Klinicheskie_aspekty_vich-infektsii_2010

Таблица 5.28. Сравнительные исследования схем ВААРТ с эфавирензом у пациентов, ранее не получавших АРТ (продолжение)

*Выше, чем в группах сравнения (p <0,05).

**Низкое значение по сравнению с другими исследованиями связывают с использованием неподходящих консервантов для транспортировки образцов крови для исследования.

***Последующий анализ, из которого были исключены данные получавших MVC пациентов, у которых в промежутке между скрининговым обследованием и началом приема MVC появился X4-тропный вирус, продемонстрировал эквивалентную эффективность данных схем ВААРТ.

†В этой группе проведение исследования было прекращено досрочно из-за высокой доли случаев неэффективности терапии: анализ данных подгрупп пациентов через >8 недель от начала лечения показал вирусологическую неудачу лечения у 49% пациентов в группе TDF и у 5% пациентов в группе EFV.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

§Продолжительность антиретровирусного эффекта: по данным ретроспективного анализа данных 3565 пациентов, получавших различные схемы ВААРТ, было установлено, что схемы с эфавирензом чаще всего обеспечивали продолжительную супрессию репликации ВИЧ (JID 2005; 192:1387).

§Исследование ACTG 5142: сравнение EFV-содержащих схем ВААРТ и LPV/r-содержащих схем ВААРТ у ранее не получавших АРТ пациентов. Это опорное исследование, в котором сравнивалась эффективность EFV и PI/r в составе начальных схем антиретровирусной терапии. Критериями включения были вирусная нагрузка выше уровня 2000 копий/мл и любое количество лимфоцитов CD4. Результаты приведены в табл. 5.29 (NEJM 2008; 358:2095; Haubrich R., 14-я конференция CROI, Лос-Анджелес, 2007 г., тезисы 38). По результатам этого исследования были сделаны следующие выводы: 1) EFV-содержащие

5 Описание лекарственных препаратов

5 Описание лекарственных препаратов

уранее не получавших АРТ пациентов) были обнаружены сопоставимые изменения липидов крови (изменения уровней холестерина ЛПНП и триглицеридов), но у тех пациентов, которые получали оба препарата (NEJM 2008; 358:2095).

§Ложноположительный результат анализа мочи на каннабиноиды (марихуану) получают исключительно при скрининговом обследовании с помощью диагностического набора CEDIA DAU Multilevel THC от компании Microgenics.

§Повышение активности трансаминаз: у 2–8% пациентов наблюдается повышение активности трансаминаз до значений, в 5 раз превышающих верхнюю границу нормы (Hepatology 2002; 35:182; HIV Clin Trials 2003; 4:115). Частота этого побочного эффекта возрастает при гепатите С или при одновременном применении гепатотоксических лекарственных средств. Гепатотоксические свойства препарата проявляются реже и менее выражены, чем

уNVP — в одном исследовании с участием 298 пациентов гепатотоксичность 3–4 степени тяжести наблюдалась у 12% пациентов, получавших NVP, и у 4% пациентов, получавших EFV (HIV Clin Trials 2003; 4:115). Механизм гепатотоксичности неизвестен. Эфавиренз рекомендуется отменить, если развивается лекарственный гепатит с клиническими проявлениями (нечасто), если поражение печени расценивается как проявление реакции гиперчувствительности, а также при повышении активности трансаминаз до значений, превышающих верхнюю границу нормы более чем в 10 раз, при отсутствии других причин такого повышения (IV степень тяжести побочного эффекта) (Clin Liver Dis 2003; 7:475). В некоторых руководствах содержится рекомендация отменять EFV при повышении активности трансаминаз до значений, превышающих верхнюю границу нормы более чем в 5 раз.

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ FDA В ЧЕРНОЙ РАМКЕ: отсутствуют.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Эфавиренз как индуцирует, так и, в меньшей степени, ингибирует активность изофермента 3A4 системы цитохрома Р450 в экспериментах in vitro. Индукция этого изофермента наблюдалась в большинстве фармакокинетических исследований.

НЕЛЬЗЯ ПРИМЕНЯТЬ ОДНОВРЕМЕННО с астемизолом, терфенадином, рифапентином, мидазоламом, триазоламом, цизапридом, пимозидом, производными алкалоидов спорыньи, препаратами зверобоя и бепридилом.

ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ, ВСТУПАЮЩИЕ В КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С ЭФАВИРЕНЗОМ. EFV может снижать концентрации фенобарбитала, фенитоина и карбамазепина; необходимо регулярно определять концентрацию противосудорожных препаратов (мониторинг терапевтических концентраций противосудорожных препаратов). Рифампин снижает уровень EFV на 25%; при этом уровень самого рифампина не меняется; некоторые эксперты (CDC) рекомендуют (Sevinsky H., 48-я конференция ICAAC, 2008 г., тезисы A958) повышать дозу EFV до 800 мг/сут пациентам с массой тела >60 кг, однако результаты большинства исследований подтверждают достаточность стандартной дозы (600 мг). Можно рекомендовать принимать EFV с пищей, содержащей 40–60 г жира, что приведет к существенному увеличению AUC EFV. Рифабутин не влияет на уровень EFV, но эфавиренз снижает уровень рифабутина на 35%; при одновременном применении рекомендуемая доза рифабутина составляет 450–600 мг/сут или 600 мг 3 раза в неделю, EFV назначают в стандартной дозе (MMWR 2002; 51[RR-7]:48). EFV повышает уровень этинилэстрадиола на 37%; последствия этого неясны, однако рекомендуется применять дополнительный метод контрацепции. Это особенно важно ввиду тератогенности EFV. Эфавиренз снижает уровень метадона на 52%; следует постепенно повышать дозу метадона, чтобы предотвратить развитие синдрома отмены опиатов. Эфавиренз снижает уровень бупренорфина, однако бупренорфин, возможно, предпочтительнее назначать пациентам с зависимостью от опиатов, чем метадон, поскольку признаков синдрома отмены на фоне приема бупренорфина не наблюдалось (J Phar Biomed Anal 2007; 44: 188). Эфавиренз уменьшает AUC симвастатина на 58%, AUC аторвастатина на 43%, а AUC правастатина на 44%. По этой причине может потребоваться увеличение дозы статина, но без превышения максимальной терапевтической дозы (JAIDS 2005; 39:307). Предпочтительно назначать аторвастатин, правастатин или розувастатин. При одновременном приеме EFV с варфарином необходимо обеспечить тщательное медицинское наблюдение. При одновременном приеме с кларитромицином в 46% случаев появляется сыпь, а уровень кларитромицина в крови снижается на 39%; возможно, предпоч-

тительнее назначить азитромицин. Уровни вориконазола уменьшаются на 77%, а уровни EFV повышаются на 44%; не применять одновременно или назначать 400 мг вориконазола х2 р/сут + EFV 300 мг на ночь однократно, если польза превышает риск (отслеживать минимальную концентрацию вориконазола).

Сведения о лекарственных взаимодействиях и рекомендации по коррекции доз при назначении EFV в комбинациях с ИП приведены в табл. 5.30.

Таблица 5.30. Взаимодействия эфавиренза с ИП и рекомендуемые дозы препаратов при одновременном приеме

* По сравнению с приемом LPV/r в стандартной дозе.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория D. У 3 из 20 беременных обезьян cynomolgus прием препарата привел к возникновению пороков развития у плода (анэнцефалии, анофтальмии и микрофтальмии). Зарегистрировано три случая рождения детей с дефектом нервной трубки у матерей, получавших эфавиренз в первом триместре беременности (Arch Intern Med 2002; 162:355; AIDS 2002; 16:299; письмо-обращение компании Bristol-Myers Squibb к медицинским работникам, март 2005 г.). По данным Регистра случаев приема антиретровирусных препаратов во время беременности (по июль 2008 года), с пороками развития родились 13 из 407 живорожденных детей, матери которых получали эфавиренз в первом триместре беременности. Зарегистрирован один случай миеломенингоцеле. Также пороки развития были обнаружены у одного из 15 детей, родившихся у матерей, получавших эфавиренз во втором и (или) третьем триместрах беременности. В клинических стандартах DHHS по профилактике перинатальной передачи ВИЧ рекомендуется избегать приема EFV в первом триместре беременности; об этом необходимо предупреждать всех женщин, у которых может наступить беременность, и убеждать их в необходимости применения надежных методов контрацепции (клинические стандарты DHHS по применению антиретровирусных препаратов во время беременности, июль 2008 г.). Безопасность применения препарата во втором или третьем триместре не установлена, однако, по-видимому, нет повода для беспокойства, поскольку нервная трубка к этому времени уже закрыта. О случаях приема эфавиренза во время беременности следует сообщать в Регистр случаев приема антиретровирусных препаратов во время беременности по тел.: 800-258-4263 (пн–пт, 8:30–17:30 по центральному поясному времени).

