Klinicheskie_aspekty_vich-infektsii_2010

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

§Острая токсическая реакция: угнетение ЦНС (ступор или кома), угнетение дыхания, слабость мышц, холодная кожа, брадикардия, гипотензия.

§Лечение: респираторная поддержка ± промывание желудка (даже через несколько часов после приема, поскольку метадон вызывает пилороспазм) ± налоксон (однако действие налоксона может закончиться раньше, чем восстановится функция дыхательного центра, поэтому может потребоваться повторное введение препарата; кроме того, налоксон может спровоцировать развитие острого синдрома отмены).

§Хроническое токсическое действие: толерантность/физическая зависимость с синдромом абстиненции после отмены препарата, который развивается через 3–4 дня после приема последней дозы. У пациента появляются слабость, тревога, анорексия, бессонница, боли в животе, головные боли, повышенное потоотделение, чередование ощущений жара и холода. Лечение: детоксификация.

§Удлинение интервала QTc

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Не назначать в течение первого триместра, а в течение последующих триместров (6 месяцев) применять с осторожностью, в небольших дозах.

МЕТРОНИДАЗОЛ (Metronidazole)

ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: Флагил (Pharmacia & Upjohn); Фемазол, Метизол, Метрогель (Galderma), Метрил, Нео-Трик, Новонидазол, Протостат или непатентованное

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки 250 мг — 0,43 долл.; 500 мг — 1,14 долл.; порошок для приготовления раствора для внутривенных инъекций во флаконах: 2,67 долл. за 500 мг; вагинальный гель 37,50 долл. за 70 г.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: синтетическое производное нитроимидазола

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ

§Гингивит: 250 мг внутрь х3 раза в сутки или 500 мг внутрь х2 раза в сутки.

§Абдоминальный сепсис: 1,5–2,0 г/сут внутрь или в/в, разделить на 2–4 приема.

§Амебиаз: 750 мг внутрь х3 раза в сутки в течение 5–10 дней.

§Бактериальный вагиноз: 2 г однократно или 500 мг внутрь х2 раза в сутки в течение 7 дней.

§Трихомониаз: 2 г однократно или 250 мг внутрь х3 раза в сутки в течение 7 дней.

§Колит, вызванный С. difficile: 500 мг внутрь х3 раза в сутки в течение 10–14 дней.

§Лямблиоз: 250 мг внутрь х3 раза в сутки в течение 5–10 дней.

АКТИВНОСТЬ: активен против практически всех анаэробных бактерий (Antimiсrob Agents Chemother 2001; 45:1238) и отдельных возбудителей кишечных инфекций (E. histolytica, Giardia). Препарат выбора для лечения большинства анаэробных инфекций, гингивитов, вызванной С. difficile диареи, амебиаза, лямблиоза и бактериального вагиноза. При смешанных анаэробно-аэробных инфекциях важно одновременно назначать антибиотик, действующий против аэробных бактерий, поскольку метронидазол активен только против анаэробов.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

§Биодоступность: >90%.

§Примечание: метронидазол практически полностью всасывается при приеме внутрь; в/в введение показано только в случаях, когда пациент не может принимать препарат

внутрь.

§Т1/2: 10,2 часа; уровень в сыворотке крови после приема 500 мг составляет 10–30 мкг/мл.

§Выведение: метаболизируется в печени; метаболиты выводятся с мочой.

§Коррекция дозы при почечной недостаточности не нужна.

§Печеночная недостаточность: период полувыведения увеличивается; при тяжелых заболеваниях печени необходимо уменьшить суточную дозу.

5 Описание лекарственных препаратов

5 Описание лекарственных препаратов

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: наиболее частые — расстройства ЖКТ и неприятный привкус во рту. Менее частые — глосситы, налеты на языке, головные боли, атаксия, крапивница, окрашивание мочи в темный цвет. Редко — судорожные припадки. При длительном применении может развиваться обратимая периферическая нейропатия; при одновременном приеме с алкоголем развивается дисульфирам (Антабус)-подобная реакция.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: может повышать уровни кумадина и лития. При приеме алкоголя наблюдаются слабо выраженные дисульфирам-подобные реакции (приливы, головные боли, тошнота, рвота, мышечные спазмы, повышенное потоотделение). Эти проявления редки и непредсказуемы. Пациентов следует предупреждать о возможности развития такой реакции, и фармацевтическая компания–производитель настоятельно рекомендует отказаться от приема алкоголя во время лечения метронидазолом. Одновременное использование вместе с дисульфирамом может привести к развитию психоза или спутанности сознания; дисульфирам необходимо отменить за 2 недели до начала лечения метронидазолом.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория В. Оказывает токсичное действие на плод у животных. При анализе нескольких сотен случаев приема препарата во время первого триместра беременности не было выявлено увеличения риска возникновения пороков развития плода. Для лечения трихомоноза CDC рекомендует назначать 2 г однократно после первого триместра. Для лечения большинства других инфекций можно назначить другие препараты.

