Klinicheskie_aspekty_vich-infektsii_2010

4 Антиретровирусная терапия

скими стандартами Европейского клинического общества по борьбе со СПИДом 2008 года (www.europeanaidsclinicalsociety.org), а также рекомендациями NCEP ATP III (изложенными в третьем докладе экспертной комиссии по лечению гиперхолестеринемии у взрослых, работающей в рамках Национальной просветительской программы по борьбе с гиперхолестеринемией) (JAMA 2001; 285:2486). Следует отметить, что рекомендации, касающиеся уровней холестерина ЛПНП, изменились: с учетом недавно полученных данных целевые уровни холестерина ЛПНП в двух группах наибольшего риска составляют теперь 70 и 100 мг/дл (J Am Coll Cardiol 2004; 44:720).

úОбследование перед началом терапии: определение уровней липидов в крови, в том числе уровней общего холестерина (ОХС), холестерина ЛПНП и ЛПВП и триглицеридов (ТГ) после восьми (а лучше двенадцати) часов голодания. Измерение уровней липидов не натощак также дает полезную информацию об отдельных фракциях холестерина. Голодание необходимо для точного измерения уровня триглицеридов и расчета уровня холестерина ЛПНП; оно практически не влияет на уровень общего холестерина. Уровень холестерина ЛПНП вычисляется по формуле Фридвальда: ХС ЛПНП = (ОХС) – (ХС ЛПВП) – ТГ/5. При уровне триглицеридов >400 мг/дл результаты измерения уровня холестерина ЛПНП не достоверны. В этой ситуации клиницисты могут вычислять уровень холестерина не-ЛПВП, вычитая результат измерения уровня холестерина ЛПВП из результата измерения уровня общего холестерина (JAMA 2001; 285:2486), или измерять уровень холестерина ЛПНП напрямую. При интерпретации результатов липидограммы следует учитывать вторичные причины дислипидемии, в том числе нефропатии, алкоголизм, прием тиазидных диуретиков, прием тестостерона или эстрогенов, гипогонадизм, неконтролируемый диабет, употребление кокаина. Цели терапии (снижение уровня ХС ЛПНП) приведены в табл. 4.28.

úРасчет риска: для определения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в течение ближайших 10 лет можно воспользоваться программой-калькулятором риска на сайте http://hp2010.nhlbihin.net/atpiii/calculator.asp

úНаблюдение: липидограмму повторяют через 3–4 месяца, затем в зависимости от полученных результатов и наличия факторов риска, но не реже одного раза в год.

Таблица 4.28. Рекомендации Национальной просветительской программы по борьбе с гиперхолестеринемией (NCEP) (Circulation 2004; 110:227)

*Возраст: мужчины старше 45 лет, женщины старше 55 лет; холестерин ЛПВП <40 мг/дл; АД >140/90 или прием антигипертензивных препаратов; курение; ИБС у ближайшего родственника – мужчины младше 55 лет или женщины младше 65 лет.

Лечение гиперлипидемии (См. Circulation 2008;18:198)

Изменения образа жизни

úДиета: снизить содержание насыщенных жиров в рационе до <7%; снизить потребление холестерина до <200 мг/сут; увеличить потребление клетчатки до 20–30 г/сут; употреблять снижающие уровень ЛПНП растительные станолы и стеролы в количестве 2 г/сут; 15% калорий должны обеспечивать белки; на долю углеводов, преимущественно сложных, должно приходиться 50–60% калорий

úФизическая активность: аэробная физическая нагрузка в течение 30–60 минут в день ≥5 раз в неделю

úСнижение веса

úОтказ от курения (см. табл. 7.29)

úЭффективный контроль артериального давления и уровня глюкозы крови

úЗамена схемы ВААРТ: переход со схемы, содержащей ИП/r, на схему, содержащую ННИОТ или ATV (усиленный или не усиленный ритонавиром), улучшал липидограмму (JAIDS 2005; 39:174; AIDS 2005; 19:917). Возможно, эффективна замена d4T на ABC или TDF (AIDS 2004; 18:1475). В одном исследовании было установлено, что прием статинов более эффективен, чем замена схемы антиретровирусной терапии (AIDS 2005; 19:1051).

Медикаментозная терапия

úСтатины. Статины наиболее эффективно снижают уровень холестерина ЛПНП; они также снижают уровень триглицеридов. На фоне приема статинов может наблюдаться умеренное повышение уровня холестерина ЛПВП и снижение уровня С-реактивного белка (NEJM 2005; 352:73). Клиническая польза зависит от величины снижения уровня холестерина ЛПНП. Согласно результатам метаанализа 58 плацебо-контролируемых клинических испытаний, частота коронарных осложнений снижается на 20%, 31% и 51% при снижении уровня холестерина ЛПНП на 20 мг/дл, 40 мг/дл и 62 мг/дл соответственно. Статины обычно принимают в течение всей жизни. После отмены статинов уровни липидов через 2–3 недели возвращаются к исходным (измеренным до начала приема статинов) (см. табл. 4.29, 4.30 и 4.32).

