Klinicheskie_aspekty_vich-infektsii_2010

80

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

81

A

B

Дозы

Рекомендуются

ННИОТ

ABC/3TC**

Комбинированный препарат ABC/3TC

(препараты и

§

EFV*

TDF/FTC

Комбинированный препарат TDF/FTC

комбинации вы-

§

NVP***

FPV/r 700/100 мг х2 р/сут или 1400/200 мг х1 р/сут

бора)

ИП

LPV/r 400/100 мг х2 р/сут или 800/200 мг х1 р/сут

§

FPV/r

SQV/r 1000/100 мг х2 р/сут или 1500/100 мг х1 р/сут

§

LPV/r

или 2000/100 мг х1 р/сут

§

SQV/r

§

ATV/r

Альтернативные

DRV/r

AZT/3TC

Комбинированный препарат AZT/3TC

ddI/3TC

ddI/FTC****

Схемы выбора

(AZT или TDF) + (3TC или FTC) + (NVP или EFV)

Альтернативные

(ABC или d4T) + 3TC + (NVP или EFV)

Схемы из трех НИОТ

AZT + 3TC + (TDF или ABC)*

Беременность

AZT/3TC/NVP

Отложить ВААРТ на 2–8 недель при исходном количестве лимфоцитов CD4 <200 мкл-1; от-

Туберкулез

ложить ВААРТ на 8 недель при исходном количестве лимфоцитов CD4 200–350 мкл-1

Схема выбора: EFV-содержащая схема ВААРТ; альтернативная схема: AZT/3TC/ABC

Гепатит В

TDF/3TC/EFV

Монотерапия или терапия комбинацией двух препаратов (за исключением ПКП и ППМР);

Не рекомендуются

применение комбинаций d4T/AZT, d4T/ddI, 3TC/FTC, TDF/3TC/ABC, TDF/3TC/ddI,

TDF/ddI/ННИОТ

§ Лечение ВИЧ-2-инфекции (CID 2004; 38:1771)

ú Инфекцию ВИЧ-2 следует заподозрить у пациентов, у которых в эпидемиологическом

анамнезе выявлено пребывание в странах Западной Африки или эпидемиологически

значимые контакты с уроженцами эндемичных территорий (см. стр. 16).

ú На рынке лабораторного оборудования отсутствуют диагностические наборы для

терапия

измерения вирусной нагрузки ВИЧ-2, хотя некоторые лаборатории выполняют такие

исследования, используя собственные наработки.

ú Опыт лечения ВИЧ-2 инфекции ограничен

Ÿ Препараты класса НИОТ эффективны, однако некоторые мутации резистентности

Антиретровирусная

могут привести к быстрому развитию вирусологической неэффективности терапии

Ÿ Ингибиторы интегразы проявляют активность in vitro (J Antimicrob Chemother 2008;

(184V, 151M, 65R) (16-я конференция CROI, 2008 г., тезисы 629).

Ÿ Препараты класса ННИОТ в целом неэффективны (16-я конференция CROI, 2008 г.,

тезисы 600).

Ÿ ИП обладают разной активностью против ВИЧ-2. IDV, возможно, менее эффективен

против ВИЧ-2 по сравнению с ВИЧ-1. SQV, LPV, DRV и NFV, по-видимому, обладают

сопоставимой активностью. Через 96 недель приема схемы ВААРТ с LPV/r медиана

прироста количества лимфоцитов CD4 составила +132 мкл-1 (AIDS 2009; 23:1171).

4

62:914).

82

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

83

Препараты

Преимущества

Недостатки

LPV/r

§ Есть комбинированные лекарственные формы

§ Тошнота, диарея

(Калетра); не требуется хранить в холодильнике

§ Чаще возникает вирусологическая неэффектив-

§ Высокая эффективность и стабильность проти-

ность, чем при применении схем ВААРТ с EFV

вовирусного эффекта в течение длительного

(ACTG 5142)

