Klinicheskie_aspekty_vich-infektsii_2010

4 Антиретровирусная терапия

337:1485). Были установлены следующие факторы риска сероконверсии: 1) глубокая травма; 2) видимые следы крови на инструменте; 3) травма иглой, которой делали инъекцию в артерию или вену, и 4) поздняя стадия ВИЧ-инфекции (предположительно, с высокой вирусной нагрузкой) у пациента, с биологической жидкостью которого произошел контакт. Было установлено, что профилактика зидовудином снижает частоту инфицирования на 79%. Однако уже зарегистрировано не менее 21 случая неэффективности ПКП (NEJM 2003; 348:826).

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПКП И ВЫБОР СХЕМЫ ХИМИОПРОФИЛАКТИКИ: схема ПКП выбирается исходя из особенностей контакта, ВИЧ-статуса пациента, с биологической жидкостью которого произошел контакт, или, если статус неизвестен, принадлежности этого пациента к группам риска.

ИНФОРМАЦИОННАЯ ПОДДЕРЖКА

§Национальная горячая телефонная линия по постконтактной профилактике для клиницистов (AETC, CDC) (работает круглосуточно):

888-448-4911 или www.nccc.ucsf.edu/Hotlines/PEPline.html

§Горячая линия по вопросам, связанным с гепатитами:

888-443-7232 или www.cdc.gov/hepatitis

§Служба CDC по сбору информации о случаях заражения ВИЧ на рабочем месте и неэффективности постконтактной профилактики:

800-893-0485 или www.cdc.gov/nCIDod/dhqp/gl_occupational.html

§Служба FDA по сбору информации о нетипичных или тяжелых побочных эффектах АРВ препаратов: 800-332-1088 или www.fda.gov/medwatch

§Информация по лечению ВИЧ/СПИДа: www.aidsinfo.nih.gov

Таблица 4.42. Постконтактная профилактика ВИЧ-инфекции при проникновении инфицированного биоматериала под кожу

*Низкий риск: бессимптомная ВИЧ-инфекция или вирусная нагрузка <1500 копий/мл. Высокий риск: симптоматическая ВИЧинфекция, СПИД, острая сероконверсия и (или) высокая вирусная нагрузка.

†Опасность передачи резистентного штамма: следует немедленно начать прием препаратов и проконсультироваться со специалистом.

‡Рассмотреть возможность ПКП двумя препаратами, если пациент, с биологической жидкостью которого произошел контакт, принадлежит к группе высокого риска по ВИЧ-инфекции, или если был контакт с биоматериалом от неизвестного пациента, но вероятность наличия ВИЧ в биоматериале высока.

Таблица 4.43. Постконтактная профилактика ВИЧ-инфекции в случае контакта со слизистыми оболочками или поврежденной кожей*

*Поврежденная кожа: дерматит, ссадины, раны.

†Низкий риск: бессимптомная ВИЧ-инфекция или вирусная нагрузка <1500 копий/мл. Высокий риск: острая сероконверсия или высокая вирусная нагрузка.

‡Рассмотреть возможность ПКП двумя препаратами, если пациент, с биологической жидкостью которого произошел контакт, принадлежит к группе высокого риска по ВИЧ-инфекции или если был контакт с биоматериалом от неизвестного пациента, но вероятность наличия ВИЧ в биоматериале высока.

Таблица 4.44. Препараты для ПКП

4 Антиретровирусная терапия

Таблица 4.48. Рекомендации CDC по профилактике инфицирования ВИЧ после контакта с ВИЧ не на рабочем месте

ПКП рекомендуется начинать, если:

1.произошел контакт слизистой влагалища, прямой кишки, глаз, рта, другого участка слизистой оболочки, поврежденной кожи или раны и

2.это был контакт с кровью, спермой, вагинальными выделениями, выделениями из прямой кишки, грудным молоком или жидкостью с примесью крови и

3.представляется вероятным, что человек, с биологическими жидкостями которого произошел контакт, инфицирован, и

4.с момента контакта прошло <72 часов.

ПКП не рекомендуется, если:

1.с момента контакта прошло >72 часов или

2.риск инфекции пренебрежимо мал; риск практически отсутствует, если произошел контакт с мочой, выделениями из носа, слюной, потом или слезами при условии, что нет видимой примеси крови (независимо от ВИЧ-статуса человека, с биологическими жидкостями которого произошел контакт).

Решение о проведении ПКП принимается индивидуально, если:

1.был контакт со значительным риском заражения (как описано выше) и

2.с момента контакта прошло <72 часов и

3.ВИЧ-статус человека, с биологическими жидкостями которого произошел контакт, неизвестен.

Рекомендуемые схемы:

Приведенные ниже схемы перечислены в соответствии с рекомендациями из клинических стандартов DHHS по выбору начальной схемы терапии для лечения ВИЧ-инфекции от 29 октября 2004 г. с одним исключением: из списка препаратов был удален невирапин.

