Klinicheskie_aspekty_vich-infektsii_2010

5 Описание лекарственных препаратов

всех препаратов класса НИОТ. Напротив, мутация K65R препятствует возникновению МРАТ и повышает чувствительность вируса к AZT, d4T и TDF (AIDS 2007; 21:405; JID 2004; 189:837). Это дополнительный аргумент в пользу начала ВААРТ со схем, включающих комбинации ABC/3TC или TDF/FTC.

РИСК ВОЗНИКНОВЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ. В ретроспективный анализ данных обсервационного когортного исследования D:A:D с целью выявления риска сердечно-сосудистых заболеваний, связанного с приемом НИОТ, были включены данные 33 347 пациентов и 157 912 пациенто-лет наблюдения. Всего было зарегистрировано 517 инфарктов миокарда, 192 из них развились у пациентов, получавших ABC-содержащие схемы ВААРТ. Относительный риск развития ИМ у пациентов, принимающих или недавно принимавших ABC, составил 1,9 (95% ДИ: 1,5–2,5) (Lancet 2008; 371:1417). При сравнении полученных в исследовании SMART данных 1019 пациентов, непрерывно получавших ABC-содержа- щую схему ВААРТ, и данных 2882 пациентов, получавших другие НИОТ, относительный риск возникновения острого инфаркта миокарда составил 4,3, а относительный риск серьезного сердечно-сосудистого нарушения — 1,9 (Lundgren J., 17-я конференция IAC, Мехико, 2008 г., тезисы THAB305). Согласно обновленным данным исследования D:A:D, представленным на конференции CROI 2009 года, относительный риск развития ИМ у пациентов, принимающих или недавно принимавших ABC, составляет 1,68 (Lundgren J., 16-я конференция CROI, Монреаль 2009 г., тезисы 43LB). Необходимо отметить следующие факты: 1) риск сердечно-сосу- дистых нарушений наблюдался только у пациентов, принимающих ABC или принимавших его в течение предшествующих 6 месяцев; 2) патофизиологический механизм развития сер- дечно-сосудистых нарушений неясен; 3) в других исследованиях, включая анализ объединенных данных 14 683 получавших или получающих АРТ пациентов (из которых 9639 получали ABC), этот риск не был выявлен (Lancet 2008; 371:1413) (однако лишь несколько исследований были сопоставимы по качеству с исследованием D:A:D или располагали сведениями о достаточном количестве сердечно-сосудистых нарушений для того, чтобы их данные можно было использовать для анализа риска).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

§Биодоступность: 83%; алкоголь увеличивает уровни абакавира на 41% (клиническая значимость неизвестна).

§Т1/2: 1,5 часа (сыворотка крови); период полувыведения из клеткисоставляет 12–21 час. Период полувыведения из клетки карбовира трифосфата, активного метаболита абакавира, составляет >20 часов (AIDS 2002; 16:1196). Концентрация в СМЖ составляет 27–33% от концентрации в сыворотке крови.

§Выведение: 81% подвергается метаболизму алкогольдегидрогеназой и глюкуронилтрансферазой и выводится почками в виде метаболитов; 16% выводится с калом, и 1% в неизмененном виде с мочой. Система цитохрома Р450 в метаболизме препарата не участвует. Скорость выведения препарата (клиренс) из плазмы крови зависит от веса тела, в связи с чем, предположительно, у пациентов с избыточным весом концентрации препарата в плазме крови могут быть ниже оптимальных значений (Br J Clin Pharmacol 2005; 59:183).

§Коррекция дозы при почечной недостаточности не требуется (Nephron 2000; 87:186).

