3.2.14. Противовирусные препараты

3.2.14.1.

ТЕМА: Противовирусные препараты: классификация, механизм действия (к.м.н., ассистент Оскирко А.Н.)

Учебные вопросы:

1. Классификация противовирусных препаратов.

2. Противовирусные химиопрепараты расширенного спектра.

3. Противогерпетические препараты: механизм действия, спектр активности.

4. Противоцитомегаловирусные препараты: механизм действия, спектр активности.

5. Антиретровирусные препараты: механизм действия, спектр активности.

1. Классификация противовирусных препаратов

Существует несколько групп противовирусных препаратов, различающихся по клинико-фармакологическим характеристикам и особенностям практического использования:

• препараты расширенного спектра;

• противогерпетические;

• противоцитомегаловирусные;

• противогриппозные;

• антиретровирусные.

2. Противовирусные химиопрепараты расширенного спектра.

К противовирусным препаратам расширенного спектра относятся рибавирин, ламивудин и др.

Рибавирин

Синтетический препарат, близкий по структуре к нуклеотиду гуанозину.

Механизм действия	Механизм противовирусного действия до конца не выяснен. Предполагается, что рибавирин вызывает уменьшение внутриклеточного пула гуанозина трифосфата и, таким образом, опосредованно понижает синтез нуклеиновых кислот вирусов.
Спектр активности	Обладает широким спектром активности в отношении многих ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Клиническое значение имеет активность против РС-вируса, а также вирусов, вызывающих лихорадку Ласа, геморрагическую лихорадку с почечным синдромом и гепатит С (в комбинации с интерфероном-α).

Ламивудин

Ламивудин является синтетическим аналогом нуклеозида дезоксицитидина.

Механизм действия	В клетках, пораженных вирусом, активируется, превращаясь в ламивудина трифосфат, который ингибирует ДНК-полимеразу вируса гепатита В (ВГВ) и обратную транскриптазу вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
Спектр активности	Клиническое значение имеет активность против ВИЧ и ВГВ. При монотерапии может довольно быстро развиваться резистентность к ламивудину как ВГВ, так и ВИЧ

3. Противогерпетические препараты: механизм действия, спектр активности.

К основным противогерпетическим препаратам с эффективностью, доказанной в рандомизированных клинических исследованиях, относятся четыре близких по структуре препарата из группы аналогов нуклеозидов – ацикловир, валацикловир, пенцикловир, фамцикловир. Причем валацикловир и фамцикловир представляют собой исходно неактивные соединения, которые в организме человека превращаются в ацикловир и пенцикловир соответственно.

Ацикловир

Синонимы: зовиракс (Zovirax, Glaxowellcome, Великобритания), ацикловир (РУП «Белмедпрепараты»), виролекс (Virolex, KRKA, Словения), медовир (Medochemie ltd, Кипр), ацигерпин (ЛайфСорсХэлтКер, Индия), герпевир (ОАО «Киевмедпрепараты»), герпесин (Lachema, Чехия), гевиран (Polpharma, Польша), ацикловир-фарма (Фармтехнология)

Механизм действия. Ацикловир – аналог пуринового нуклеозида дезоксигуанидина – компонента ДНК. Сходство структур ацикловира и дезоксигуанидина позволяет ацикловиру взаимодействовать с вирусными ферментами, что приводит к прерыванию цикла развития вируса. После проникновения ацикловира в пораженную клетку под влиянием тимидинкиназы вируса ацикловир превращается в ацикловир-монофосфат, который ферментами клетки хозяина превращается в ацикловир-дифосфат. После чего происходит превращение его в активную форму – ацикловир-трифосфат. Ингибируя вирусную ДНК-полимеразу, ацикловир трифосфат блокирует синтез вирусной ДНК. В здоровых клетках концентрации ацикловира трифосфата в 40-100 раз ниже, чем в клетках, пораженных вирусами, поэтому цитотоксичность препарата минимальна.

