эффективности терапии Обсудить как пациент будет себя стимулировать к правильному приему, в чем возникнут ограничения и как себя вести в непредвиденных обстоятельствах (поездки и др.)
Постоянное взаимодействие с пациентом и членами его семьи	Активное слушание пациента, предоставление пациенту ясных прямых сообщений Вовлечение пациента в принятие решений Напоминания пациенту о выполнении режима терапии и о запланированных встречах (по телефону, e-mail и др.) Удобство для пациента предоставляемой помощи, составление расписания визитов Оценка ментального статуса и социальной адаптации Командность: привлечение других специалистов, визиты к пациенту домой, поддержка семьи, консультирование
Доступность уровня предоставляемой информации	Обучение пациента должно проводиться на уровне, который ему доступен, с учетом социальных и культурных особенностей
Оценка приверженности	Со слов пациента (чаще всего) Подсчет таблеток, измерение концентрации лекарств в крови и моче

Список литературы

1. Ключарева А.А., Астапов А.А., Петрович И.В., Голобородько Н.В. Клинический протокол лечения детей с ВИЧ/СПИДом (инструкция по применению).- Минск: Белсэнс, 2005.- 77 с.

2. Клинические протоколы по лечению и помощи при ВИЧ/СПИДе для Европейского региона ВОЗ. Европейское региональное бюро ВОЗ, 2006. Доступно на: http://www.euro.who.int/aids/ treatment/20060801_1?language=Russian

3. О пересмотре ведомственных нормативных актов, регламентирующих вопросы по проблеме ВИЧ/СПИД. Приказ МЗ РБ от 16.12.1998 г. № 351.

4. Об утверждении перечня документов по оказанию медицинской помощи ВИЧ-инфицированным женщинам и детям. Приказ МЗ РБ от 05.09.2003 № 147.

5. Бартлетт Дж., Галант Дж. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции 2005–2006. Медицинская служба Университета Дж. Хопкинса, 2006.- 464 с. Доступно на: http://www.eurasiahealth.org/rus/aids/

6. Лечение ВИЧ-инфекции 2005. Под ред. К. Хоффмана, Ю.К. Рокстро, Б.С.Кампса. HIVMedicine, 2005. – 565 с. Доступно на: http://www.eurasiahealth.org/rus/aids/

7. Зайхнер С., Рид Дж. Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Кембриджский университет, 2006.- 784 с. Доступно на: http://www.eurasiahealth.org/rus/aids/

3.2.6.4.1.: Поражение нервной системы у ВИЧ-инфициро-ванных (Н.В. Голобородько)

Учебные вопросы:

1. Этиология и синдромология поражений НС при ВИЧ/СПИДе.

2. Очаговые образования на КТ (токсоплазмоз, лимфома, ПМЛ).

3. Грибковый менингит.

4. ЦМВ-ретинит.

1. Поражения нервной системы (НС) при ВИЧ-инфекции могут касаться как психической сферы (ВИЧ-энцефалопатия, нарушения сна при приеме EFV, тревога/ депрессия, психические нарушения, связанные с приемом наркотиков), так и собственно неврологической сферы (очаговые образования ЦНС, менингиты, невралгии, периферические полинейропатии, поражения глаз, синдром двигательных расстройств и пр.).

Поражения НС при ВИЧ-инфекции могут вызывать:

• сам ВИЧ: серозный менингит при остром ретровирусном синдроме, ВИЧ-энцефалопатия (СПИД-деменция), периферические нейропатии при СПИДе, Т-клеточные лимфомы ЦНС;

• банальные возбудители: бактериальный менингит, поражения ЦНС при туберкулезе и сифилисе, герпетический энцефалит;

• оппортунистические инфекции: токсоплазмоз ЦНС, грибковый менингит (криптококковый и кандидозный), прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ, вызвана JC-вирусом), вызванные ЦМВ поражения ЦНС (ЦМВ-ретинит, энцефалит, синдром прогрессирующих двигательных расстройств), В-клеточные лимфомы ЦНС (связанные с ЭБВ-инфекцией) и пр.;

• лекарственные поражения (нарушения сна при приеме EFV, периферические нейропатиии при приеме ddC, ddI, d4T, изониазида).

Причины головной боли при ВИЧ-инфекции (+/- в сочетании с прочими симптомами поражения ЦНС):

Очаговое образование	Менингит	Прочее
токсоплазмозный энцефалит лимфомы ЦНС туберкулома ПМЛ	грибковый (криптококковый/ кандидозный) туберкулезный сифилитический	синуситы миозиты

Алгоритм дифференциальной диагностике при синдроме головной боли при ВИЧ/СПИДе:

Причины прочих частых поражений НС при ВИЧ/СПИДе:

Невралгии	herpes zoster постгерпетические невралгии
Периферические полинейропатии	лекарственно-индуцированные: ddI, ddC, d4T, 3TC, изониазид, линезолид сам ВИЧ (диагноз исключения) ЦМВ прочие (дефицит B12 или фолиевой кислоты, гипотироидизм, аутоиммунные нейропатии)
Поражения глаз	ЦМВ ретинит и ЦМВ неврит зрительного нерва контагиозный моллюск herpes zoster ophthalmicus кератиты: бактериальные и вызванные ВПГ токсоплазмозный ретинит грибковый эндофтальмит
Синдром прогрессирующих двигательных расстройств	ЦМВ сам ВИЧ при терминальном иммунодефиците

2. Очаговые образования на КТ следует дифференцировать в плане токсоплазмоза, лимфомы, туберкуломы, ПМЛ.