Тризивир и Эпзиком (препараты с фиксированными дозами) не следует назначать пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин, поскольку таким пациентам требуется снижение доз зидовудина и ламивудина.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

§Реакция гиперчувствительности (предостережение FDA в черной рамке). Согласно результатам анализа данных получавших абакавир 30 595 участников клинических исследований и программ расширенного доступа, у 1302 (4,2%) из них была диагностирована или заподозрена реакция гиперчувствительности, в 19 случаях ставшая причиной смерти пациентов. Показатель смертности составил 0,03% (3/10 000) (Clin Ther 2001; 23:1603). Из 19 случаев смерти пациентов 6 случаев произошли при возобновлении приема препарата. Медиана времени от начала приема препарата, через которое появились первые клинические симптомы реакции гиперчувствительности, составила 9 дней; в 90% случаев реак-

ция развивалась в течение первых 6 недель приема препарата. Клинические проявления реакции гиперчувствительности включают лихорадку (обычно 39–40°С), кожную сыпь (макулопапулезную или уртикарную), повышенную утомляемость, общее недомогание, расстройство ЖКТ (тошнота, рвота, диарея, боли в животе), боли в суставах, кашель и одышку. Сыпь возникает в 70% случаев (CID 2002; 34:1137). Изменения лабораторных показателей могут включать повышение активности креатинфосфокиназы, повышение показателей функции печени и лимфопению. При истинной реакции гиперчувствительности почти во всех случаях наблюдаются симптомы поражения двух и более органов (Drug Saf 2006;29:811). По результатам проведенного FDA обзора данных 2670 получавших абакавир участников клинических исследований, частота развития реакции гиперчувствительности, диагностированной согласно критериям, определенным самими исследователями, составила 8% (12-я конференция CROI, Бостон, февраль 2005 г., тезисы 835); при этом не было ни одного случая смерти пациентов. Однако не исключено, что во многих случаях за реакцию гиперчувствительности принимали побочные эффекты других препаратов или симптомы интеркуррентных заболеваний, поскольку РГЧ к абакавиру в двойном слепом исследовании ACTG 5095 регистрировалась у пациентов, не получающих ABC (7%), практически столь же часто, как и у пациентов, получающих ABC (10%) (JAMA 2006; 296:769).

Предрасположенность к развитию реакции гиперчувствительности, по всей видимости, генетически обусловлена и связана с аллелем главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса I, гаплотипом HLA-B*5701 (Lancet 2002; 359:727; Lancet 2002; 359:1121). В начальных исследованиях этот гаплотип был выявлен у 94% пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру и только у 1,7% пациентов контрольной группы (отношение шансов 960; p<0,00001). У пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру наблюдалась повышенная продукция фактора некроза опухолей (ФНО) моноцитами при инкубации их с абакавиром ex vivo (PNAS 2004; 101:4180). Типирование на гаплотип HLA-B*5701 сейчас широко проводится в Австралии, Франции и Великобритании, что привело практически к полному устранению риска развития реакции гиперчувствительности к ABC (CID 2006; 43:99; Rev Antivir Ther 2006; 3:57).

В ходе ведущего исследования эффективности скринингового типирования на HLA-B*5701 — PREDICT — 1956 пациентам был выполнен скрининговый анализ на HLA-B*5701 перед началом приема ABC; результаты анализа на HLA-B*5701 конкретного пациента либо сообщались, либо не сообщались его лечащему врачу в зависимости от результата рандомизации. Пациентам, у которых подозревалось развитие РГЧ, проводилась кожная аллергическая проба для иммунологического подтверждения диагноза. Результаты приведены в табл. 5.6.

Таблица 5.6. Результаты исследования PREDICT (NEJM 2008; 358:9)

У всех пациентов, у которых РГЧ была подтверждена результатами аллергической пробы, был положительный результат типирования на HLA-B*5701, поэтому прогностическая ценность отрицательного результата составила 100% (NEJM 2008; 358:568). Специфичность составила 30–55%. Это означает, что при отрицательном результате типирования на HLA- B*5701 риск развития РГЧ к абакавиру полностью отсутствует. Впоследствии было опубликовано сообщение о случае развития РГЧ у пациента с отрицательными результатами скрининга на HLA-B*5701 (AIDS 2007; 21:2533), но этот случай не был зарегистрирован должным образом (S. Mallal, частное сообщение, февраль 2008 г.). Во многие официальные рекомендации и, в том числе, в клинические стандарты DHHS в настоящее время включены следующие положения: 1) всем пациентам перед началом приема ABC следует выполнять скрининговый анализ на HLA-B*5701; 2) пациентам с положительным результатом анализа на HLA-B*5701 не следует назначать ABC ни при каких обстоятельствах; 3) пациентов с отрицательным результатом анализа на HLA-B*5701 перед началом приема ABC следует предупредить о возможности развития реакции гиперчувствительности к ABC несмотря на незначительность риска.