МИЦЕЛЕКС (Mycelex) — см. Клотримазол (стр. 190)

МИКОБУТИН (Mycobutin) — см. Рифабутин (стр. 311)

МИКОСТАТИН (Mycostatin) — см. Нистатин НебуПент (NebuPent) — см. Пентамидин НЕЛФИНАВИР (Nelfinavir, NFV)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Вирасепт (Pfizer) ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: ингибитор протеазы

ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ

§Формы выпуска: таблетки по 250 и 625 мг; порошок для приема внутрь, 50 мг/мл.

§Режимы дозирования: 1250 мг 2 раза в сутки (таблетки); 25 мл 2 раза в сутки (раствор для приема внутрь).

§СОЦ: 786,93 долл. в месяц.

ПРИЕМ ВО ВРЕМЯ ЕДЫ приводит к увеличению концентрации препарата в 2–3 раза; предпочтительно принимать с жирной пищей.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: стандартные дозы.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: рекомендации отсутствуют; применять с осторожностью.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: при комнатной температуре (15–30°C).

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-777-6637

ПРЕИМУЩЕСТВА: большой опыт применения; хорошо переносится при беременности.

НЕДОСТАТКИ: меньшая эффективность по сравнению с большинством АРВ препаратов; необходимость принимать с жирной пищей; диарея; добавление ритонавира не приводит к эффективному повышению уровней нелфинавира.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: (см. табл. 5.58)

Таблица 5.58. Клинические исследования у пациентов, ранее не получавших АРТ

*Значимо выше, чем в группе сравнения (p < 0,05).

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Основная мутация резистентности к нелфинавиру — D30N, которая вызывает фенотипическую резистентность к нелфинавиру, но не к другим ингибиторам протеазы (Antimicrob Ag Chemother 1998; 42:2775). Однако может возникать и мутация L90М, которая, в отличие от 30N, обеспечивает перекрестную резистентность ко всем ИП, кроме TPV/r и DRV/r. Прочие менее важные или второстепенные мутации — 10F/I, 36I, 46I/L, 71V/T, 77I, 82A/F/T/S, 84V, 88D/S.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

§Биодоступность: 20–80% при приеме во время еды. Жирная пища увеличивает всасывание препарата в 2–3 раза.

§T1/2: 3,5–5 часов (из сыворотки крови).

§Проникновение в ЦНС: в СМЖ не обнаруживается (JAIDS 1999; 20:39).

5 Описание лекарственных препаратов

5 Описание лекарственных препаратов

§Выведение: главным образом метаболизируется изоферментами 2C19 (основной путь метаболизма) и 3A4 (второстепенный путь метаболизма) системы цитохрома P450. Ингибирует изофермент 3A4. Только 1–2% обнаруживаются в моче; до 90% выделяется с калом, преимущественно в виде гидроксилированного метаболита, обозначаемого М8, который так же активен против ВИЧ, как и нелфинавир (Antimicrob Ag Chemother 2001; 45:1086).

§Коррекция дозы при почечной недостаточности: не требуется. При гемодиализе нелфинавир удаляется, поэтому важно принимать препарат после сеанса гемодиализа (AIDS 2000; 14:89). Препарат не удаляется при перитонеальном диализе (J Antimicrob Chemother 2000; 45:709).