Токсоплазмозный энцефалит проявляется формированием инкапсулированных паразитарных абсцессов в головном мозге, визуализируемых на КТ как очаговые образования в виде типичных кольцевидных усилений (чаще множественных, небольшого размера, расположенных перивентрикулярно и в области базальных ганглиев). Клинически токсоплазмоз ЦНС характеризуется полиморфизмом проявлений, обычно медленным их нарастанием (недели – месяцы), но неуклонным прогрессированием и рецидивированием. ВИЧ-инфицированным пациентам с длительно (более месяца) существующей головной болью или с прогрессирующими неврологическими нарушениями, не объясненными прочей причиной, следует проводить КТ для исключения токсоплазмоза ЦНС.

Первичная профилактика токсоплазмоза ЦНС должна быть начата у ВИЧ-инфицированного пациента, инфицированного токсоплазмой (anti-toxo IgG позитивного) и имеющего иммунодефицит, достаточный для обеспечения реактивации токсоплазмы (CD4 <100 клеток/мкл). Первичная профилактика проводится триметопримом/сульфаметоксазолом (ТМП/СМЗ, и если пациент наблюдался ранее, то он к этому моменту будет уже получать ТМП/СМЗ для первичной профилактики пневмоцистоза, критерием назначения которой является снижение CD4 <200 клеток/мкл).

При выявлении очагового образования на КТ в виде кольцевидных усилений ВОЗ предлагает устанавливать диагноз токсоплазмоза ЦНС и начинать терапию.

Схемы лечения:

• основная: [(пириметамин 200 мг, затем – 75-100 мг/сут per os) + (сульфадиазин 1,0-1,5 г per os каждые 6 часов) + (фолиновая к-та 10-15 мг/сут)] х 3-6 недель;

• альтернативная: ТМП/СМЗ 10/50 мг/кг/сут per os или в/венно каждые 12 часов х 30 дней, при непереносимости сульфаниламидов назначают макролиды.

Токсоплазмоз ЦНС обычно легко поддается терапии, и через 5-7 дней при наличии выраженного положительного эффекта от лечения диагноз токсоплазмоза ЦНС подтверждают ex juvantibus. При отсутствии эффекта от терапии пириметамином диагноз токсоплазмоза ЦНС считают сомнительным и пациенту показаны консультация фтизиатра (для исключения туберкуломы ЦНС) и проведение биопсии мозга для исключения лимфомы ЦНС и ПМЛ.

Вторичная профилактика токсоплазмоза ЦНС (без нее рецидивы развиваются у 50 – 70% больных в год):

• [(пириметамин 25-50 мг, per os ежедневно) + (сульфадиазин 500-1000 мг per os 4 р/сут) + (фолиновая к-та 10-25 мг/сут per os ежедневно)], проводится до достижения на фоне АРТ количества CD4>200 клеток/мл в двух исследованиях с интервалом >3 мес.

Лимфомы ЦНС. Чаще B-клеточные, высокодифференцированные (связанные с ЭБВ). Развиваются обычно при выраженном имунодефиците (CD4 < 50 клеток/мкл). Диагноз базируется на клинических данных, исследовании СМЖ и результатах биопсии мозга. На КТ определяются обычно единичные повреждения, чаще в сером веществе, но дифференцировать по КТ с токсоплазмозными очагами достаточно сложно.

Лечение: лучевая терапия +/- химиотерапия. Результаты зависят от стадии заболевания и эффективности АРТ.

3. Грибковый менингит.

Обычно вызывается дрожжевым капсульным грибом Cryptococcus neoformans, который попадает аэрогенно и вызывает субклинический процесс в лёгких. Диссеминация в ЦНС не зависит от характера лёгочного процесса, может проявляться самостоятельно в виде:

• менингита (неспецифические симптомы: головные боли лобно-височной локализации, тошнота, головокружение, рвота, раздражительность, утомляемость, ослабление памяти, изменения поведенческий реакций, психические расстройства);

• поражений ЧМН (снижение остроты зрения, диплопия, нейроретиниты, нистагм, анизокория, птоз, первичная атрофия зрительного нерва, паралич лицевого нерва);

• криптококкомы (локальная гранулема мозговой ткани).