Схемы выбора

§EFV* + (3TC или FTC) + (AZT или TDF)

§LPV/r + (3TC или FTC) + AZT

Альтернативные схемы

§EFV* + (3TC или FTC) + (ABC, ddI или d4T)

§ATV + (3TC или FTC) + (AZT, d4T, ABC или ddI) или (RTV 100 мг/сут + TDF)

§FPV + (3TC или FTC) + (AZT или d4T) или (ABC, TDF или ddI)

§FPV/r + (3TC или FTC) + (AZT, d4T, ABC,TDF или ddI)

§IDV/r + (3TC или FTC) + (AZT, d4T, ABC,TDF или ddI)

§LPV/r + (3TC или FTC) + (d4T, ABC, TDF или ddI)

§NFV + (3TC или FTC) + (AZT или d4T, ABC, TDF или ddI)

§SQV/r + (3TC или FTC) + (AZT, d4T, ABC, TDF или ddI)

§ABC + AZT + 3TC (Тризивир)

* Не назначать беременным

Таблица 4.49. Виды лабораторных исследований, которые рекомендуется выполнить пострадавшему и лицу, от которого мог заразиться пострадавший

* При наличии клинических показаний Первичное лабораторное обследование человека, от которого мог заразиться пострадавший, должно включать серологическое те-

стирование на ВИЧ, скрининговое обследование на ИППП (гонорея, C. trachomatis, сифилис), HBsAg, антитела к ВГС.

4 Антиретровирусная терапия

5 Описание лекарственных препаратов

5.ОПИСАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

ОПИСАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ следуют в алфавитном порядке по непатентованному (генерическому) латинскому названию препарата.

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ ПРЕПАРАТА и название фармацевтической компании-производи- теля, как правило, указываются, за исключением случаев, когда препарат поставляется многими компаниями-производителями. Приведены торговые названия оригинальных препаратов, выпускающихся в США.

СВЕДЕНИЯ О ЦЕНАХ препаратов даны исходя из средней оптовой цены (СОЦ) в соответствии с данными сайта www.mckesson.com 2008 года. Цены приведены в основном для непатентованных препаратов, если таковые имеются в продаже.

ДАННЫЕ О ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВАХ, ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТАХ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯХ получены из фармацевтического справочника 2008 года (Drug Information, 2006), выпускаемого Американской службой больничных формуляров (American Hospital Formulary Service), Бетесда, Мэриленд; «Настольного справочника врача» 2008 г. (Physicians’ Desk Reference 2008); опубликованных тезисов конференций (CROI, IAC, ISAAC, IAS, HIV Pharm Workshop 2007–2008).

§Женщины: (величина клиренса, вычисленная по формуле для мужчин) х 0,85

§Для пациентов с избыточным весом при расчете используют тощую массу тела, рассчитанную для данного пациента.

§При расчете клиренса креатинина по формуле предполагается, что функция почек стабильна. У пациентов с анурией или олигурией клиренс креатинина принимается равным 5–8 мл/мин.

§Беременность и увеличение объема жидкости в организме: скорость клубочковой фильтрации (СКФ) может увеличиться в третьем триместре беременности или на фоне переливания большого количества инфузионных растворов.

Примечание: формула MDRD не валидирована для использования у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Таблица 5.1. Шкала Чайлда-Пью для определения тяжести печеночной недостаточности

Печеночная недостаточность класса A = 5–6 баллов; печеночная недостаточность класса B = 7–9 баллов; печеночная недостаточность класса C = 10–15 баллов.

*I степени тяжести — изменения личности, снижение концентрации внимания, легкий «порхающий» тремор, нарушение координации движений, на ЭЭГ — замедление ритма;

II степени тяжести — выраженная вялость, апатия, «порхающий» тремор; на ЭЭГ — замедление ритма, трехфазные волны;

III степени тяжести — сонливость; на ЭЭГ — замедление ритма, трехфазные волны;

IV степени тяжести — кома, децеребрационная поза; на ЭЭГ — выраженное замедление ритма.

ПРОГРАММЫ ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ. Большинство фармацевтических компаний, проводящие такие программы, выдвигают следующие требования к участникам:

§ограничения по доходу, например, годовой доход <12 000 долл. на человека или <15 000 долл. на семью;

§невозможность оплаты назначенных препаратов из общественных фондов или частным третьим лицом;

§рецепт на препараты и справка-подтверждение.

Примечание: большинство компаний обеспечивают пациентов препаратами на 3 месяца; к моменту истечения этого срока необходимо снова подтвердить право на участие в программе (см. http:// www.needymeds.com).