5 Описание лекарственных препаратов

5 Описание лекарственных препаратов

Эмтрицитабин (Emtricitabine, FTC)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Эмтрива (Gilead Sciences)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы

ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ

§Формы выпуска: эмтрицитабин — капсулы по 200 мг; комбинированный препарат, содержащий тенофовир и эмтрицитабин (Трувада) — таблетки 300/200 мг; комбинированный препарат, содержащий эфавиренз, тенофовир и эмтрицитабин (Атрипла) — таблетки 600/300/200 мг; суспензия для приема внутрь 10 мг/мл, 170 мл в одном флаконе

§Режимы дозирования: FTC — 200 мг х1 раз в сутки; TDF/FTC — 1 таблетка х1 раз в сутки; EFV/TDF/FTC — 1 таблетка х1 раз в сутки перед сном натощак.

§СОЦ: FTC — 410,81 долл. в месяц; TDF/FTC — 1050,34 долл. в месяц; EFV/TDF/FTC — 1653,29 долл. в месяц; флакон 170 мл (1700 мг) — 97 долл. за флакон

УКАЗАНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО ПРИЕМА ПИЩИ: отсутствуют.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ. Корректировать дозу эмтрицитабина в зависимости от клиренса креатинина: 30–49 мл/мин — 200 мг 1 раз в 48 часов; 15–29 мл/мин — 200 мг 1 раз в 72 часа; <15 мл/мин или диализ — 200 мг 1 раз в 96 часов. Препарат Трувада при клиренсе креатинина ≥30 мл/мин — 1 таблетка каждые 48 часов; не назначать при клиренсе креатинина <30 мл/мин. Не назначать препарат Атрипла при клиренсе креатинина <50 мл/мин.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: коррекция доз не требуется.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 1-800-226-2056 (пн–пт, 9:00–20:00 по центральному поясному времени).

ПРЕИМУЩЕСТВА: обладает мощной противовирусной активностью; хорошо переносится; прием препарата не зависит от приема и состава пищи; период полувыведения из клетки больше, чем у ламивудина; прием один раз в сутки; входит в состав комбинированных препаратов с TDF (Трувада) и с TDF/EFV (Атрипла). Замедляет селекцию МРАТ. Возможно, при приеме комбинации TDF/FTC ниже риск закрепления мутации K65R, чем при приеме комбинации TDF/3TC, а также, возможно, при приеме комбинации TDF/FTC ниже риск закрепления мутации M184V, чем при приеме комбинации AZT/3TC. Активен в отношении вируса гепатита В (но не одобрен FDA для лечения гепатита В).

НЕДОСТАТКИ. На фоне недостаточного подавления вирусной нагрузки быстро закрепляется мутация 184V (мутация гена обратной транскриптазы), которая приводит к значимому снижению чувствительности вируса к препарату. У некоторых пациентов на фоне приема эмтрицитабина наблюдается гиперпигментация кожи (обычно на ладонях и подошвах), особенно у пациентов с темной кожей. Примечание: многие специалисты считают, что препараты ламивудин и эмтрицитабин сопоставимы по многим параметрам.

СРАВНЕНИЕ С ЛАМИВУДИНОМ. Сходство эмтрицитабина и ламивудина: активность FTC против ВИЧ сравнима с активностью 3TC; быстрая селекция мутации M184V, которая приводит к полной потере эффективности; длительный период полувыведения из клетки; активность в отношении вируса гепатита B (Antimicrob Ag Chemother 2004; 48:3702; CID 2006; 42:126). В отношении применения ламивудина накоплен более обширный опыт применения, он лучше изучен. У FTC более длительный период полувыведения из клетки.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

§Исследование Gilead 301A проводилось с целью регистрации препарата в FDA; в исследовании принял участие 571 пациент, ранее не получавший АРВ препараты. Проводилось сравнение комбинаций FTC (200 мг 1 раз в сутки)/ddI/EFV и d4T/ddI/EFV. Через 60 недель от начала терапии вирусная нагрузка <50 копий/мл была у 76% пациентов, получавших FTC, и у 54% пациентов, получавших ставудин (p <0,001), и количество лимфоцитов CD4 через 48 недель терапии было выше в группе, получавшей FTC: средние значения составили 156 мкл-1 и 119 мкл-1 (p = 0,01) соответственно (JAMA 2004; 292:180).