Для самой частой формы – менингита – наиболее характерны упорная и выраженная головная боль в лобной и височной области и психические нарушения (снижение памяти, некритичность, эйфория, подавленность, изменения личностных характеристик).

Диагностика. В мазках из СМЖ, окрашенных тушью выявляются окруженные неокрашенной капсулой дрожжевые клетки. Возможно определение растворимого глюкуроноксиломаннана в СМЖ, сыворотке, моче, лаважной жидкости методом латексной агглютинации.

Первичной профилактики криптококкоза нет.

Лечение менингита и/или криптококцемии:

• начало терапии амфотерицином В с завершением флюконазолом (амфотерицин В 0,7-1,0 мг/кг/сут в/венно до исчезновения лихорадки, головной боли, тошноты и рвоты; затем отменить амфотерицин В и назначить флюконазол 400 мг per os 1 р/сут до завершения 8-10 недельного курса;

• назначение только флюконазола (возможно при нормальном ментальном статусе, цитозе в СМЖ <20 кл/мкл, титре КРАГ<1:1024).

Вторичная профилактика (рекомендованы как стандарты ведения пациента): флюконазол 200 мг per os ежедневно.

4. ЦМВ-ретинит регистрируется у 20-25% больных СПИДом с выраженной иммуносупрессией (CD4 <50 клеток/мл).

Клинически проявляется лихорадкой, нарушением зрения (мушки, искривления и выпадения полей зрения) и развитием слепоты.

При офтальмоскопии определяются периваскулярные экссудаты – небольшие пушистые белые пятна с нечеткими контурами на сетчатке («ватные пятна»), которые сразу не беспокоят, могут регрессировать и исчезать спонтанно; геморрагии. Поражение сначала одностороннее, при прогрессировании – двустороннее. Частая реактивация (что обычно случается при отсутствии проведения АРТ или развитии синдрома иммунного восстановления при старте АРТ без вторичной профилактики ганцикловиром) ведет к прогрессированию с формированием атрофий сетчатки с появлением скотом и слепоты клинически.

Скрининг: у пациентов с CD4 <50 клеток/мл проведение офтальмоскопии каждые 3 месяца.

Лечение и вторичная профилактика:

– ганцикловир в/венно 10 (15) мг/кг/сут в 2 инъекциях 14-21 день; далее на период иммуносупрессии (вторичная профилактика) 5 мг/кг/сут в течение 5-7 дней в неделю (сначала в/венно 5 мг/кг ежедневно или 6 мг/кг 5 раз в неделю, курс – 3 месяца, затем внутрь 1 г каждые 8 ч во время еды – 3 месяца); или

– валаганцикловир внутрь 900 мг 2 раза в день во время еды – 3 недели, затем – однократно в сутки (вторичная профилактика); или

– формивирсен внутриокулярно 1 флакон (330 мкг) инъецируется в стекловидное тело, повторяют каждые 2-4 недели.

Список литературы

1. Ключарева А.А., Астапов А.А., Петрович И.В., Голобородько Н.В. Клинический протокол лечения детей с ВИЧ/СПИДом (инструкция по применению).- Минск: Белсэнс, 2005.- 77 с.

2. Клинические протоколы по лечению и помощи при ВИЧ/СПИДе для Европейского региона ВОЗ. Европейское региональное бюро ВОЗ, 2006. Доступно на: http://www.euro.who.int/aids/ treatment/20060801_1?language=Russian

3. О пересмотре ведомственных нормативных актов, регламентирующих вопросы по проблеме ВИЧ/СПИД. Приказ МЗ РБ от 16.12.1998 г. № 351.

4. Об утверждении перечня документов по оказанию медицинской помощи ВИЧ-инфицированным женщинам и детям. Приказ МЗ РБ от 05.09.2003 № 147.

5. Бартлетт Дж., Галант Дж. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции 2005–2006. Медицинская служба Университета Дж. Хопкинса, 2006.- 464 с. Доступно на: http://www.eurasiahealth.org/rus/aids/

6. Лечение ВИЧ-инфекции 2005. Под ред. К. Хоффмана, Ю.К. Рокстро, Б.С.Кампса. HIVMedicine, 2005. – 565 с. Доступно на: http://www.eurasiahealth.org/rus/aids/

7. Зайхнер С., Рид Дж. Руководство по оказанию помощи ВИЧ-инфицированным детям. Кембриджский университет, 2006.- 784 с. Доступно на: http://www.eurasiahealth.org/rus/aids/

3.2.6.4.2.

ТЕМА: Поражение респираторного тракта у ВИЧ-инфицированных (к.м.н., ассистент Оскирко А.Н.)

Учебные вопросы:

1. Причины поражений респираторного тракта у ВИЧ-инфицированных.

2. Дифференциальная диагностика респираторной патологии у ВИЧ-инфицированных.

3. Бактериальные пневмонии.

4. Пневмоцистная пневмония.

5. Атипичные микобактериозы.

6. Лимфоидная интерстициальная пневмония.