5. Атипичные микобактериозы

Этиология. Разнообразие атипичных микобактерий представлено в таблице 14. Выделяют 4 группы Ryuniona (I, II, III, IV). Говоря об атипичных микобактериях, обычно подразумевают Mycobacterium avium-intracellulare (другое название — Mycobacterium avium complex, MAC), так как по частоте вызываемых инфекций этот вид далеко опережает все другие, включая M.celatum, M.kansasii, M. xenopi и M.genavense.

Эпидемиология. Бактерии MAC распространены повсеместно, они обнаруживаются у различных животных, в почве, воде и продуктах питания. 7-12% взрослых были ранее инфицированы МАС, хотя частота заболевания варьирует в различных географических регионах.

Инфицирование происходит при ингаляции или инокуляция МАС через респираторный или гастроинтестинальный (часто при употреблении некипяченой воды) тракт.

Хотя MAC можно обнаружить в мокроте и кале у лиц, у которых нет клинических проявлений инфекции (носителей), инфекция развивается только при тяжелом иммунодефиците с числом лимфоцитов CD4 < 50 клеток/мкл (Horsburgh, 1999).

Другие факторы, которые ассоциированы с повышенным риском МАС-инфекции – высокая вирусная нагрузка (РНК ВИЧ > 100 000 копий/мл), предшествующие ОИ (особенно ЦМВИ), предшествующая колонизация респираторного или гастроинтестинального тракта МАС, и редукция in vitro лимфопролиферативного иммунного ответа на M. аvium антиген.

Не выявлено факторов внешней среды или образа жизни тесно ассоциированных с последующим развитием МАС-инфекции у предрасположенных пациентов.

Показано, что наиболее часто МАС-инфекция с поражением легких возникает у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, получающих кислотоснижающую терапию, что дает возможность микроорганизмам выживать в условиях кислой среды желудка.

Изолировать больных нет необходимости. Домашние или тесные контакты с больным МАС не имеют повышенного риска инфицирования и передача от человека к человеку маловероятна.

До появления эффективной АРТ и химиопрофилактики, диссеминированная МАС-инфекция развивались у 20-40% больных на стадии СПИД (Nightingale, 1992). Для лиц с уровнем CD4< 100 клеток/мкл, которые получают эффективную профилактику или отвечают на АРТ со стабильным повышением CD4> 100-200 клеток/мкл частота составляет 2 случая на 100 человека-лет. С появлением АРТ инфекции, вызванные атипичными микобактериями, стали редкостью (Karakousis, 2004). Однако изменилось и их течение. Раньше они протекали в основном как хроническая диссеминированная инфекция и нередко сочетались с кахексией. Сегодня они чаще встречаются в очаговых формах и почти всегда связаны с синдромом восстановления иммунитета. Сегодня возможны такие проявления инфекции, которые никогда не встречались раньше.

Наиболее часто наблюдают заболевание, вызываемое Mycobacterium avium complex (этиологический агент > 95% случаев атипичного микобактериоза на стадии СПИД). После установления диагноза инфекции, вызванной данным возбудителем, более 50% больных умирают в течение 6-10 мес.

Не исключено, что даже частичное подавление вирусной нагрузки достаточно для восстановления специфического иммунного ответа против MAC (Havlir, 2000). В результате восстановления иммунитета возможно даже полное выздоровление (Aberg, 1998).

Клиника. После колонизации MAC слизистых оболочек пищеварительного тракта и дыхательных путей следует генерализация инфекционного процесса с развитием бактериемии. Изолированное поражение пищеварительного тракта с развитием эзофагита, дуоденита, энтерита или колита наблюдается реже. Генерализация процесса сопровождается поражением лимфатических узлов брыжейки. При диссеминации инфекции в патологический процесс вовлекается печень, селезенка и другие органы ретикуло-эндотелиальной системы. При гистологическом исследовании в этих органах обнаруживают макрофаги и тканевые гистиоциты с большим количеством внутриклеточных микроорганизмов.