5 Описание лекарственных препаратов

5 Описание лекарственных препаратов

Частоты встречаемости гаплотипа HLA-B*5701 в разных этнических группах и разных географических зонах существенно различаются (J HIV Ther 2003; 8:36; CID 2006; 43:103):

США: население с белой кожей — 8%, выходцы из Азии — 1%, афроамериканцы — 2,5%, латиноамериканцы — 2%; Южная Америка: 5–7%; Западная Европа: 5–7%; Великобритания: 8%; Ближний и Средний Восток: 1–2%; Индия: 5–20%; Китай: 0; Япония: 0; Таиланд: 4–10%; Австралия: 8%; Африка: <1%.

Стоимость типирования на HLA-B*5701 в платных лабораториях составляет 90–130 долларов, также этот анализ выполняется в некоторых медицинских учреждениях, особенно принимающих участие в программах трансплантации. Результат типирования обычно сообщается через 3–10 дней, бывает либо положительным, либо отрицательным. В повторении типирования нет необходимости (поскольку это генетический анализ).

Через несколько часов после возобновления приема абакавира у пациентов с гиперчувствительностью всегда развивается реакция, которая у 20% пациентов может напоминать анафилаксию, с развитием артериальной гипотензии, бронхоспазма и (или) почечной недостаточности (AIDS 1999; 13:999). Проводится симптоматическое лечение: инфузионная терапия, респираторная поддержка, диализ и т. п. Стероидные и антигистаминные препараты неэффективны. Возобновление приема абакавира в редких случаях может стать причиной смерти. О случаях развития реакций гиперчувствительности следует сообщать в Регистр случаев развития реакции гиперчувствительности к абакавиру (Abacavir Hypersensitivity Registry) по телефону 800-270-0425. Более подробную информацию можно получить, позвонив по телефону 800-334-0089.

Пациентов, даже тех, у кого скрининговый анализ на HLA-B*5701 показал отрицательный результат, необходимо предупреждать о том, что в случае появления двух и более характерных симптомов реакции гиперчувствительности (лихорадки, кожной сыпи, типичных симптомов со стороны ЖКТ, кашля, одышки, общих симптомов), особенно в течение первого месяца терапии, им следует срочно обратиться к лечащему врачу. Памятки–пред- упреждения обычно выдаются в аптеках вместе с препаратом. Возможная тактика в неясных случаях при отрицательном результате типирования на HLA-B*5701 состоит в продолжении приема препарата под медицинским наблюдением, поскольку при развитии истинной реакции гиперчувствительности к ABC симптомы будут нарастать. Пластырь для постановки кожной аллергической пробы, применявшийся в исследовании PREDICT, в свободную продажу не поступает.

§Другие побочные эффекты абакавира: тошнота, рвота, общее недомогание, головная боль, диарея, анорексия.

§Лактацидоз. У пациентов, получающих абакавир, может развиться лактацидоз, но такие случаи редки.

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ FDA В ЧЕРНОЙ РАМКЕ: (1) реакция гиперчувствительности к абакавиру; (2) лактацидоз.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Алкоголь увеличивает уровни абакавира на 41%; препарат не оказывает влияния на уровни алкоголя (Antimicrob Ag Chemother 2000; 283:1811). При одновременном приеме с TPV/r AUC абакавира уменьшается на 40%; клиническая значимость неизвестна. Возможный антагонизм с рибавирином; снижение частоты раннего вирусологического ответа при лечении гепатита С (не назначать или применять с осторожностью).

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. По данным Регистра случаев приема антиретровирусных препаратов во время беременности (www.apregistry.com) на 1 января 2009 года, частота врожденных пороков при приеме препарата в первом триместре беременности составила 3,1% (18 случаев на 578 новорожденных). В экспериментах на грызунах при введении дозы, эквивалентной дозе для человека, превышающей терапевтическую в 35 раз, наблюдались пороки развития скелета и анасарка. Препарат проникает через плацентарный барьер у крыс. Исследования применения абакавира у беременных женщин показали, что AUC абакавира во время беременности не меняется, поэтому препарат следует назначать в стандартных дозах (AIDS 2006; 28:553). В клинических стандартах DHHS по применению антиретровирусных пре-

паратов у беременных (июль 2008 г.) абакавир рассматривается как препарат, альтернативный AZT/3TC. Вызывает опасения только риск развития реакции гиперчувствительности, который существенно снижается при отрицательном результате типирования на HLA-B*5701.