времени подтверждены исследованиями

§ Часто проявления непереносимости со стороны

§ Нет зависимости приема препарата от приема

ЖКТ

пищи

§ Побочные эффекты (метаболические наруше-

§ Более выраженный прирост количества лимфо-

ния), характерные для ИП в целом

цитов CD4 по сравнению с ВААРТ с EFV

§ Требуется усиление ритонавиром в дозе

§ При вирусологической неэффективности на-

200 мг/сут

чальной схемы формируется минимальная ре-

зистентность к ИП

§ У ранее не получавших АРТ пациентов эффек-

тивен режим приема один раз в сутки

§ Препарат выбора класса ИП для применения во

время беременности (клинические стандарты

DHHS)

NFV

§ Мутация D30N не дает перекрестной резистент-

§ Диарея

ности к ИП

§ Побочные эффекты, характерные для ИП в

§ Накоплен обширный опыт применения

целом

§ Противовирусная активность ниже, чем у ИП,

усиленных ритонавиром (основной недостаток)

§ Противовирусный эффект ниже при вирусной

нагрузке >100 000 копий/мл и/или низком ко-

личестве лимфоцитов CD4

§ Всасывание улучшается при приеме с жирной

пищей

§ Мутация L90M вызывает перекрестную рези-

стентность к другим ИП

§ Единственный ИП, активность которого не уси-

ливает ритонавир

§ Требуется прием 2 раза в сутки

SQV/r

§ Не уступает LPV/r (по результатам исследования

§ Плохая переносимость со стороны ЖКТ

GEMINI)

§ Побочные эффекты, характерные для ИП в

§ В меньшей степени вызывает увеличение уров-

целом

ней липидов в крови, чем LPV/r (по результатам

§ Требуется усиление ритонавиром

исследования GEMINI)

§ Большинство опубликованных научных данных

относится к препарату Фортоваза, который

больше не выпускается

§ Больше таблеток по сравнению с другими реко-

мендуемыми комбинациями ИП/r

2 НИОТ + ННИОТ

EFV

§ Высокая противовирусная активность и ста-

§ Неврологические и психические нарушения;

бильность противовирусного эффекта в течение

сыпь

длительного времени подтверждены исследова-

§ Тератогенен: противопоказан при беременно-

ниями

сти и при возможности наступления беремен-

§ При вирусной нагрузке >100 000 копий/мл

ности

столь же эффективен, как и при более низкой

§ Низкий генетический барьер к формированию

терапия

вирусной нагрузке

резистентности: резистентность часто возни-

§ Есть комбинированный препарат с TDF/FTC, что

кает при пропуске нескольких доз препарата

позволяет принимать всего 1 таблетку в сутки

или отмене терапии

§ Длительный период полувыведения препят-

§ Риск развития резистентности при одновремен-

Антиретровирусная

ствует формированию резистентности при за-

ном прекращении приема всех препаратов, вхо-

§ Минимальные изменения уровней липидов в

лечения количество лимфоцитов CD4 >250 мкл-1

держке приема очередной дозы препарата или

дящих в EFV-содержащую схему ВААРТ

пропуске очередной дозы препарата

§ Вступает в лекарственные взаимодействия с

§ Можно применять одновременно с рифампином

метадоном

§ В клинических исследованиях превосходил все

§ Уменьшает концентрации ИП

препараты по вирусологической эффективно-

сти и стойкости противовирусного эффекта

NVP

§ Прием небольшого количества таблеток в сутки

§ Гепатотоксичный препарат, вызывает лекарст-

§ Нет зависимости приема препарата от времени

венный гепатит вплоть до некроза печени с ле-

приема и состава пищи

тальным исходом, особенно если до начала

4

крови

(женщины) или >400 мкл-1 (мужчины)

84

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

Препараты

Преимущества

Недостатки

NVP

§ По эффективности, возможно, не уступает EFV

§ Часто вызывает сыпь вплоть до развития угро-

(хотя в исследовании 2NN не были достигнуты

жающих жизни реакций гиперчувствительности

критерии не меньшей эффективности NVP по

§ Риск развития резистентности при одновремен-

сравнению с EFV)

ном прекращении приема всех препаратов, вхо-

§ Наиболее дешевый «третий препарат»

дящих в NVP-содержащую схему ВААРТ

§ Наличие фармакологического барьера к фор-

§ Низкий генетический барьер к формированию

мированию резистентности

резистентности

§ Вступает в лекарственные взаимодействия с от-

§ Вступает в лекарственные взаимодействия с

носительно небольшим количеством лекарст-

метадоном

венных препаратов

§ Риск развития резистентности после приема

одной дозы NVP с целью ППМР (без последую-

щего короткого курса препаратов класса НИОТ)