Клинический спектр поражений, вызываемых атипичными микобактериями, представлен в табл. 9.

Таблица 9

Клинические проявления заболеваний, вызванных атипичными микобактериями

Клинические проявления	Возбудители
Поражение легких	Mycobacterium avium complex Mycobacterium kansasii Mycobacterium chelonae Mycobacterium xenopi
Лимфадениты различной локализации	Mycobacterium avium complex Mycobacterium scrofulaceum
Поражение кожи	Mycobacterium marinum Mycobacterium fortuitum Mycobacterium chelonae Mycobacterium ulceranse
Диссеминированная инфекция	Mycobacterium avium complex Mycobacterium kansasii Mycobacterium chelonae Mycobacterium genovense Mycobacterium haemophilum

Клинические проявления заболевания, вызванного MAC протекают наиболее тяжело, зависят от иммунного статуса пациентов.

У больных с количеством лимфоцитов CD4 > 200 клеток/мкл развиваются локализованные поражения, в том числе легких, проявляющееся повышением температуры тела, кашлем, увеличением шейных и надключичных лимфатических узлов. При рентгенографии ОГК обнаруживают инфильтративные изменения.

Другие локализованные проявления МАС-инфекции описаны более часто среди пациентов, которые получают или отвечают на АРТ. Очаговые синдромы включают лимфаденит, пневмонит, перикардит, остеомиелит, абсцессы кожи и мягких тканей, генитальные язвы или инфекцию ЦНС.

Локализация гнойного лимфаденита может быть любой (описаны абсцессы шейных, паховых и мезентериальных лимфоузлов, в некоторых случаях с образованием свищей). Лимфаденит нередко принимает затяжное течение, иногда даже, несмотря на хирургическое лечение. Любой абсцесс на фоне тяжелого иммунодефицита и восстановления иммунитета с высокой вероятностью указывает на инфекцию, вызванную атипичными микобактериями. В число распространенных очаговых инфекций входят также поражения кожи, остеомиелит (особенно позвонков) и гнойный артрит (описаны случаи артрита коленного сустава, суставов кисти).

При тяжелой иммуносупрессии развивается диссеминированная форма заболевания, в клинике которой преобладают симптомы поражения пищеварительного тракта – диарея, потеря массы тела, анорексия; общие симптомы – утомляемость, слабость, повышение температуры тела до фебрильной; гепато- и спленомегалия. У 25% больных с диссеминированной формой заболевания наблюдают поражение легких, при котором на рентгенограмме ОГК выявляют очаговые инфильтративные изменения в нижних долях, увеличение прикорневых лимфатических узлов.

Заболевание обычно начинается остро, с высокой температуры (высокие размахи температуры), ознобов, болей в грудной клетке и кашля с отделением умеренного количества вязкой мокроты; нередко отмечается кровохарканье и кровотечения. Затем появляются выраженная слабость, повышенная потливость ночью, быстро присоединяется одышка. Характерна кахексия. Лимфоузлы часто увеличены, однако в первую очередь обращают на себя внимание не их размеры, а количество (Gordin, 1997). Дифференциальный диагноз должен включать ТБ и лимфому. При УЗИ выявляется увеличение печени и селезенки.

В крови обычно обнаруживается повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ); этот симптом у больных с тяжелым иммунодефицитом с высокой вероятностью указывает на инфекцию, вызванную MAC. Эту инфекцию следует исключать и при появлении анемии. Цитопения, особенно анемия, нередко указывает на поражение костного мозга.

Наиболее характерные клинические и лабораторные признаки диссеминированной МАС-инфекции представлены в табл. 10.