УСТНОВЛЕННЫЕ FDA КАТЕГОРИИ РИСКА ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ. Категории риска варьируют от “A” для лекарств, у которых не было выявлено тератогенных свойств и негативного влияния на плод в контролируемых исследованиях, до ”D” и “Х”, для лекарств с установленными тератогенными свойствами. К категории ”D” в основном отнесены лекарственные препараты, которые невозможно заменить на более безопасные. Принадлежность препарата к категории “Х” означает, что его применение при беременности абсолютно не оправдано.

Таблица 5.2. Установленные FDA категории риска применения лекарственных препаратов во время беременности

РЕГИСТР СЛУЧАЕВ ПРИЕМА АНТИРЕТРОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ. Это совместный проект, финансируемый фармацевтическими компаниями и возглавляемый консультативным комитетом, в который входят представители Центров контроля и профилактики заболеваемости (CDC) и Национальных институтов здоровья (NIH), акушеры и педиатры. При ведении Регистра соблюдается анонимность; после получения сообщения о случае приема АРВ препаратов беременной сотрудники регистра запрашивают информацию об исходе беременности. Медицинские работники должны сообщать о случаях приема антиретровирусных препаратов во время беременности по адресу: Antiretroviral Pregnancy Registry (Регистр случаев приема антиретровирусных препаратов во время беременности), Research Park, 1011 Ashes Drive, Wilmington, NC 28405; тел. (800) 258-4263, факс (800) 800-1052; сайт www.apregistry.com. Для того чтобы правильно интерпретировать частотные показатели Регистра, следует помнить, что частота врожденных пороков среди детей, матери которых не принимали АРВ препараты во время беременности, составляет 2,7/100 живорожденных младенцев и 2,09/100 живорожденных младенцев, проживших 7 суток.

5 Описание лекарственных препаратов

5 Описание лекарственных препаратов

Таблица 5.3. Классификация препаратов строгой отчетности

АБАКАВИР (Abacavir, АВС)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Зиаген (GlaxoSmithKline)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: нуклеозидный аналог

ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ

§Зиаген

úФорма выпуска: таблетки 300 мг; раствор для приема внутрь 20 мг/мл

úРежим приема: 300 мг х2 р/сут или 600 мг х1 р/сут

úСОЦ: 542 долл. в месяц

§Тризивир: AZT/ABC/3TC (таблетки 300/300/150 мг)

úРежим приема: 1 таб. х2 р/сут

úСОЦ: 1415 долл. в месяц

§Эпзиком (или Кивекса): ABC/3TC (таблетки 600/300 мг)

úРежим приема: 1 таб. х1 р/сут

úСОЦ: 945 долл. в месяц

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 866-728-4368

УКАЗАНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО ПРИЕМА ПИЩИ: принимать независимо от приема пищи.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: ABC — коррекция дозы не требуется. Тризивир и Эпзиком (препараты с фиксированными дозами) не рекомендуется назначать пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин; входящие в их состав препараты следует назначать раздельно, корректируя дозу каждого из них.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: ABC, Тризивир и Эпзиком в стандартных дозах. На основании ограниченных клинических данных можно назначать ABC в дозе 200 мг х2 р/сут при печеночной недостаточности класса А (5–6 баллов по шкале Чайлда-Пью). Противопоказан при печеночной недостаточности классов B и C (7–12 баллов по шкале Чайлда-Пью). Нет данных по применению при поражении печени умеренной и тяжелой степени.

ПРЕИМУЩЕСТВА: хорошая переносимость, прием один раз в сутки, прием препарата не зависит от приема пищи.

НЕДОСТАТКИ: реакция гиперчувствительности у 5–8% пациентов. Скрининговое типирование на HLA-B*5701 практически устраняет риск развития этой реакции и должен выполняться перед началом приема препарата (см. стр. 160). Результаты исследований D:A:D и SMART свидетельствуют о том, что прием ABC, возможно, повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний. По данным ACTG 5202, комбинация ABC/3TC, возможно, уступает комбинации TDF/FTC при лечении пациентов, у которых исходная вирусная нагрузка >100 000 копий/мл (см. ниже).

ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ: при монотерапии абакавиром вирусная нагрузка снижается на 1,5–2,0 log10—в значительно большей степени, чем при монотерапии AZT, ddI, 3TC и d4T. В большинстве исследований была установлена хорошая противовирусная активность ABC в комбинации с ННИОТ или ИП/r (см. табл. 5.4). ACTG 5202 — рандомизированное исследование, в котором сравнивались пары НИОТ ABC/3TC и TDF/FTC в комбинации с EFV или ATV/r. После включения >1800 участников исследование было прекращено досрочно по причине чрезмерно высокой частоты вирусологической неэффективности у получавших ABC/3TC пациентов, у которых исходная вирусная нагрузка была >100 000 копий/мл. Разница была высоко статистически значима (p = 0,003) и не зависела от входящего в схему третьего препарата (EFV или ATV/r) (www.niaid.nih.gov). В других исследованиях недостаточный вирусологический ответ у пациентов с исходной вирусной нагрузкой >100 000 копий/мл зарегистрирован не был.