§ Уменьшает концентрации ИП

§ Меньше данных клинических исследований, чем

для EFV

§ Предпочтителен прием 2 раза в сутки

Новые препараты + комбинация НИОТ

MVC

§ По силе противовирусного действия сопоста-

§ Необходимо определение тропизма вируса

вим с EFV (по результатам исследования MERIT)

§ Широкий спектр лекарственных взаимодей-

§ Нет зависимости приема препарата от приема

ствий, в зависимости от которых назначается

пищи

один из трех режимов дозирования

§ Ограниченный опыт долгосрочного применения

§ Требуется принимать 2 раза в сутки

RAL

§ EFV (по результатам исследования STARTMRK)

§ Низкий барьер к формированию резистентности

§ Хорошая переносимость

§ Требуется принимать 2 раза в сутки

§ Ограниченный опыт долгосрочного применения

3 НИОТ

AZT/3TC/ABC

§ Накоплен обширный опыт применения

§ При любой вирусной нагрузке эффективность

§ Нет зависимости приема препарата от времени

ниже, чем у схем ВААРТ с EFV (ACTG 5095)

приема и состава пищи

§ Побочные эффекты зидовудина и абакавира

§ Лекарственные взаимодействия с небольшим

(см. ниже)

количеством лекарственных препаратов

§ Необходимость скринингового типирования

§ Можно применять одновременно с рифампином

HLA-B*5701

§ Прием небольшого количества таблеток в сутки

§ Требуется принимать 2 раза в сутки

§ Сохраняет возможность использования ИП и

ННИОТ в будущем

§ Есть комбинированная лекарственная форма

§ Единственная схема из трех НИОТ с хорошей

противовирусной активностью

2 НИОТ (как компонент схемы ВААРТ)

AZT/3TC или

§ Накоплен обширный опыт применения

§ Побочные эффекты зидовудина: анемия, ней-

AZT/FTC

§ Прием небольшого количества таблеток (кап-

тропения, расстройства ЖКТ, слабость

сул) в сутки

§ МРАТ с формированием перекрестной устойчи-

§ Есть комбинированная лекарственная форма

вости к НИОТ, приводящей к длительной утрате

(AZT/3TC)

эффективности терапии

§ Нет зависимости от приема и состава пищи

§ Зидовудин вызывает нарушение функции мито-

§ Мутация M184V замедляет формирование рези-

хондрий, в том числе липоатрофию и лактацидоз

терапия

стентности к зидовудину и увеличивает проти-

§ Требуется принимать 2 раза в сутки

вовирусный эффект зидовудина

§ Менее эффективна, чем комбинация TDF/FTC

(по результатам исследования GS934)

§ Менее выраженный прирост количества лимфо-

Антиретровирусная

цитов CD4, чем при применении ABC/3TC

§ Чаще возникает мутация M184V, чем при приме-

нении TDF/FTC

TDF/3TC или

§ Прием один раз в сутки

§ Риск возникновения перекрестной устойчиво-

TDF/FTC

§ Оба эффективны против вируса гепатита В

сти к ABC и ddI при вирусологической неэффек-

§ Хорошая переносимость

тивности, обусловленной мутацией K65R (при

§ Прием небольшого количества таблеток в сутки

приеме TDF/FTC возникает редко)

(один раз в день при приеме FTC)

§ TDF снижает уровни ATV (необходимо приме-

§ Не вызывают селекцию МРАТ

нять ATV/r) и повышает уровни ddI (и токсич-

§ Есть комбинированные лекарственные формы

ность)

(TDF/FTC и TDF/FTC/EFV)

§ Риск нефротоксического действия TDF

4

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

85

Препараты

Преимущества

Недостатки

TDF/3TC или

§ Риск нарушения функции митохондрий неве-

TDF/FTC

лик

§ По эффективности превосходит комбинацию

AZT/3TC (NEJM 2006; 354:251) и по безопас-

ности превосходит d4T/3TC (JAMA 2004;

292:191)

