Klinicheskie_aspekty_vich-infektsii_2010

6 Лечение инфекционных заболеваний

ентов наступает улучшение, у некоторых стабилизация, а у некоторых наблюдается прогрессирование неврологических нарушений. Тем не менее, ВААРТ показана всем пациентам с ПМЛ, которые ее еще не получают.

§Дополнительные сведения

úДиагностика. Положительный результат исследования СМЖ методом ПЦР при наличии типичных клинических симптомов и данных МРТ достаточен для установления предположительного диагноза ПМЛ. Если результат ПЦР отрицателен, решают вопрос о проведении биопсии головного мозга (в зависимости от вероятности наличия другого заболевания, поддающегося лечению).

úПрогноз: медиана продолжительности жизни после установления диагноза ПМЛ составляет 2–4 месяца (JAIDS 1992; 5:1030; NEJM 1998; 338:1345; CID 2002; 34:103). На фоне ВААРТ продолжительность жизни увеличивается в среднем до 8–9 месяцев (J Neurovirol 1999; 5:421).

úИсследования эффективности различных препаратов: ни один противовирусный или противовоспалительный препарат не обладает достаточной эффективностью против JC вируса; изучалась эффективность цидофовира, кортикостероидов, альфа-интерфе- рона, амантадина, цитарабина, аденозина, фоскарнета, ганцикловира и цитозина арабинозида, блокаторов серотониновых 5-HT2a-рецепторов (рисперидона, миртазапина, ципразидона и ципрогептадина) (Science 2005; 309:381; AIDS 2002; 16:1791; J Neurovirol 2001; 7:364; J Neurovirol 2001; 7:374; J Neurovir 1998; 4:324; AIDS 2002; 16:1791; NEJM 1998; 338:1345; AIDS 2000; 14:517; J Neurol 2008; 255:526). В «Руководстве NIH/CDC/IDSA 2008 г. по профилактике и лечению оппортунистических инфекций» не рекомендуется применение этих препаратов. Единственная рекомендация по лечению данного заболевания — немедленно начать ВААРТ пациентам, которые ее не получают.

ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ. Средняя продолжительность жизни больных составляет 6–9 месяцев, однако среди больных ПМЛ наблюдается значительный разброс значений этого показателя

— до 19 лет. Описаны случаи спонтанного улучшения у больных, не получавших терапию (Ann Neurol 1998; 44:341). Специфическое (этиотропное) лечение с доказанной эффективностью отсутствует, хотя установлено, что ВААРТ увеличивает продолжительность жизни. В одном исследовании из 31 пациента с ПМЛ, получавшего ВААРТ, выжило 18 пациентов. Из них у 8 пациентов наблюдалось улучшение, у 6 — ухудшение, а у четверых состояние не изменилось (J Neurovirol 1999; 5:421). Согласно результатам анализа 61 случая в Испании за период с 2002 по 2006 год, 48% больных прожили 6 месяцев и 24% больных прожили 36 месяцев. Показатели продолжительности жизни больных, у которых заболевание развилось на фоне восстановления иммунной системы, и больных, у которых заболевание не было связано с ВСВИС, были сопоставимы (JAIDS 2008; 49:26). Результаты наблюдений других исследователей были похожими (JID 2000; 182:1077; AIDS 1999; 13:1881; CID 2000; 30:95; JAIDS 2004; 37:1268).

Основную роль в возникновении ПМЛ при воспалительном синдроме восстановления иммунной системы, по-видимому, играют специфичные к вирусу JC лимфоциты CD4. При гистологическом исследовании может обнаруживаться диффузная мононуклеарная периваскулярная инфильтрация коркового вещества головного мозга в сочетании с положительным результатом гибридизации in situ на вирус JC (J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74:1142). В дополнение к этому на МРТ-томограммах головного мозга обнаруживается накопление контрастного вещества (AIDS 1999; 13:1426). На фоне воспалительного синдрома восстановления иммунной системы наблюдались случаи как клинического улучшения течения ПМЛ, так и случаи тяжелого течения ПМЛ, в том числе повлекшие за собой смерть больных (Acta Neuropathol 2005; 109:449). Лечение прогрессирующих неврологических нарушений, сопровождающихся признаками воспаления на томограммах (отек, контрастное усиление), может включать применение кортикостероидов в высоких дозах или отмену ВААРТ, однако в «Руководстве NIH/CDC/IDSA 2008 г. по профилактике и лечению оппортунистических инфекций» такая тактика расценивается как «возможно, способная привести к ухудшению» (Acta Neuropathol 2005; 109:449; Neurology 2006; 67:1692). Тем не менее, сообщалось о значительном улучшении состояния больных на фоне применения стероидных препаратов (Neurologist 2008; 14:321).