АЦИКЛОВИР (Acyclovir)

(также фамцикловир и валацикловир)

ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: Зовиракс (ацикловир, GlaxoSmithKline), Фамвир (фамцикловир, Novartis), Валтрекс (валацикловир, GlaxoSmithKline). Выпускаются также непатентованные препараты ацикловира.

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ

§Ацикловир: капсулы 200 мг по 0,94 долл.; таблетки: 400 мг по 2,17 долл., 800 мг по 4,21 долл.; суспензия, содержащая 200 мг препарата в 5 мл—138 долл. за 480 мл.; флаконы с лиофилизатом для приготовления р-ра для в/в введения — 20 долл. за 1 г лиофилизата; мазь 5%: 15 г — 152 долл. (только фирменный препарат) (возможности применения ограничены).

§Фамцикловир (Фамвир): таблетки 125, 250, 500 мг; 250 мг по 5,04 долл.; 500 мг по 10,14 долл.

§Валацикловир (Валтрекс): таблетки: 500 мг по 7,02 долл., 1000 мг по 12,75 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: синтетический нуклеозидный аналог, производное гуанина

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 866-728-4368 (ацикловир и валацикловир)

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ. Согласно рекомендациям CDC, пероральную терапию инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, следует проводить ацикловиром, фамцикловиром или валацикловиром, хотя в рекомендациях, составленных другими организациями, при лечении пациентов с иммунодефицитом отдается предпочтение валацикловиру и фамцикловиру (Lancet 2001; 353:1513). Ацикловир — единственный препарат этого класса, у которого есть форма для внутривенного введения. Приведенные в табл. 5.7 и 5.8 рекомендации взяты из руководства CDC по лечению инфекций вирусом простого герпеса у ВИЧ-инфицированных 2006 года (MMWR 2006; 55[RR–11]:16–20) и составленных CDC и IDSA рекомендаций по лечению инфекций вирусом varicella-zoster у ВИЧ-инфицированных (MMWR 2004; 53[RR–15]:42–44). В табл. 5.9 приведены данные по активности разных противовирусных препаратов in vitro против вирусов герпеса.

§Сочетанная инфекция вирусом простого герпеса (ВПГ) и ВИЧ (см. стр. 373).

§Герпес половых органов и перианальной области (см. табл. 5.7)

úЭнцефалит: 10 мг/кг в/в каждые 8 часов в течение 14–21 дня (Руководство IDSA 2008 г. по лечению энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса; CID 2008; 47:303)

Таблица 5.7. Схемы лечения инфекций, вызванных вирусом простого герпеса

(см. Руководство по лечению заболеваний, передающихся половым путем, MMWR 2006; 55[RR-11]: 16–20)

ИНФЕКЦИЯ ВИРУСОМ ПРОСТОГО ГЕРПЕСА У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ

Рецидивирующий герпес половых органов

§Ацикловир 400 мг внутрь x 3 раза в сутки в течение 14 дней, или фамцикловир 500 мг внутрь x 2 раза в сутки в течение 14 дней, или валацикловир 1 г внутрь x 2 раза в сутки в течение 14 дней

Супрессивная терапия

§Показания: множественные частые рецидивы (6 и более рецидивов в год); дискордантные пары. Возможно, относительным показанием для супрессивной терапии является большое число половых партнеров. Существует мнение, что супрессивную терапию должны получать все ВИЧ-инфицированные, у которых обнаружены антитела к вирусу простого герпеса 2-го типа

§Схемы супрессивной терапии:

ацикловир 400–800 мг внутрь x 2 или x 3 раза в сутки, или фамцикловир 500 мг внутрь x 2 раза в сутки, или валацикловир 500 мг внутрь x 2 раза в сутки