§ Мутация 184V увеличивает противовирусный

эффект TDF

ABC/3TC или

§ Прием один раз в сутки

§ Реакция гиперчувствительности к абакавиру

ABC/FTC

§ Прием небольшого количества таблеток в

(редко при условии выполнения скринингового

сутки (один раз в день при приеме FTC)

типирования на HLA B*5701

§ Хорошая переносимость

§ Риск формирования перекрестной резистентности

§ Не вызывают селекцию МРАТ

к ddI (L74V) или к TDF и ddI (K65R)

§ Есть комбинированная лекарственная форма

§ Риск возникновения сердечно-сосудистых заболе-

(ABC/3TC)

ваний во время приема терапии

§ Риск нарушения функции митохондрий неве-

§ Возможно, при исходной вирусной нагрузке

лик

>100 000 копий/мл повышается риск вирусологи-

ческой неэффективности терапии

ddI/3TC или

§ Прием один раз в сутки

§ Минимальные данные

ddI/FTC

§ Не вызывают селекцию МРАТ

§ Побочные эффекты ddI: панкреатит, нейропатия,

расстройства ЖКТ, нарушение функции митохондрий

§ Зависимость приема препарата от приема пищи (ddI)

§ Риск закрепления мутации K65R, вызывающей пе-

рекрестную устойчивость к ABC и TDF

§ Повышение токсичности при одновременном

приеме с TDF, d4T или рибавирином

d4T/3TC или

§ Хорошая переносимость при краткосрочном

§ Побочные эффекты ставудина: нейропатия, липо-

d4T/FTC (не

приеме

атрофия, гиперлипидемия, восходящий паралич

рекоменду-

§ Нет зависимости от приема и состава пищи

(редко), лактацидоз

ется)

§ Мутация M184V (резистентности к ламиву-

§ МРАТ с формированием перекрестной устойчиво-

дину) замедляет формирование резистентно-

сти к НИОТ, приводящей к длительной утрате эф-

сти к d4T

фективности терапии

§ Требуется принимать 2 раза в сутки

ddI/d4T (не

§ Накоплен обширный опыт применения до

§ Комбинация противопоказана при беременности

рекоменду-

эпохи ВААРТ

§ Чрезмерная токсичность: лактацидоз, перифери-

ется)

ческая нейропатия, панкреатит, липоатрофия и ги-

перлипидемия

§ Зависимость приема препарата от приема пищи (ddI)

§ Возможно, увеличивается риск селекции МРАТ и

мутаций, обеспечивающих множественную рези-

стентность к нуклеозидным аналогам

§ Требуется принимать 2 раза в сутки

AZT/ddI

§ Накоплен обширный опыт применения до

§ Побочные эффекты AZT и ddI

(не рекомен-

эпохи ВААРТ

§ Возможно, повышается риск селекции МРАТ и му-

дуется)

таций, обеспечивающих множественную рези-

стентность к нуклеозидным аналогам

§ Сложный режим приема (зидовудин лучше пере-

носится при приеме во время еды, диданозин сле-

дует принимать натощак)

§ Нарушение функции митохондрий (AZT и ddI), в

терапия

том числе липоатрофия и лактацидоз

§ Требуется принимать 2 раза в сутки

TDF/ddI (не

§ Прием один раз в сутки

§ Высокий риск вирусологической неэффективно-

рекоменду-

сти терапии при комбинировании с третьим НИОТ

Антиретровирусная

ется)

или с ННИОТ

§ Меньше прирост кол-ва лимфоцитов CD4 без ин-

дивидуальной коррекции доз

§ Лекарственные взаимодействия, из-за которых

приходится снижать дозу ddI

§ Возможно, повышенный риск развития панкреа-

тита и лактацидоза

* При приеме любых ИП, кроме ATV, развиваются общие побочные эффекты класса ИП (гиперлипидемия, резистентность к инсу-

лину, синдром перераспределения жира). Все ИП, за исключением нелфинавира, усиливают ритонавиром для улучшения фар-

макокинетических свойств.