Microsporidia

6 Лечение инфекционных заболеваний

схем лечения микроспоридиоза, вызванного E. bieneusi (NEJM 2002; 346:1963).

úЭффективность албендазола установлена только для инфекций, вызванных E. intestinalis (10–20% случаев микроспоридиоза).

úСообщалось об отдельных случаях успешного применения итраконазола, флуконазола, нитазоксанида, нитрофурантоина, атоваквона и метронидазола (CID North Am 1994; 8:483).

úВосстановление иммунной системы с повышением количества лимфоцитов CD4 до уровня >100 мкл-1 приводит к улучшению состояния 80–90% больных микроспоридиозом, вызванным E. bieneusi (Lancet 1998; 351:256; AIDS 1998; 12:35; J Clin Microbiol 1999; 37:421: JAIDS 2000; 25:124).

úВнекишечные формы микроспоридиоза: E. bellum вызывает синуситы и диссеминированную форму заболевания; E. cuniculi — поражение ЦНС, конъюнктивы, почек, легких; T. hominis и Braciola — миозиты.

ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ. При увеличении количества лимфоцитов CD4 до уровня >100 мкл-1 симптомы исчезают. При лечении фумагиллином микроспоридиоза, вызванного E. bieneusi, улучшение наступает на 4 неделе, когда у пациента пропадает потребность в приеме лоперамида и в кале перестают обнаруживаться микроспоридии (NEJM 2002; 346:1963).

Контагиозный моллюск

ВОЗБУДИТЕЛЬ: поксвирус (оспенная группа)

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА. Папулы куполообразной формы, с пупковидным вдавлением в центре. По цвету папулы могут не отличаться от окружающей кожи или приобретают розовый или молочно-белый оттенок. Высыпания могут возникать на любых участках кожи, за исключением ладоней и подошв. Чаще всего высыпания располагаются на лице (в области нижней челюсти), шее и наружных половых органах. Элементы обычно не превышают 5 мм в диаметре; крайне редко встречаются элементы более сантиметра в диаметре (гигантский моллюск). Диагноз можно подтвердить с помощью микроскопии мазка, обработанного KOH или окрашенного по Тцанку, или с помощью гистологического исследования биоптата, в котором выявляются типичные интраэпидермальные включения. При электронной микроскопии обнаруживаются крупные, похожие на кирпичики, вирусы, напоминающие вирус оспы.

ЛЕЧЕНИЕ. Отдельные элементы выскабливают острой кюреткой, удаляют методами криотерапии, электрокоагуляции (Sex Transm Infect 1999; 75[suppl 1]:S80), химической коагуляции (трихлоруксусной кислотой, кантаридином, подофиллином, 5-фторурацилом, третиноином, нитратом серебра, фенолом), местно обрабатывают имиквимодом или цидофовиром. На фоне эффективной ВААРТ высыпания, как правило, исчезают (Eur J Dermatol 1999; 9:211).

Mycobacterium avium сomplex

Диссеминированная форма МАК-инфекции

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА. Микобактерии, относящиеся к комплексу M. avium, широко распространены в окружающей среде и попадают в организм человека воздушно-капельным путем (в легкие) или с пищей и водой (в ЖКТ). Они довольно часто служат причиной развития хронических заболеваний легких у в остальном здоровых людей и вызывают диссеминированную инфекцию без поражения легких у больных СПИДом. Передача возбудителя от человека человеку маловероятна. Заболеваемость диссеминированной МАК-инфекцией среди пациентов с количеством лимфоцитов <100 мкл-1, не получающих ВААРТ и химиопрофилактику МАК-инфекции, составляет 20–40% (JID 1992; 165:1082). У пациентов, получающих ВААРТ и химиопрофилактику МАК-инфекции, данный показатель снижается до 2%.

Типичными симптомами МАК-инфекции у больных СПИДом служат лихорадка, ночные поты, потеря веса, диарея и боли в животе. Заболевание обычно развивается у пациентов, у которых количество лимфоцитов не превышает 50 мкл-1 (JID 1997; 176:126; JID 1994; 170:1601; Lancet Infect Dis 2004; 4:557). Анализы крови, как правило, выявляют анемию и повышенную активность щелочной фосфатазы. Для установления диагноза необходимо выделить культуру возбудителя из стерильной в норме биологической жидкости или ткани, кроме легочной; посев

крови обладает 90–95% чувствительностью при использовании сред Bactec 12B или 13A, однако для получения окончательных результатов требуется 1–2 недели. Крайне редко возникает необходимость в биопсии печени, костного мозга, лимфатических узлов. Посевы мокроты и кала не обладают достаточной чувствительностью и специфичностью (JID 1994; 168:1045; JID 1994; 169:289)

§Легочная форма МАК-инфекции (редко встречающаяся у ВИЧ-инфицированных): легоч-

ный инфильтрат (затенение) на рентгенограмме легких + рост микобактерий в посевах ≥2+ и не менее одного положительного результата мазка на кислотоустойчивые бактерии (Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:2041).