Спектр активности. Наиболее чувствительны к ацикловиру вирусы простого герпеса (Herpes simplex) типа I и II. Вирус Varicella-Zoster более чем в 20 раз, ЦМВ в 470 раз менее чувствителен к ацикловиру, чем ВПГ 1 типа.

Существуют ацикловирорезистентные штаммы герпетических вирусов, распространенность которых при умеренном иммунодефиците – 6-8%, а у пациентов, длительно получавших иммуносупрессивную терапию, и у больных СПИДом – до 17%, у пациентов, страдающих рецидивирующим герпесом – до 57%. Механизм возникновения резистентности связан со снижением активности или отсутствием вирусной тимидинкиназы, повреждением субстратной специфичности этого фермента и появлением мутаций в гене ДНК-полимеразы. Следует учитывать, что ацикловирорезистентные штаммы также устойчивы к валацикловиру и фамцикловиру. В этом случае препаратом выбора является фоскарнет.

Валацикловир

Синоним: Валтрекс (Smith Kline, Великобритания)

Представляет собой валиновый эфир ацикловира, предназначенный для приёма внутрь. В процессе всасывания в ЖКТ и в печени превращается в ацикловир.

По спектру активности близок к ацикловиру, но имеет более высокую биодоступность (> 50%);

Пенцикловир

Механизм действия. Пенцикловир в пораженных вирусом клетках человека активируется, превращаясь в пенцикловира трифосфат, который нарушает синтез вирусной ДНК.

Спектр активности. Пенцикловир близок к ацикловиру по активности в отношении к ВПГ 1 и 2 типа и вируса Varicella-Zoster (VZV).

Фамцикловир

Синоним: Фамвир («SmithKline Beecham»)

По структуре близок к ацикловиру (аналог гуанозина), представляет собой пролекарство пенцикловира.

4. Противоцитомегаловирусные препараты: механизм действия, спектр активности.

Данная группа включает следующие препараты:

• ганцикловир (цимевен («Hoffman La Roche», Швейцария))

• валганцикловир («Hoffman La Roche», Швейцария) - представляет собой пролекарство для перорального приема, которое в организме превращается в ганцикловир. В отличие от последнего имеет значительно более высокую биодоступность (60%).

• фоскарнет

• цидофовир

• фомиверсен.

Механизм действия: препараты этой группы подавляют синтез ДНК вируса при активной фазе болезни путем конкурентного ингибирования вирусной ДНК-полимеразы, что ведет к нарушению удлинения цепи ДНК.

Спектр активности: главное клиническое значение заключается в действии на ЦМВ. При длительном приеме возможно появление устойчивых штаммов.

5. Антиретровирусные препараты: механизм действия, спектр активности

Антиретровирусные препараты (АРВП) применяют для терапии и профилактики ВИЧ-инфекции. Существует 4 класса АРВП:

1. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ).

2. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (ННИОТ).

3. Ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП).

4. Ингибиторы слияния (фузии).

Механизм действия:

НИОТ. В основе структуры всех НИОТ лежит один из аналогов природного нуклеозида (тимидин, аденин, цитидин или гуанин), что обуславливает общее свойство метаболитов каждого их препаратов блокировать обратную транскриптазу ВИЧ и избирательно ингибировать репликацию вирусной ДНК.

ННИОТ вызывают разрушение каталитического участка обратной транскриптазы ВИЧ-1. Блокируют активность РНК- и ДНК-зависимой полимеразы.

ИП блокируют активный центр фермента протеазы и нарушают образование белков вирусного капсида. В результате угнетения активности ВИЧ-протеазы формируются незрелые вирусные частицы, неспособные к инфицированию других клеток.

Ингибиторы слияния специфически связываясь с гликопротеидом gp41 ВИЧ-1 вне клетки и ингибируя его структурную реаранжировку, блокируют проникновение вируса внутрь CD4 клеток.

Спектр активности: Клиническое значение имеет активность НИОТ, ИП в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2. ННИОТ и ингибиторы слияния активны только против ВИЧ-1; против ВИЧ-2 препараты данных групп неактивны.

Классификация противогриппозных препаратов, их механизм действия и спектр активности представлены в лекции «Грипп».