§Коррекция дозы при печеночной недостаточности: при тяжелых заболеваниях печени необходимо контролировать уровни препарата (мониторинг терапевтических концентраций). Судя по всему, аутоиндукция метаболизма нелфинавира уменьшается при остром заболевании печени; наблюдается также снижение уровня активного метаболита М8. При приеме стандартных доз могут обнаруживаться как высокие, так и низкие уровни препарата в крови.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

§Диарея. Сообщалось о том, что у примерно 10–30% из 1500 пациентов, получавших нелфинавир, развивалась диарея, в том числе профузная. Диарея секреторная, характеризуется низкой осмолярностью каловых масс и высоким содержанием в кале ионов натрия, что, возможно, обусловлено секрецией хлоридов (VII CROI, Сан-Франциско, 2000, тезисы 62). Методы лечения включают применение нескольких недорогих (4–10 долл. в месяц), отпускаемых без рецепта препаратов, в том числе овсяных отрубей (1500 мг 2 раза в сутки), порошка оболочки семян подорожника (1 чайная ложка 1–2 раза в сутки), лоперамида (4 мг, затем 2 мг после каждого жидкого стула, вплоть до 16 мг/сут) или кальция 500 мг х 2 раза в сутки. В некоторых случаях наступает улучшение на фоне приема панкреатических ферментов (1–2 таблетки во время еды) стоимостью 30–111 долл. в месяц (CID 2000; 30:908).

§Побочные эффекты, характерные для всего класса препаратов: липодистрофия, повышение уровней триглицеридов и (или) холестерина, гипергликемия с инсулинорезистентностью и сахарный диабет 2-го типа, остеопороз и усиление кровоточивости при гемофилии (HIV Med 2006; 7:85).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Препараты, которые нельзя назначать одновременно с нелфинавиром: симвастатин, ловастатин, рифампин, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, мидазолам, триазолам, производные алкалоидов спорыньи, препараты зверобоя, амиодарон, хинидин и ингибиторы протонной помпы.

Препараты, режим дозирования которых требует коррекции при одновременном приеме с нелфинавиром:

§Оральные контрацептивы: уровни этинилэстрадиола снижаются на 47%; рекомендуется перейти на другой метод контрацепции или использовать двойной метод предохранения от беременности.

§Противосудорожные препараты: фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин могут существенно снижать уровни нелфинавира; также необходим контроль уровня противосудорожных средств. Может потребоваться мониторинг уровней нелфинавира. Желательно назначить вальпроевую кислоту или леветирацетам.

§Препараты для лечения эректильной дисфункции: AUC силденафила увеличивается в 2–11 раз; следует принимать не более 25 мг с интервалом не менее 48 часов. Варденафил: не превышать дозу 2,5 мг/сут. Тадалафил: начать с дозы 5 мг и в дальнейшем принимать не более 10 мг с интервалом не менее 72 часов.

§Рифабутин: уровни рифабутина повышаются в 2 раза, а уровни нелфинавира снижаются на 32%; следует увеличить дозу нелфинавира до 1000 мг x 3 раза в сутки и уменьшить дозу рифабутина до 150 мг в сутки или 300 мг 3 раза в неделю.

§Метадон: нелфинавир снижает уровень S-метадона (неактивного изомера), но в большинстве случаев коррекции режима дозирования не требуется (Biopharm Drug Disp 2006; 27:61).

§Статины: уровни аторвастатина повышаются на 74%; начать с минимальной дозы (10 мг/сут) или назначить правастатин, флувастатин или розувастатин.

§Кетоконазол: AUC нелфинавира повышается на 35% (использовать стандартные дозы).

§Кларитромицин: данные отсутствуют — возможно повышение уровней кларитромицина. При почечной недостаточности врач может принять решение о снижении дозы кларитромицина.

§Вориконазол: ожидается взаимное ингибирование метаболизма с повышением уровней обоих препаратов.

§Антиретровирусные препараты: см. табл. 5.59.

Таблица 5.59. Комбинации нелфинавира с другими антиретровирусными препаратами

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория B. Тератогенный эффект в экспериментах на животных не выявлен. Долгосрочные исследования канцерогенности на животных показали рост опухолей у крыс, получавших дозы ≥300 мг/кг; проникновение через плаценту — неизвестно. Накоплен обширный клинический опыт, подтверждающий безопасность применения препарата при беременности. По данным Регистра случаев приема АРВ препаратов во время беременности, пороки развития были обнаружены у 21 из 572 новорожденных (3,7%), чьи матери получали нелфинавир во время беременности (данные сайта www.apregistry.com на 1 сентября 2006 года). При приеме нелфинавира в дозе 750 мг х 3 раза в сутки концентрации препарата в крови у беременных женщин варьировали в широких пределах, но были в целом ниже, чем у небеременных. При приеме препарата в дозе 1250 мг х 2 раза в сутки достигался адекватный уровень препарата в сыворотке крови (CID 2004; 39:736). Нелфинавир — один из двух ИП, рекомендуемых DHHS к применению во время беременности в качестве препаратов первого ряда (клинические стандарты DHHS от 23 октября 2007 года, стр. 96). Ранее выпущенное предупреждение о примеси канцерогенного вещества в препарате утратило силу (с мая 2008 г.).