ЛЕЧЕНИЕ

§Схемы выбора

úКларитромицин 500 мг внутрь х2 раза в сутки + этамбутол 15 мг/кг/сут внутрь. Пациентам с количеством лимфоцитов CD4 <50 мкл-1, или с высокой концентрацией микобактерий в крови (>200 КОЕ/мл), или при неэффективности ВААРТ можно назначить третий препарат — рифабутин в дозе 300 мг/сут внутрь (доза должна быть скорректирована с учетом принимаемых пациентом препаратов класса ННИОТ или ИП, см. www.cdc.gov/tb/topic/TBHIVcoinfection/default.htm).

úАльтернативная схема: азитромицин 500–600 мг/сут + этамбутол 15 мг/кг/сут внутрь

± рифабутин.

úАльтернативными «третьими препаратами» могут быть: 1) левофлоксацин 500 мг внутрь х1 раз в сутки; 2) ципрофлоксацин 500–750 мг внутрь х2 раза в сутки; 3) моксифлоксацин 400 мг х1 раз в сутки; 4) стрептомицин 1 г в/в или в/м х1 раз в сутки; 5) амикацин 10–15 мг/кг/сут в/в.

úВААРТ: у ранее не получавших АРТ пациентов следует рассмотреть возможность начала АРТ через 2 недели после начала лечения МАК-инфекции, чтобы уменьшить лекарственные взаимодействия, количество принимаемых препаратов и риск развития воспалительного синдрома восстановления иммунной системы.

§Неэффективность лечения (определяется как отсутствие клинического ответа на терапию + положительный результат посевов крови через 4–8 недель от начала терапии). Необходимо определить чувствительность возбудителя к препаратам и назначить новую схему лечения, которая должна включать два новых препарата, к которым возбудитель оказался чувствителен in vitro. Польза от продолжения терапии макролидом при выявленной резистентности in vitro не доказана. Возможные препараты: рифабутин, амикацин и хинолоны (левофлоксацин, ципрофлоксацин или моксифлоксацин). Некоторые специалисты рекомендуют включать в схему лечения препарат для парентерального введения (амикацин или стрептомицин), руководствуясь опытом лечения МАК-инфекции у не инфицированных ВИЧ пациентов (Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:367). Данных, свидетельствующих об эффективности этих рекомендаций по лечению пациентов с МАК-инфекцией, у которых была неэффективна начальная схема терапии, крайне мало (Руководство NIH/CDC/IDSA 2008 г. по профилактике и лечению оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицирован- ных взрослых и подростков, http://AIDSinfo.nih.gov).

ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ. Ожидается, что через 2–4 недели уменьшится лихорадка и снизится концентрация возбудителя в крови. Если через 4–8 недель нет клинического улучшения, необходимо взять кровь не посев. Обнаружение возбудителя в крови через 4–8 недель от начала терапии свидетельствует о неэффективности проводимого лечения. Необходимо отличать неэффективность терапии МАК-инфекции, которая сопровождается МАК-бактериемией, от обострения МАК-инфекции, связанного с воспалительным синдромом восстановления иммунной системы, при котором посевы крови отрицательны (см. ниже).

§Дополнительные сведения

úПри тяжелом течении заболевания назначают комбинацию трех препаратов, но неясно, какой препарат лучше всего использовать в качестве «третьего препарата» (см. выше). Исследования показали, что при использовании рифабутина в качестве третьего препарата наблюдается увеличение продолжительности жизни и уменьшение риска развития резистентности (CID 1999; 28:1080; CID 2003; 37:1234). Помимо рифабутина,

6 Лечение инфекционных заболеваний

парата основывается на результатах определения чувствительности возбудителя in vitro. (Клинических данных, указывающих на полезность данной рекомендации, очень мало.)

úАспирин или НПВС часто эффективны в качестве симптоматической терапии.

úВосстановление иммунной системы: поддерживающую терапию можно прекратить при стабилизации количества лимфоцитов CD4 на уровне >100 мкл-1 в течение 6 месяцев, при условии приема препаратов не менее года и отсутствия клинических симптомов.