Таблица 5.4. Клинические исследования абакавира в составе схем начальной терапии

*Выше, чем в контрольной группе (p<0,05)

**Исследование было прекращено из-за чрезмерно высокой частоты вирусологической неэффективности; вирусная нагрузка <50 копий/мл через 12 недель была достигнута в группе тенофовира только у 17% пациентов, тогда как в группе эфавиренза — у 50% пациентов.

†Вирусная нагрузка <200 копий/мл

ACTG — Группа, проводящая клинические исследования в области лечения СПИДа (США)

CROI — Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям

5 Описание лекарственных препаратов

§BICOMBO: в этом исследовании сравнивались комбинации ABC/3TC и TDF/FTC; 333 пациента, получавшие 3TC, у которых на момент начала исследования было зарегистрировано эффективное подавление вирусной нагрузки, были рандомизированы в группы, получавшие TDF/FTC или ABC/3TC в качестве базовой комбинации нуклеозидных аналогов (Martinez, 4-я конференция IAS, Сидней, август 2007 г., тезисы WeSS102). Через 48 недель вирусологическая неэффективность терапии была зарегистрирована у 4 (2%) пациентов из группы ABC/3TC и ни у одного пациента из группы TDF/FTC.

§HEAT: сравнение схем ABC/3TC/LPV/r и TDF/FTC/LPV/r; всего в исследовании приняли участие 688 ранее не получавших антиретровирусные препараты пациентов (Smith K., 15-я конференция CROI, 2008 г., тезисы 774). Через 48 недель в обеих группах были получены сопоставимые показатели вирусологического ответа (см. табл. 5.5), сопоставимые показатели частоты возникновения побочных эффектов, служащих основанием для отмены терапии, а также сопоставимые изменения липидного профиля. В группе ABC/3TC был зарегистрирован необъяснимый более выраженный прирост количества лимфоцитов CD4 (медианы прироста составили 201 мкл-1 в группе ABC/3TC и 173 мкл-1 в группе TDF/FTC).

§ACTG 5202: это клиническое исследование, в котором 1858 ранее не получавших антиретровирусные препараты пациентов были рандомизированы в 4 группы: слепого приема ABC/3TC и TDF/FTC и открытого приема EFV и ATV/r. Комитет по контролю за текущими данными по безопасности (DSMB) прекратил исследование досрочно по причине чрезмерно высокой частоты вирусологической неэффективности среди получавших ABC/3TC по сравнению с получавшими TDF/FTC (15% против 7%; p < 0,003) (Sax P., XVII Международная конференция по СПИДу, Мехико, 2008 г., тезисы THAB0303). В исследовании HEAT анализ данных, полученных через 96 недель (см. выше), не выявил существенных различий между подгруппами пациентов с исходной вирусной нагрузкой больше 100 000 копий/мл, однако следует отметить, что в исследовании ACTG участвовало существенно больше пациентов с исходно высокой вирусной нагрузкой, чем в исследовании HEAT (797 против 269) (Pappas., XVII Международная конференция по СПИДу, Мехико, 2008 г., те-

зисы THABO304).

Таблица 5.5. Результаты исследования HEAT через 48 недель

* РГЧ = реакции гиперчувствительности (следует отметить, что в данном исследовании пациентам не выполнялось скринингоое типирование на HLA-B*5701)

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. На фоне приема абакавира создаются условия для размножения штаммов в первую очередь с мутацией резистентности 74V и, в меньшей степени, K65R. Мутация 184V сама по себе не снижает противовирусный эффект препарата, что было установлено как в экспериментах in vitro, так и в результате клинических наблюдений. Однако, если помимо мутации 184V появляются еще две или три МРАТ, то противовирусный эффект препарата значительно снижается, а если количество МРАТ увеличивается до четырех и более, то противовирусный эффект утрачивается полностью (Topics HIV Med 2006; 14:125; Antiviral Ther 2004; 9:37). Мутации 65R и 74V гена, кодирующего обратную транскриптазу, обеспечивают перекрестную резистентность к ddI, а мутация K65R приводит к утрате чувствительности к TDF, особенно если она не сочетается с M184V. Каждая из этих мутаций влечет за собой 2–4-кратное снижение чувствительности к абакавиру. Для формирования резистентности высокого уровня необходимо сочетание нескольких мутаций, обычно включающих мутацию 184V. При применении абакавира в комбинации с TDF создаются условия для селекции штаммов с мутацией 65R (Antimicrob Ag Chemother 2004; 48:1413). Наличие в составе схемы начальной терапии d4T или AZT способствует появлению МРАТ, которые снижают активность

5 Описание лекарственных препаратов