НЕЙПОГЕН (Neupogen) — см. Г-КСФ (стр. 248)

5 Описание лекарственных препаратов

5 Описание лекарственных препаратов

НЕВИРАПИН (Nevirapine, NVP)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Вирамун (Boehringer Ingelheim)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы

ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ

§Формы выпуска: таблетки по 200 мг; раствор для приема внутрь, 50 мг/мл (флакон 240 мл).

§Режимы дозирования: 200 мг х1 раз в сутки в течение 2 недель (вводный период), затем 200 мг х2 раза в сутки. После временной отмены терапии продолжительностью >7 дней необходимо вновь начать с приема 200 мг/сут. Если в первые 2 недели приема препарата появляется сыпь, не следует увеличивать дозу до исчезновения сыпи и следует исключить гепатит. Вводный период приема препарата в дозе 200 мг/сут не должен превышать 28 дней. В случае замены EFV на NVP тактику повышения дозы применять не нужно; NVP начинают принимать сразу в дозе 200 мг х2 раза в сутки (AIDS 2004; 18:572).

§СОЦ: 403,93 долл. в месяц.

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ. 1) Не назначать NVP в составе схемы начальной терапии женщинам с исходным количеством лимфоцитов CD4 >250 мкл-1 и мужчинам с исходным количеством лимфоцитов CD4 >400 мкл-1 из-за высокой вероятности развития симптоматического гепатита. 2) См. рекомендации по прекращению приема NVP на стр. 104.

ПРИЕМ ПИЩИ не оказывает значимого влияния на всасывание препарата.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: Пациенты, получающие диализ, должны получать дополнительно 200 мг NVP после каждого сеанса диализа.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: не назначать невирапин пациентам с заболеванием печени тяжелой или умеренной степени тяжести.

ПРЕКРАЩЕНИЕ ПРИЕМА NVP-СОДЕРЖАЩЕЙ СХЕМЫ ВААРТ

При одновременном прекращении приема всех антиретровирусных препаратов, входящих в NVP-содержащую схему ВААРТ, вызывает опасения период «монотерапии» NVP, обусловленный длительным периодом полувыведения этого препарата. В исследовании фармакокинетики NVP определялся в крови через неделю после прекращения приема препарата у 83% пациентов и через 2 недели после прекращения приема препарата у 25% пациентов (AIDS 2007; 21:733). Рекомендуется после прекращения приема невирапина продолжать прием базовой комбинации НИОТ в течение 7–10 дней (клинические стандарты DHHS, 2008 г.) либо заменить невирапин на усиленный ритонавиром ИП и продолжать прием получившейся схемы ВААРТ в течение 2–4 недель, а затем прекратить прием всех препаратов одновременно.

ПОМОЩЬ ПАЦИЕНТАМ: 800-556-8317 (пн–пт, 7:30–17:30 по центральному поясному времени)

ПРЕИМУЩЕСТВА: большой опыт применения; результаты клинического исследования 2NN показали, что NVP близок к EFV по силе противовирусного действия; нет зависимости от приема и состава пищи; наиболее дешевый «третий препарат». Невирапин представляет собой безопасный и эффективный препарат для профилактики перинатальной передачи ВИЧ в условиях ограниченных ресурсов.

НЕДОСТАТКИ: высокая частота развития тяжелого лекарственного гепатита у ранее не получавших АРТ женщин, у которых на момент начала лечения количество лимфоцитов CD4 превышало 250 мкл-1, высокая частота развития лекарственной сыпи, включая токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса–Джонсона; единичная мутация часто обеспечивает полное отсутствие лечебного эффекта; прием одной дозы невирапина для профилактики перинатальной передачи ВИЧ может привести к формированию резистентности. Об эффективности EFV накоплено больше данных.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: см. табл. 5.60.