Тяжелые формы герпетической инфекции

§ Ацикловир 5–10 мг/кг в/в каждые 8 часов

5 Описание лекарственных препаратов

5 Описание лекарственных препаратов

Таблица 5.7. Схемы лечения инфекций, вызванных вирусом простого герпеса (продолжение)

ИНФЕКЦИЯ ВИРУСОМ ПРОСТОГО ГЕРПЕСА У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ

Инфекция, вызванная резистентными к ацикловиру штаммами ВПГ

§Фоскарнет 40 мг/кг в/в каждые 8 часов или 60 мг/кг каждые 12 часов до исчезновения клинических симптомов, или 1% гель цидофовира местно, наносить каждый день в течение 5 дней.

Возможна в/в терапия цидофовиром

Беременность

Риск перинатального заражения

§Высокий (30–50%), если беременная заражается вирусом простого герпеса незадолго до родов с последующим развитием первого клинического эпизода первичной герпетической инфекции; низкий (<1%) при рецидиве герпетических высыпаний, продолжающемся во время родов

§Ацикловир внутрь или в/в для лечения первичного генитального герпеса или тяжелого рецидива генитального герпеса

§Беременным, заразившимся вирусом простого герпеса в конце беременности, назначают ацикловир, или проводят кесарево сечение, или и то, и другое

Таблица 5.8. Схемы лечения инфекций, вызванных вирусом varicella-zoster

(см. Руководство по лечению заболеваний, передающихся половым путем, MMWR 2006; 55[RR-11]: 16–20)

ИНФЕКЦИЯ ВИРУСОМ VARICELLA-ZOSTER У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ

Опоясывающий лишай

§Обширное поражение или тяжелое течение: ацикловир 10 мг/кг в/в каждые 8 часов в течение 7–10 дней с переходом на прием препарата внутрь после уменьшения симптоматики (см. ниже)

§Ограниченное поражение по дерматомному типу: фамцикловир 500 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 7–10 дней, или валацикловир 1 г внутрь x 3 раза в сутки в течение 7–10 дней

§Некроз сетчатки: ацикловир 10 мг/кг в/в каждые 8 часов + фоскарнет 60 мг/кг в/в каждые 8 часов

§Лечение инфекции, вызванной вирусом varicella-zoster (см. табл. 5.8): следует начинать в первые 4 дня или пока появляются новые высыпания (NEJM 2002; 347:340)

§Инфекция вирусом Эпштейна–Барр, волосатая лейкоплакия полости рта. Показания к лечению неясны, однако некоторые пациенты обращаются по поводу лечения лейкоплакии, как правило, желая устранить косметический дефект. По результатам одного исследования, в ходе которого 18 пациентов получали валацикловир в дозе 1 г каждые 8 часов в течение 28 дней, клинический ответ наблюдался у 16 (89%) пациентов и вирусологический ответ также у 16 (89%) пациентов. Рецидив лейкоплакии через месяц после окончания курса терапии возник у 2 из 12 пациентов (17%) (JID 2003; 188:883).

Таблица 5.9. Активность противовирусных препаратов против герпесвирусов

* Хорошая противовирусная активность по данным клинических исследований

ФАРМАКОКИНЕТИКА

§Биодоступность ацикловира: от 15% до 20% при приеме внутрь.

§Т1/2 ацикловира: 2,5–3,3 часа, концентрация в СМЖ составляет 50% от концентрации в сыворотке крови.

§Выведение: с мочой. См. в табл. 5.10 рекомендации по коррекции дозы ацикловира при почечной недостаточности.

Таблица 5.10. Режимы дозирования ацикловира при почечной недостаточности

§Фамцикловир. Клиренс креатинина 40–59 мл/мин = 500 мг каждые 12 ч; 20–39 мл/мин = 500 мг каждые 24 ч; <20 мл/мин = 250 мг каждые 24 ч (в дни гемодиализа принимать после окончания сеанса гемодиализа)

§Валацикловир. Клиренс креатинина 30–49 мл/мин = 1 г каждые 12 ч; 10–29 мл/мин = 1 г каждые 24 ч; <10 мл/мин = 500 мг каждые 24 ч (в дни гемодиализа принимать после окончания сеанса гемодиализа)

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

§В/в ацикловир: раздражение и воспаление вены в месте введения, сыпь, тошнота и рвота, диарея, токсическое действие на почки и кристаллурия (особенно при быстром в/в введении, наличии заболевания почек или при одновременном применении других нефротоксических препаратов), головокружение, патологические изменения показателей функции печени, зуд и головная боль.