4

86

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

87

EFV

LPV/r

EFV/LPV/r

n = 250

n = 250

n = 250

Вирусная нагрузка <50 копий/мл

89%*

77%

83%

Кол-во лимфоцитов CD4 (медиана)

+240

+285*

+268

Побочные эффекты 3–4 степени тяжести

18%

19%

20%

Резистентность (случаи вирусологической неэффективности)

Мутации резистентности к ННИОТ

48%

4%*

69%

Основные («большие») мутации резистентности к ИП

0

0

2

СОБЛЮДЕНИЕ РЕЖИМА ЛЕЧЕНИЯ. Когда говорят о соблюдении режима лечения, наиболее

часто приводят результаты клинического исследования схемы ВААРТ с не усиленным рито-

навиром ИП, изложенные в статье Патерсона (Paterson) и соавт. (Ann Intern Med 2000; 133:21).

В этом исследовании было показано, что для обеспечения 80-процентной вероятности сни-

жения вирусной нагрузки до уровня ниже 400 копий/мл через 24 недели необходимо при-

нимать более 95% предписанных доз, а при приеме 90–95% предписанных доз вероятность

снижения вирусной нагрузки до уровня менее 400 копий/мл снижается до 50%. Важность

строгого соблюдения режима терапии подтверждена результатами многочисленных иссле-

дований (AIDS 2001; 15:2109; CID 2001; 33:386; CID 2002; 34:115; AIDS 2004; 35:S35). Тем не

менее, результаты проведенных позже исследований показывают, что требования к соблю-

дению режима терапии зависят от схемы терапии, поэтому часто цитируемое «правило 95%»

применимо к схемам ВААРТ, содержащим не усиленные ритонавиром ИП, но не к современ-

ным схемам выбора, содержащим ННИОТ или усиленный ритонавиром ИП (AIDS 2006;

20:223; CID 2006; 43:939). Это связано с различиями в противовирусной активности и фар-

макокинетике. Например, период полувыведения NFV составляет 5–6 часов, в то время как

период полувыведения EFV составляет 36–100 часов. Согласно результатам проспективного

сравнительного исследования, для снижения вирусной нагрузки до уровня 400 копий/мл

требуется прием 95–100% предписанных доз при применении схем, содержащих не усилен-

ный ритонавиром ИП, и прием всего лишь >54% предписанных доз при применении схем,

содержащих EFV (CID 2006; 43:939).

§ Соблюдение режима лечения и резистентность вируса. Недостаточное соблюдение

режима терапии приводит к недостаточному вирусологическому ответу на АРТ, но необя-

зательно к формированию резистентности вируса. Вероятность присутствия в организме

пациента резистентного к ИП вируса наиболее высока, если вирусологическая неэффек-

тивность обнаруживается на фоне строгого соблюдения режима приема АРТ с ИП, который

не усилен ритонавиром (JAIDS 2002; 30:278; AIDS 2000; 14:357; AIDS 2001; 15:1701). По ре-

зультатам одного исследования, 23% пациентов, у которых вирусологическая неэффек-

тивность терапии была объяснена резистентностью вируса, соблюдали режим приема пре-

паратов на 92–100% (по результатам случайных подсчетов количества оставшихся

терапия

таблеток) (AIDS 2003; 17:1925). По результатам другого исследования, 88% пациентов, у

которых при исследовании вируса были обнаружены мутации резистентности, приняли

>70% предписанных доз (CID 2003; 37:1112). В обоих исследованиях было показано, что у

пациентов, получавших ВААРТ с ИП (усиленным или не усиленным ритонавиром) и при-

Антиретровирусная

нявших <60% предписанных доз, наблюдался недостаточный вирусологический эффект,

но при этом у вируса практически отсутствовали мутации резистентности. Позже были по-

лучены данные, подтверждающие, что связь между соблюдением режима терапии и фор-

мированием резистентности вируса зависит от того, к каким классам принадлежат препа-

раты, включенные в схему, и от того, какие конкретно препараты включены в схему (AIDS

2006; 20:223). Как уже говорилось, вирусологическая неэффективность и резистентность

с меньшей вероятностью возникают на фоне приема ВААРТ с ННИОТ и усиленными рито-

навиром ИП по сравнению со схемами, содержащими не усиленный ритонавиром ИП,

4

предположительно, вследствие фармакологического барьера (JAIDS 2008; 47:397;

88

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

CID 2006; 43:939). Более того, при применении большинства усиленных ритонавиром ИП,

мутации резистентности на фоне недостаточного вирусологического ответа возникают

очень медленно. Например, в клиническом исследовании ACTG 5142 у 250 ранее не полу-

чавших АРТ пациентов, рандомизированных в группу ВААРТ с LPV/r, через 96 недель не

было выявлено основных мутаций к ИП несмотря на то, что вирусологическая неэффек-

тивность была зарегистрирована у 23% пациентов этой группы (NEJM 2008; 358:2095).