úЛекарственные взаимодействия с ИП. Многие статины метаболизируются изоферментом 3A4 системы цитохрома P450; этот фермент ингибируют все ИП. Наиболее сильно изменяются уровни ловастатина и симвастатина; аторвастатин метаболизируется этим ферментом лишь частично; флувастатин метаболизируется в основном изоферментом 2C9 системы цитохрома P450; правастатин и розувастатин не метаболизируются данным путем (исключение составляет взаимодействие правастатина и DRV/r) (см. табл. 4.30). Подавление активности изофермента 3A4 системы цитохрома P450 приводит к существенному повышению риска развития токсических эффектов при одновременном применении с ИП, но не с ННИОТ (см. табл. 4.24а и 4.30). Наибольшая степень взаимодействия наблюдается при применении ловастатина и симвастатина, которые нельзя применять одновременно с ИП. Наиболее часто назначаются аторвастатин и правастатин; альтернативой им служат розувастатин и флувастатин, однако помните о взаимодействии правастатина с DRV/r. EFV ускоряет метаболизм статинов, поэтому может потребоваться увеличение дозы статина.

úПобочные эффекты. Часто развиваются миалгии и мышечная слабость, как с повышением, так и без повышения уровня креатинфосфокиназы (КФК) (JAMA 2003; 289:1681). Рабдомиолиз с развитием острой почечной недостаточности наблюдается редко и относится к тяжелым побочным эффектам. У пациента появляются боли в мышцах, мышечная слабость и (или) болезненность мышц, моча приобретает красный цвет или «цвет кока-колы». В моче обнаруживается гемоглобин, но при этом отсутствуют эритроциты. Риск возникновения этих побочных эффектов зависит от дозы препарата и повышается на фоне приема ИП. Следует определить уровень активности КФК перед началом лечения и повторно определить его при развитии миалгий; некоторые специалисты рекомендуют отменить статины или снизить их дозу, если уровень активности КФК превышает верхнюю границу нормы в 3–5 раз (Treatment Guidelines, Med Letter 2003; 3:15). Также на фоне приема статинов у 1–2% пациентов происходит повышение активности трансаминаз; этот побочный эффект обычно исчезает после замены статина на другой препарат этой группы. Сообщалось о редких случаях развития полинейропатии (Neurology 2002; 58:1333).

Таблица 4.29. Статины

Ловастатин (Мевакор) и симвастатин (Зокор) не включены по причине значимых лекарственных взаимодействий со всеми ИП и EFV.

4 Антиретровирусная терапия

4 Антиретровирусная терапия

Таблица 4.34. Гепатотоксичность антиретровирусных препаратов* (продолжение)

*Olgledigbe, A., Sulkowski, M. (Clin Liver Dis 2003; 7:475) и Sanne I. (JID 2005; 191:825), с изменениями.

§Сочетанная инфекция ВГВ или ВГС. У ВИЧ-инфицированных с сочетанной инфекцией вирусом гепатита В или вирусом гепатита С показатели смертности выше, хотя причины такого повышения неизвестны. Инфекция вирусом гепатита С часто служит косвенным признаком употребления внутривенных наркотиков, которое может служить причиной увеличения показателей смертности (JAIDS 2003; 33:365; CID 2003; 36:363). Течение вирусного гепатита В зависит от характера иммунного ответа, поэтому восстановление иммунитета, обусловленное ВААРТ, может привести к прогрессированию вирусного гепатита В.

§ НИОТ. Описано три механизма повреждения печени: 1) жировая дистрофия печени (стеатоз) при лактацидозе; 2) повреждение печени, обусловленное реакцией гиперчувствительности к абакавиру; 3) обострение хронического вирусного гепатита В, вызванное либо отменой АРВ препаратов, обладающих активностью против вируса гепатита В, либо развитием резистентности вируса гепатита В к этим препаратам (JID 2002; 186:23). Из антиретровирусных препаратов активностью в отношении вируса гепатита В обладают 3TC, FTC и TDF. Резистентность вируса гепатита В к 3TC и, предположительно, к FTC формируется у 30–50% пациентов, принимающих эти препараты больше года; при приеме TDF этот показатель составляет менее 2% (AIDS 2003; 17:1649). Реакция гиперчувствительности к ABC представляет собой тяжелое полиорганное поражение и возникает у 4–5% пациентов, принимающих ABC, при этом более чем в 90% случаев она развивается в первые шесть недель приема препарата. При развитии реакции гиперчувствительности ABC следует немедленно отменить и больше никогда не назначать, поскольку возобновление приема препарата может привести к смерти пациента (CID 2002; 34:1137). Лактацидоз обычно развивается спустя несколько месяцев от начала приема препаратов класса НИОТ; чаще у пациентов, принимающих схемы АРТ со d4T, ddI и (или) AZT (CID 2003; 36[suppl 2]:S96) (см. стр. 125).