§Исследование Gilead 303 было открытым; его целью было установить эквивалентность эмтрицитабина и ламивудина. В исследовании приняло участие 440 пациентов, которые по-

лучали схемы ВААРТ, в состав которых входил ламивудин. Они были рандомизированы на две группы: первая группа продолжала получать ламивудин 2 раза в сутки, вторая группа перешла на прием эмтрицитабина 1 раз в сутки. Через 48 недель вирусная нагрузка <50 копий/мл наблюдалась у 72% и 67% пациентов соответственно (p = статистически незначимо) (AIDS 2004; 18:2269).

§При продолжении наблюдения за участниками исследования Gilead 303 в рамках исследования Protocol 350 было обнаружено, что частота вирусологического ответа в этих двух группах продолжала быть сопоставимой (медиана продолжительности дополнительного периода наблюдения составила 152 недели) (AIDS 2004; 18:2269).

§ALIZE-ANRS 99. Исследование замены схемы терапии с участием 335 пациентов, которые были рандомизированы в две группы: первая группа продолжила получать ИП-содержа- щую схему ВААРТ, а вторая группа перешла на новую схему терапии — FTC/ddI/EFV 1 раз в сутки. Через 48 недель вирусная нагрузка <50 копий/мл наблюдалась у 87% пациентов, получавших EFV-содержащую схему ВААРТ, и у 79% пациентов, получавших ИП-содержа- щую схему ВААРТ (p <0,05) (JID 2005; 191:830).

§GS 934 (см. стр. 326). 517 ранее не получавших АРВ препараты пациентов были рандомизированы в две группы: первая группа получала комбинированный препарат AZT/3TC + EFV, вторая группа получала TDF+FTC+EFV. По результатам ITT-анализа, через 48 недель доля пациентов с достаточным вирусологическим ответом была больше в группе тенофовира; вирусная нагрузка <400 копий/мл наблюдалась у 81% пациентов (70% в группе AZT/3TC), а <50 копий/мл — у 77% пациентов (68% в группе AZT/3TC). Исследователи предположили, что основной причиной различий послужила высокая частота случаев отмены терапии в группе AZT/3TC из-за развития тяжелых побочных эффектов (9% и 4% соответственно), в большинстве случаев показанием к отмене терапии была анемия (New Engl J Med 2006; 354:251). Мутация K65R вообще не выявлялась, а мутация M184V обнаруживалась реже на фоне терапии TDF/FTC, чем на фоне терапии AZT/3TC (J Acquir Defic Syndr 2006; 43:535).

§Гепатит B. Считается, что эмтрицитабин и ламивудин обладают одинаковой активностью в отношении вируса гепатита В. В ходе одного исследования было обнаружено, что промежуток времени от начала терапии до развития устойчивости к препарату, обусловленной появлением YMDD-мутантных штаммов вируса гепатита В, при лечении эмтрицитабином был больше, чем при лечении ламивудином (AIDS 2005; 19:221). В ходе еще одного исследования у 65% пациентов через 24 недели от начала приема эмтрицитабина уровень ДНК вируса гепатита В опустился ниже порога определения (Antimicrob Ag Chemother 2006; 50:1642). Согласно действующим стандартам, пациентам с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В, нуждающимся в лечении гепатита В независимо от наличия показаний к лечению ВИЧ-инфекции, следует назначать TDF/FTC или TDF/3TC. Если принято решение о проведении избирательного лечения гепатита В у ВИЧ-инфицированного пациента, то следует назначать препараты, не обладающие активностью в отношении ВИЧ: интерферон, адефовир, телбивудин (CID 2006; 43:904).

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. На фоне недостаточного подавления вирусной нагрузки при приеме эмтрицитабина быстро размножаются штаммы с мутацией M184V, которая обеспечивает резистентность высокого уровня к 3TC и FTC, несколько снижает чувствительность к ABC и ddI и повышает чувствительность к TDF, AZT и d4T. Мутация K65R и комбинации нескольких МРАТ снижают чувствительность к FTC в 3–7 раз. Комбинация TDF/FTC при создании максимального селекционного давления приводит к закреплению мутаций K65R и M184V in vitro (Antimicrob Ag Chemother 2006; 50:4087), хотя у штаммов ВИЧ, выделенных из крови участников клинических исследований (GS 934 и Abbott 418), в которых применялась эта комбинация, мутация K65R не обнаруживалась. Все эти наблюдения также справедливы и для ламивудина.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

§Биодоступность: 93% для капсул и 75% для раствора, независимо от того, принимают препарат во время еды или натощак.

§Концентрации: Cmax = 1,8 ± 0,7 мкг/мл; Cmin = 0,09 мкг/мл.

§Распределение: связывание с белками <4%, высокая концентрация в семенной жидкости.

5 Описание лекарственных препаратов