§Терапия высокими дозами, особенно при почечной недостаточности. Токсическое действие на ЦНС — возбуждение, спутанность сознания, галлюцинации, судорожные припадки, кома.

§Редкие побочные эффекты: тошнота, рвота, анемия, нейтропения, тромбоцитопения и артериальная гипотензия.

§Ацикловир и валацикловир хорошо переносятся большинством пациентов.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

§Повышает уровни меперидина и теофиллина.

§Пробенецид увеличивает период полувыведения ацикловира. Коррекция дозы не требуется.

БЕРЕМЕННОСТЬ. Ацикловир, фамцикловир и валацикловир относятся к категории B. Ацикловир не обладает тератогенным эффектом, однако при применении в высоких дозах способен вызывать повреждение хромосом. По результатам анализа данных Регистра CDC (в котором содержатся сведения об исходах беременности 700 женщин, получавших ацикловир во время беременности), прием ацикловира во время беременности не приводит к увеличению частоты пороков развития плода (MMWR 1993; 42:806). Как указано в приведенной выше табл. 5.7, CDC рекомендует применять ацикловир во время беременности при тяжелых обострениях инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, и при инфекциях, вызванных вирусом varicella-zoster. Это препарат выбора для лечения герпетических инфекций во время беременности, поскольку обширный опыт применения ацикловира свидетельствует о его безопасности (Obstet Gynecol 2005; 106:1341; Obstet Gynecol 2003; 102:1396). В настоящее время изучаются возможности применения этого препарата для профилактики герпетической инфекции у беременных.

АЛБЕНДАЗОЛ (Albendazole)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Албенза (GlaxoSmithKline)

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки 200 мг по 1,65 долл.

ПОКАЗАНИЯ И РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ: микроспоридиоз, за исключением инфекций, вызванных E. bieneusi или V. corneae; 400 мг внутрь 2 раза в сутки с жирной пищей; отменять препарат после стабилизации количества лимфоцитов CD4 на уровне >200 мкл-1 в течение >6

5 Описание лекарственных препаратов

5 Описание лекарственных препаратов

месяцев (Руководство NIH/CDC/IDSA 2008 г. по профилактике и лечению оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных взрослых и подростков; http://AIDS info.nih.gov).

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: см. стр. 381. Албендазол (400 мг 2 раза в сутки пока количество лимфоцитов CD4 ниже 200 мкл-1) является высокоэффективным препаратом для лечения микроспоридиоза, вызванного Encephаlitozoon (Septata) intestinalis (Parasitol Res 2003; 90 Suppl 1:S14), однако препарат неактивен в отношении Enterocytozoon bieneusi, который является возбудителем микроспоридиоза у больных СПИДом в 80% случаев. Уточнить вид возбудителя можно при помощи электронной микроскопии или методом ПЦР. Албендазол применяют также при диссеминированном микроспоридиозе и внутриглазной инфекции E. cuniculi (Int J Med Microbiol 2005; 294:529).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

§Биодоступность: низкая (<5%), но всасывание увеличивается в 5 раз при приеме с жирной пищей по сравнению с приемом натощак. Следует принимать с жирной пищей.

§Т1/2: 8 часов.

§Выведение: метаболизируется в печени до албендазола сульфоксида, затем выводится, подвергаясь кишечно-печеночной циркуляции.

§Коррекция дозы при почечной недостаточности не требуется.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Побочные эффекты наблюдаются редко; к ним относятся обратимое нарушение функции печени, расстройства ЖКТ (боли в животе, диарея, тошнота, рвота), обратимая алопеция (выпадение волос), реакции гиперчувствительности (сыпь, зуд, лихорадка), обратимая нейтропения и токсическое действие на ЦНС (головокружение, головная боль). Некоторые специалисты рекомендуют осматривать пациентов и определять показатели функции печени каждые 2 недели. Сообщалось о случае развития панцитопении с летальным исходом (Am J Trop Med Hyg 2005; 72:291).