§ННИОТ. Все три препарата класса ННИОТ способны вызывать лекарственное поражение печени с повышением активности печеночных трансаминаз. Лекарственное поражение печени 3–4 степени тяжести, по разным источникам, развивается у 8–15% пациентов, принимающих ННИОТ, наиболее часто на фоне приема NVP (HIV Clin Trials 2003; 4:115; AIDS 2003; 17:2191; J Hepatol 2002; 36:283). По-видимому, можно выделить две различные формы лекарственного поражения печени при приеме NVP с разными механизмами возникновения. Первая форма — лекарственный гепатит с тяжелыми клиническими симптомами, который иногда осложняется некрозом ткани печени. Как правило, он развивается в первые 6 недель от начала терапии, сопровождается общими симптомами (лихорадка, сыпь, расстройство ЖКТ) и напоминает реакцию гиперчувствительности (AIDS 2003;

17:2209). Такая форма лекарственного гепатита, согласно опубликованным данным, развивается у 11% женщин, начавших принимать NVP в составе начальной схемы АРТ, у которых на момент начала лечения количество лимфоцитов CD4 превышало 250 мкл-1; риск развития такой побочной реакции также повышен у ранее не получавших лечение мужчин, у которых на момент начала лечения NVP количество лимфоцитов CD4 превышало 400 мкл-1. Это поражение печени может быть необратимым даже при раннем выявлении. Обычно рекомендуется часто определять уровни активности трансаминаз, хотя нет доказательств, что это помогает предсказать возникновение этой формы лекарственного гепатита. Рекомендации по лечению см. на стр. 433. Вторая форма лекарственного поражения печени обычно развивается позже, проявляется повышенной активностью трансаминаз и сходна с «трансаминитом», наблюдающимся у пациентов, принимающих ИП, NVP, DLV и EFV, особенно при наличии сочетанной инфекции вирусом гепатита В или вирусом гепатита С. В большинстве случаев протекает бессимптомно. В настоящее время ННИОТ рекомендуется отменять только при наличии клинических симптомов или при уровне активности трансаминаз, стабильно превышающем верхнюю границу нормы в 5 или 10 раз (фаза плато). Такой пороговый уровень активности трансаминаз был выбран произвольно. У многих пациентов при продолжении приема препаратов уровни активности трансаминаз самопроизвольно возвращаются к норме даже после повышения активности АЛТ до уровня, превышающего верхнюю границу нормы в 10 раз (Clin Liver Dis 2003; 7:475; AIDS 2003; 17:2209).

§ИП. Токсическое действие ИП на печень обычно проявляется бессимптомным повышением уровней активности трансаминаз, механизмы которого неизвестны. В биоптатах ткани печени обычно выявляются неспецифические изменения без признаков лекарственного поражения печени. У большинства пациентов лабораторные показатели постепенно возвращаются к норме несмотря на продолжение приема гепатотоксичного препарата. Лекарственное поражение печени 3–4 степени тяжести (повышение активности АЛТ до величины, превышающей верхнюю границу нормы в 5–10 раз) чаще наблюдается у пациентов с сочетанной инфекцией вирусом гепатита В или вирусом гепатита С; наиболее часто такое поражение печени связано с приемом ритонавира (JAMA 2000; 283:74) и зависит от дозы препарата. При наличии клинических симптомов гепатита или при бессимптомном повышении активности трансаминаз до произвольно выбранной величины, превышающей верхнюю границу нормы в 5–10 раз, рекомендуется заменить схему АРТ, особенно если повышенная активность АЛТ сохраняется в течение длительного времени.

Повышение кровоточивости у больных гемофилией

При приеме ингибиторов протеазы у пациентов с гемофилией А и В наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений. В большинстве случаев наблюдались кровотечения в мягкие ткани и суставы (гемартрозы). Однако также сообщалось о случаях более серьезных кровотечений, в том числе внутричерепных и кровотечений из ЖКТ. Медиана продолжительности периода от начала терапии ИП до развития кровотечения составляла 22 дня. Некоторые пациенты получали дополнительно факторы свертываемости при продолжении лечения ИП (Hemophilia 2000; 6:487).

Типранавир: аннотация к TPV содержит предупреждение «в черной рамке» о риске возникновения внутричерепных кровоизлияний на основании сообщения о 13 случаях внутричерепных кровоизлияний на фоне приема TPV в 2006 году (Письмо медицинским работникам от компании Берингер Ингельхайм Фармасьютикалз [Health Care Provider Letter from Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals] от 30 июня 2006 г.). Предрасположенность к внутричерепным кровоизлияниям служит относительным противопоказанием к назначению TPV.

Остеопения / остеопороз и остеонекроз / аваскулярный некроз

Остеонекроз (аваскулярный некроз) — еще одно возможное позднее осложнение ВААРТ. По состоянию на 2002 год сообщалось о 67 случаях остеонекроза у ВИЧ-инфицированных пациентов (CID 2000; 31:1488; Ann Intern Med 2002; 137:17). Распространенность этой патологии, выявляемой на скрининговой МРТ, составляет 0,65/100 пациенто-лет, а частота возникновения симптоматического остеонекроза составляет 0,26/100 пациенто-лет (CID 2007; 44:739).

4 Антиретровирусная терапия