5 Описание лекарственных препаратов

úNEFA — рандомизированное клиническое исследование с участием 460 пациентов, получавших ИП-содержащие схемы ВААРТ. Все пациенты были рандомизированы в группы абакавира, невирапина и эфавиренза (каждый препарат назначался в комбинации с двумя НИОТ). Через 48 недель вирусологическая неэффективность была зарегистрирована у 13%, 10% и 6% пациентов соответственно (p = 0,1). Ни в одной группе не произошло уменьшения проявлений липодистрофии (NEJM 2003; 349:1036).

úВысокая исходная вирусная нагрузка: анализ данных 6 исследований, включавших в общей сложности 416 пациентов, получавших невирапин, показал, что снижение вирусной нагрузки до уровня <500 копий/мл при исходной величине этого показателя больше и меньше 100 000 копий/мл наблюдалось у 83% и 89% соответственно (HIV Clin Trials 2001; 2:317).

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. На фоне монотерапии происходит быстрое формирование резистентности высокого уровня; основные мутации гена, кодирующего обратную транскриптазу — 103N, 100I, 181C/I, 188C/L/H, 190A — увеличивают IC90 более чем в 100 раз (JAIDS 1995; 8:141; JID 2000; 181:904). Наблюдается перекрестная резистентность к делавирдину; степень перекрестной резистентности к эфавирензу варьирует и in vitro обычно связана с мутацией К103N, которая обнаруживается чаще всего. Мутация К103N вызывает перекрестную резистентность ко всем ННИОТ, применяющимся в настоящее время, за исключением ETR. Сочетание длительного периода полувыведения невирапина из организма и низкого генетического барьера вируса к возникновению резистентности к невирапину способствуют формированию резистентности вируса в двух клинических ситуациях, описанных ниже, что вызывает большие опасения у специалистов.

Наиболее интенсивно изучалось формирование резистентности после приема одной дозы невирапина для профилактики перинатальной передачи ВИЧ, режима профилактики, часто применяющегося в развивающихся странах. Клиническое исследование HIVNET 012 показало, что этот режим профилактики высокоэффективен в отношении снижения риска передачи ВИЧ, однако исследования вируса на резистентность, проведенные с использованием стандартных методов, выявили мутации резистентности вируса у 19% женщин, получавших невирапин в родах. В исследовании PACTG 316 у 14 из 95 женщин (15%), получавших невирапин в родах, сформировались мутации резистентности вируса к NVP через 6 недель после родов (JID 2002; 186:181). Последующие исследования с применением методики ПЦР в реальном времени, предназначенной для выявления мутаций резистентности у недоминирующих штаммов ВИЧ, составляющих не менее 0,2% от общей популяции, выявили присутствие штаммов с мутацией K103N еще у 40% женщин (JID 2005; 192:16). Частота обнаружения мутаций зависела от принадлежности вируса к определенному подтипу (клайду): клайд C — 69%; клайд D — 36%; клайд A —19% (JAIDS 2006; 42:610). Мутации резистентности также обнаруживались у штаммов ВИЧ, выделенных из крови рожденных ВИЧ-инфицированными матерями детей, и у штаммов ВИЧ, выделенных из грудного молока (JID 2005; 192:1260). Клинические последствия этого явления неясны, однако, по результатам одного исследования, у женщин, получавших невирапин в родах, схемы с невирапином, назначенные впоследствии для лечения ВИЧ-инфекции, были менее эффективны, чем у женщин, которые не получали невирапин ранее (NEJM 2004; 351:217). Тем не менее, согласно последним публикациям, через 6–12 месяцев мутации к ННИОТ уже не выявлялись даже у минорных штаммов ВИЧ (NEJM 2007; 356:135). (См. стр. 142).

Вторая клиническая ситуация, в которой необходимо учитывать риск формирования резистентности к невирапину — отмена схемы ВААРТ с невирапином (при одновременном прекращении приема всех препаратов). Гипотетически, длительный период полувыведения невирапина должен привести к тому, что в течение некоторого времени будет сохраняться эффект «монотерапии невирапином». Методы предупреждения формирования резистентности в этом случае еще до конца не изучены, однако было предложено либо продолжать прием двух НИОТ в течение 1–2 недель после прекращения приема невирапина, либо за 2–4 недели до предполагаемой отмены терапии заменить невирапин на ИП или усиленный ритонавиром ИП, а затем отменить все препараты одновременно. (См. стр. 104).