Таблица 10

Наиболее характерные клинические и лабораторные признаки диссеминированной МАК-инфекции

Клинические признаки	- лихорадка – отмечается почти у всех больных и может достигать очень высоких цифр (до 41-42 0С); - ночные поты – наблюдаются почти так же часто, как и лихорадка; - уменьшение массы тела; диарея, боли в животе могут быть обусловлены непосредственным поражением стенки кишечника микобактериями; - лимфаденопатия, гепатоспленомегалия.
Лабораторные признаки	- анемия, при которой требуются гемотрансфузии; - снижение показателя гематокрита; - повышение активности ЩФ;

Симптомы диссеминированной инфекции, вызванной MAC, обычно неспецифичны. При лихорадке, потере веса и диарее у больных с числом лимфоцитов CD4 < 100 клеток/мкл всегда нужно исключать инфекцию, вызванную атипичными микобактериями.

Диагностика. Диссеминированную MAC-инфекцию нередко бывает трудно диагностировать. Материал для исследования нужно брать из всех очагов инфекции.

При подозрительной клинической симптоматике проводят посев крови на микобактерии. Посев крови на специальные среды служит основным методом диагностики инфекций, вызванных MAC. У большинства больных с клиническими проявлениями инфекции интенсивность микобактериемии такова, что возбудитель обнаруживается в большинстве (86-98%) или во всех посевах крови. Хотя MAC обычно растут быстрее, чем M.tuberculosis, получение результатов посева и исключение ТБ может занять несколько недель.

Поскольку при диссеминированной инфекции часто поражаются печень и костный мозг, микобактерии можно обнаружить в окрашенных на КУБ препаратах, приготовленных из биоптатов этих органов. Проводятся также посевы материала, полученного при биопсии. При анемии в диагностике часто помогает пункция костного мозга.

Также делают посев кала. Значение мокроты невелико. Если MAC обнаруживается в кале, мокроте или жидкости, полученной при БАЛ, инфекцию, требующую лечения, бывает трудно отличить от простой колонизации слизистых. В этих случаях, если общих симптомов нет, лечение начинать не следует. Такая же тактика относится и к Mycobacterium kansasii (Kerbiriou, 2003).

В материале, полученном из абсцессов, возбудитель обнаруживается почти всегда.

Предварительный диагноз заболевания устанавливают на основании клинической картины и выявления микобактерий в мазках кала, мокроты, окрашенных по Цилю-Нильсену, или препаратах, приготовленных из пунктата костного мозга, биоптатов печени или лимфатических узлов.

Лечение МАС-инфекции у детей. Лечение МАС-инфекции у детей включает комплексную химиотерапию ципрофлоксацином, рифабутином и кларитромицином и проводится независимо от возраста. Жидких лекарственных форм рифабутина нет, однако суспензию можно приготовить самостоятельно: содержимое капсулы развести в вишневом или сахарном сиропе (10 мг/мл).

Схема лечения представлена в таблице 11. Курс антибактериальной терапии составляет 6 месяцев.

Таблица 11

Лечение диссеминированных инфекций, вызванных атипичными микобактериями у детей

Противомикробный препарат	Доза	Частота приема	Способ применения
Ципрофлоксацин +	30 мг/кг	2 раза в сутки (макс.доза 750 мг)	внутрь
Рифабутин +	10-20 мг/кг	1 раз в сутки (макс.доза 300 мг/сут)	внутрь
Кларитромицин	7,5 мг/кг	2 раза в сутки (макс.доза 550 мг)	внутрь

Вторичная профилактика МАС-инфекции. Вторичная профилактика необходима всем пациентам, леченным по поводу МАС-инфекции. Проводится теми же препаратами и в тех же дозах, что и для первичной профилактики (табл.18). Вторичная профилактика может быть прекращена у пациентов, которые получают ее > 12 мес. и имеют стабильный (сохраняющийся более 3-6 мес.) рост CD4 > 100 клеток/мкл.

Первичная медикаментозная профилактика МАС-инфекции. Первичная профилактика МАС-инфекции начинается при уровне CD4 < 50 клеток/мкл. Проводится азалидами, макролидами или рифампицином (рифабутином). Препараты и дозы для первичной профилактики МАС-инфекции у взрослых и детей представлены в табл.12.

Таблица 12