Обострение МАК-инфекции как проявление воспалительного синдрома восстановления иммунной системы

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ: 1) иммунный статус и сроки: наиболее часто развивается в первые 8 месяцев (обычно через 1–3 месяца) после начала ВААРТ у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 <50 мкл-1, хорошим иммунологическим ответом на ВААРТ с повышением количества лимфоцитов CD4 до уровня >100 мкл-1 и хорошим вирусологическим ответом (Lancet 1998; 351:252; JAIDS 1999; 20:122; Ann Intern Med 2000; 133:447; CID 2004; 38:1159); 2) клинические проявления: лихорадка и, как правило, очаговый воспалительный процесс, обычно шейный лимфаденит, но может развиваться также медиастинальный лимфаденит (средостения), мезентериальный лимфаденит (брыжейки), перикардит, остеомиелит, подкожные абсцессы, инфекционное поражение ЦНС, гранулема печени, абсцесс грудного отдела позвоночника, псоас-абсцесс (абсцесс в клетчатке, окружающей поясничную мышцу), перитонит, холестатическое поражение печени и т. д. (Ann Intern Med 2000; 133:447; CID 2004; 38:461; CID 2004; 38:1159; CID 2005; 41:1483; Medicine 2002;81:213; Lancet Infect Dis 2005; 5:361). В одном эпидемиологическом исследовании было выявлено 43 пациента, у которых развилась МАК-инфекция на фоне восстановления иммунной системы, что составило 3% от всех пациентов, получавших ВААРТ на период исследования, у которых количество лимфоцитов CD4 было менее 100 мкл-1. Основными клиническими проявлениями МАК-инфекции у таких пациентов были периферический лимфаденит, очаги инфекции в грудной полости и очаги инфекции и брюшной полости. Медиана количества лимфоцитов CD4 до начала ВААРТ составила 20 мкл-1, а на момент развития воспалительного синдрома восстановления иммунной системы — 120 мкл-1. Посевы крови при обострении МАК-инфекции на фоне восстановления иммунной системы обычно отрицательны. Целенаправленное лечение МАК-инфекции не влияло на исход заболевания; у 8 из 9 пациентов наблюдалось улучшение на фоне терапии преднизоном (CID 2005; 41:1483).

ЛЕЧЕНИЕ

§Продолжать ВААРТ.

§Продолжать лечение МАК-инфекции.

§Назначить НПВС для лечения воспалительного синдрома восстановления иммунной системы; в тяжелых случаях может потребоваться назначение преднизона в дозе 20–60 мг/сут с постепенным снижением дозы под контролем клинической симптоматики.

Mycobacterium chelonae:

рекомендации ATS/IDSA 2007 г. (Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:367)

Лечение: кларитромицин (2 г/сут) или азитромицин (250 мг/сут) в комбинации с амикацином (10-15 мг/кг/сут) не менее 4 месяцев (при тяжелой форме) или 6 месяцев (при поражении костей). Цефокситин 12 г/сут в течение не менее 2 недель.

Mycobacterium fortuitum:

рекомендации ATS/IDSA 2007 г. (Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:367)

ЛЕЧЕНИЕ: M. fortuitum, как правило, чувствительна к большому количеству пероральных препаратов, в том числе к кларитромицину и азитромицину, фторхинолонам, доксициклину

6 Лечение инфекционных заболеваний

6 Лечение инфекционных заболеваний

и миноциклину и сульфонамидам. Все штаммы чувствительны к амикацину, цефокситину и имипенему. Назначают два препарата, исходя из результатов исследования чувствительности микроорганизма in vitro. Лечение продолжают до получения отрицательных результатов посевов мокроты в течение года (при поражении легких) или не менее 4 месяцев (при поражении костей и мягких тканей).

Mycobacterium genavense

(Am J Clin Pathol 2001; 116:225)

ЛЕЧЕНИЕ: большинство штаммов чувствительны к кларитромицину, амикацину, рифамицинам, фторхинолонам, стрептомицину и макролидам. Оптимальные схемы лечения не утверждены (рекомендации ATS/IDSA 2007 г, Am J Respir Crit Case Med 2007; 175:347). Обычно предпочтительны схемы с кларитромицином (AIDS 1993; 7:1357)

Mycobacterium gordonae:

рекомендации ATS/IDSA 2007 г. (Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:367)

§Схема выбора: изониазид + рифампин + клофазимин или кларитромицин.

§Альтернативные схемы: может быть эффективен стрептомицин.

§Дополнительные сведения. Диагностическая ценность: в большинстве случаев выделение штаммов обусловлено контаминацией образцов биоматериала (Dermatology 1993; 187:301; AIDS 1992; 6:1217: Antimicrob Ag Chemother 1992; 36:1987).