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Албендазол проявляет тератогенные и эмбриотоксические свойства при применении у грызунов в дозе 30 мг/кг. Не рекомендуется применять во время беременности; для лечения микроспоридиоза предпочтительно назначать ВААРТ.

АЛПРАЗОЛАМ (Alprazolam)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Ксанакс (Pharmacia) или непатентованное

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ (непатентованный препарат): таблетки: 0,25 мг по 0,70 долл., 0,5 мг по 0,83 долл., 1 мг по 1,15 долл., 2 мг по 1,96 долл.; таблетки с медленным высвобождением активного вещества: 0,5 мг по 2,15 долл., 1 мг по 2,67 долл., 2 мг по 3,55 долл., 3 мг по 5,32 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: бензодиазепин; входит в перечень препаратов строгой отчетности, категория IV

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ

§Тревога: 0,25–0,5 мг 3 раза в сутки или 0,5–2 мг (таблетка с медленным высвобождением) 1 раз в сутки; при необходимости дозу увеличивают каждые 3–4 дня до максимальной суточной дозы 4 мг.

§Снижение дозы или постепенная отмена препарата: снижать дозу не более чем на 0,5 мг с трехдневным интервалом; некоторые специалисты предлагают снижать дозу на 0,25 мг каждые 3–7 дней.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

§Биодоступность: >90%.

§Т1/2: 11 часов, увеличивается при ожирении и нарушении функции печени.

§Выведение: метаболизируется изоферментом печени 3A4 системы цитохрома P450 и выделяется почками.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: см. «Бензодиазепины» (табл. 5.18). Судорожные припадки, делирий и проявления синдрома отмены при быстром снижении дозы или резком прекращении приема препарата. На фоне действия препарата возможна амнезия. Проявления синдрома

5 Описание лекарственных препаратов

рицина. Препараты групп азолов и эхинокандинов вытеснили амфотерицин из схем лечения многих заболевания, для лечения которых он ранее применялся (CID 2006; 42:1289). Стандартный курс амфотерицина B по-прежнему рекомендуется в качестве терапии первого ряда при лечении криптококкового менингита.

ПЕРОРАЛЬНЫЙ ПРИЕМ. Суспензия для приема внутрь, содержащая 5–10 мг/мл амфотерицина В, для лечения кандидозного стоматита (молочницы) больше не выпускается, но может быть приготовлена в аптеке. Доза: 5 мл x 4 раза в сутки; препарат следует размешивать во рту языком, стараясь не глотать как можно дольше, потом проглотить.

ВНУТРИВЕННОЕ ВВЕДЕНИЕ. Стандартная доза составляет 0,3–1,5 мг/кг/сут; препарат вводят внутривенно медленно в течение ≥2–4 часов (Br Med J 2000; 332:579). В некоторых руководствах рекомендуется сначала проводить тест на гиперчувствительность к препарату. Для этого вводят пробную дозу (1 мг препарата, растворенного в 50 мл 5% раствора глюкозы, в течение 30 минут) и контролируют показатели сердечно-сосудистой деятельности в течение четырех часов.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

§Биодоступность. Максимальные уровни в сыворотке крови при внутривенном введении стандартных доз составляют 0,5–2 мкг/мл. При приеме внутрь не происходит всасывания существенного количества препарата; концентрация в СМЖ составляет 3% от концентрации в сыворотке крови.

§Т1/2: 24 часа при в/в введении; после отмены препарат определяется в крови и моче еще около 4 недель.

§Выведение: в моче определяется в той же концентрации, что и в сыворотке крови; метаболизм неизвестен.

§Коррекция дозы при почечной недостаточности не требуется.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. При приеме внутрь: сыпь, расстройство ЖКТ и аллергические реакции. Токсичность в/в формы зависит от дозы и при медленном введении проявляется в меньшей степени.

§Озноб обычно появляется через 1–3 часа и длится до 4 часов после инфузии. Для уменьшения озноба применяют гидрокортизон (10–50 мг добавляют в инфузионный раствор, но только при необходимости, поскольку гидрокортизон вызывает иммуносупрессию); сейчас все больше отдают предпочтение меперидину, ибупрофену и напроксену, которые следует принимать перед инфузией препарата.