Напротив, у пациентов, получающих схемы ВААРТ с EFV, вероятность вирусологической

неэффективности меньше, однако она намного чаще сопровождается резистентностью

вируса. Это обусловлено низким генетическим барьером к формированию резистентности

у EFV по сравнению с усиленными ритонавиром ИП.

§ Рекомендации по улучшению соблюдения режима приема препаратов

1. Общие рекомендации и наблюдения

ú Убедитесь в готовности пациента к соблюдению режима лечения (но не ждите слишком

долго).

ú Для оценки соблюдения режима терапии следует использовать стандартизованные ме-

тодики, а также учитывать сообщения пациента о пропусках приема доз.

ú Все медицинские работники, оказывающие помощь ВИЧ-инфицированному пациенту,

должны напоминать ему о важности соблюдения режима терапии.

ú Нельзя полагаться на субъективное мнение медицинских работников о том, кто из па-

циентов будет соблюдать режим терапии.

ú Точность соблюдения режима терапии может снижаться со временем, значимо ухуд-

шаясь через 6–12 месяцев от начала терапии (Topics HIV Med 2003; 11:185).

ú При назначении схемы терапии учитывайте общеизвестные факторы, влияющие на со-

блюдение режима терапии: количество таблеток (капсул) в сутки, кратность приема

препаратов в сутки, необходимость приема препаратов во время еды или натощак, пе-

реносимость, размер таблеток (капсул) (см. табл. 4.13).

2. Факторы, снижающие степень соблюдения режима приема препаратов: побочные

эффекты, психическое расстройство, употребление психоактивных веществ на фоне те-

рапии, сложность режима приема препаратов, страх раскрытия диагноза в связи с об-

щественными предрассудками, низкий уровень образования, сопутствующие заболева-

ния (например, туберкулез), отсутствие клинических симптомов ВИЧ-инфекции на

момент начала терапии, принадлежность к беднейшим слоям населения (бездомность,

отсутствие возможности пользоваться общественным транспортом), недостаточное по-

нимание пациентом врачебных назначений, плохое снабжение лекарственными препа-

ратами (Topics HIV Med 2003; 11:185; American Public Health Association, “Recommendations

for Best Practices” [Американская ассоциация общественного здравоохранения, «Реко-

мендации по оказанию медицинской помощи»], www.apha.org).

3. Обзор результатов исследований, посвященных вопросам соблюдения режима

приема препаратов, и рекомендации Британской ассоциации по борьбе с ВИЧ

(www.bhiva.org/cms1191540.asp)

ú Упрощение режима лечения. Обзор результатов 53 клинических исследований, в ко-

торых участвовали в общей сложности 14 264 пациента, не выявил значимой корреля-

ции между количеством принимаемых таблеток в сутки и частотой вирусологического

терапия

ответа (AIDS 2006; 20:2051). Среди публикаций о преимуществах режимов терапии с

минимальным количеством приемов препаратов в сутки были обнаружены результаты

только одного исследования, которые свидетельствовали о лучших результатах тера-

пии среди пациентов, получавших схемы ВААРТ с режимом приема препарата один

Антиретровирусная4

раз в сутки (JAMA 2002; 288:2868); тем не менее, пациенты предпочитают именно

такие схемы лечения.

ú Обучение пациентов. Результаты двух исследований продемонстрировали пользу от

обучающих занятий с пациентами (JAIDS 2003; 34:191; Patient Educ Couns 2003; 50:187).

Другие исследователи не смогли выявить ощутимую пользу ни от индивидуального

консультирования, проводимого квалифицированным консультантом, ни от посеще-

ний пациентом групп поддержки (JAIDS 2003; 34:174; J Assoc Nurses AIDS Care 2003;

14:52).

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

89