§Снижение артериального давления, тошнота, рвота, обычно через 1–3 часа после инфузии; в этом случае облегчить состояние можно компазином.

§Токсическое действие на почки (до 80% больных) ± нефрокальциноз, потери калия, почечный канальцевый ацидоз. Для уменьшения нефротоксического действия препарата дозу следует повышать постепенно, обеспечить адекватную гидратацию, избегать приема других нефротоксических лекарств. Возможно, нефротоксическое действие уменьшает введение растворов натрия. При повышении азота мочевины крови >40 мг/дл и креатинина >3 мг/дл следует уменьшить дозу или отменить препарат, заменив его на менее токсичную липидную форму.

§При гипокалиемии, гипомагниемии и гипокальциемии вводят растворы соответствующих электролитов.

§Нормоцитарная нормохромная анемия со снижением гематокрита в среднем на 9%.

§Флебиты и боль в местах инъекций: добавить в инфузионный раствор 1200–1600 ЕД гепарина.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Нефротоксическое действие усиливается при одновременном применении с другими нефротоксическими лекарственными препаратами — аминогликозидами, цисплатином, циклоспорином, возможно, тенофовиром, фоскарнетом, цидофовиром, метоксифлураном, ванкомицином; одновременное применение с кортикостероидами и диуретиками усугубляет гипокалиемию. Способен усиливать токсическое действие дигоксина, провоцируя гипокалиемию.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория В. Не оказывает тератогенного действия ни у животных, ни у человека. Этот препарат предпочтительнее назначать в первом триместре беременности, чем азолы, при условии сопоставимой эффективности.

АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Липидные формы амфотерицина В:

§Абельцет (ABLC) (Enzon, Inc.): липидный комплекс амфотерицина B с двумя фосфолипидами (димиристоилфосфатидилхолином [ДМФХ] и димиристоилфосфатидилглицеролом [ДМФГ]).

§Амфотек (ABCD) (Three Rivers Pharmaceuticals, Inc.): коллоидная взвесь амфотерицина B с сульфатом холестерина.

§Амбизом (LAmB) (Astellas Pharma US, Inc.): липосомальный амфотерицин B, который представляет собой истинную липосомальную формулу.

ПРЕИМУЩЕСТВА. По сравнению с амфотерицином B более новые лекарственные формы обладают, прежде всего, более низкой нефротоксичностью и не вызывают реакций, связанных с внутривенным введением (NEJM 1999; 340:764). Результаты сравнительных исследований показали, что липидные формы амфотерицина В, особенно Амбизом, не уступают по эффективности амфотерицину B, а в некоторых случаях и превосходят его. Единственная причина, препятствующая широкому применению этих препаратов — их высокая цена. Стоимость лечения амфотерицином B в стандартных дозах составляет 11 долл. в сутки, тогда как лечение липидными формами амфотерицина B (в стандартных дозах) будет стоить уже 400–1300 долларов в сутки (СОЦ). Однако применение липидных форм амфотерицина для лечения многих инфекций, возможно, экономически оправдано, поскольку они реже вызывают почечную недостаточность, в том числе с возникновением показаний к проведению диализа (CID 2001; 32:686; CID 2003; 37:415). Относительные преимущества липидных форм амфотерицина B приведены в табл. 5.12.

Таблица 5.12. Сравнение лекарственных форм амфотерицина В (CID 2003; 37:415; NEJM 1999; 340:764; CID 2002; 35:359)

*Данные о побочных реакциях препаратов основаны на результатах сравнительных исследований Амбизома и амфотерицина, а также Амфотека и амфотерицина.

АМПРЕНАВИР (Amprenavir, APV)

Ампренавир больше не выпускается, за исключением раствора для приема внутрь (15 мг/мл) и капсул (50 мг). См. «Фосампренавир», стр. 239.

АНАДРОЛ (Anadrol) — см. Оксиметолон (стр. 295)

АНКОБОН (Ancobon) — см. Флуцитозин (стр. 236)

АНДРОГЕЛЬ (AndroGel) — см. Тестостерон (стр. 239)

5 Описание лекарственных препаратов