Mycobacterium haemophilum:

рекомендации ATS/IDSA 2007 г. (Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:367)

Клинические проявления: кожная форма и диссеминированная форма (Ann Intern Med 1994;120:118). Клинический опыт ограничен (Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1993; 12:114; Tuberculosis 2004; 84:341).

ЛЕЧЕНИЕ

§Схема выбора: изониазид + рифампин + этамбутол.

§Альтернативные схемы: кларитромицин, доксициклин, ципрофлоксацин и амикацин активны in vitro.

Mycobacterium kansasii:

рекомендации ATS/IDSA 2007 г. (Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:367)

§Схема выбора: изониазид 5 мг/кг/сут (максимальная доза 300 мг/сут) внутрь + этамбутол (15 мг/кг/сут) + рифампин (10 мг/кг/сут) или рифабутин в дозе, скорректированной в зависимости от применяемого одновременно ИП или ННИОТ. При диссеминированной форме заболевания критерии прекращения терапии включают стабильный уровень лимфоцитов CD4 >100 мкл-1 в течение года, отсутствие симптомов заболевания и продолжительность приема препаратов не менее года. При легочной форме инфекции условием для прекращения терапии служат отрицательные результаты посевов мокроты в течение года.

Инфекция M. kansasii, резистентной к рифампину: назначить схему лечения из трех препаратов на основании результатов определения чувствительности возбудителя in vitro, выбрав препараты из следующего перечня: кларитромицин или азитромицин, моксифлоксацин, этамбутол, сульфаметоксазол или стрептомицин.

§Дополнительные сведения

úОпыт лечения ВИЧ-инфицированных пациентов: вторая по частоте после МАК-инфек- ции среди нетуберкулезных микобактериальных инфекций у больных СПИДом (JAIDS 1991; 4:516; Ann Intern Med 1991; 114:861; HIV Med 2004; 431; CID 2003; 37:584).

úНеобходимы данные о чувствительности микроорганизма in vitro. Большинство штам-

мов устойчивы к изониазиду, но его обычно включают в схему терапии, несмотря на небольшое количество данных о его эффективности. Все штаммы устойчивы к пиразинамиду.

úВосстановление иммунной системы: сообщалось о развитии лимфаденопатии шейных и медиастинальных лимфоузлов, остеомиелите и артрите, вызванных M. kansasii в течение первых 3 месяцев ВААРТ.

Mycobacterium malmoense

§Клинические проявления: кавернозное поражение легких, поражение ЦНС (CID 1993; 16:540; J Clin Microbiol 1996; 34:731; Eur Respir J 2003; 21:478).

§Схемы выбора: кларитромицин или азитромицин, рифабутин, этамбутол и ципрофлоксацин.

Mycobacterium scrofulaceum

ЛЕЧЕНИЕ

§Клинические проявления: наиболее типичное проявление инфекции — шейный лимфаденит, при котором выполняется хирургическое удаление лимфоузлов (CID 2007; 44:1057).

§Предпочтительные методы лечения: хирургическое удаление лимфоузлов.

§Альтернативные схемы лечения: кларитромицин, азитромицин, рифабутин ± стрептомицин, циклосерин + сульфонамиды.

Mycobacterium tuberculosis (туберкулез)

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ. Заражение возбудителем туберкулеза обычно происходит ингаляционным путем от больного туберкулезом легких или гортани. Иммунный ответ обычно сдерживает рост возбудителя, в результате туберкулезная инфекция протекает в латентной форме. Туберкулез развивается либо в результате прогрессирования заболевания сразу после инфицирования (первичный туберкулез), либо в результате активации латентной инфекции (MMWR 2003; 52, RR11:1). Распространенность латентного туберкулеза в США составляет 4–5% (MMWR 2007; 56:245). До эпохи ВААРТ ВИЧ-инфекция повышала ежегодный риск развития активной формы туберкулеза у пациентов с латентной туберкулезной инфекцией в 3–12 раз; первичный туберкулез встречается тоже достаточно часто, составляя треть от всех случаев туберкулеза (MMWR 2003; 52RR-10:1; NEJM 2004; 350:2060). ВИЧ-инфекция повышает риск развития туберкулезом у всех пациентов, независимо от иммунологической категории (JID 2005; 19:150), однако клинические проявления туберкулеза зависят от количества лимфоцитов CD4. У пациентов с количеством лимфоцитов CD4 >350 мкл-1 поражение легких «типично» для туберкулеза, у них происходит формирование инфильтратов в верхних долях легких ± образование каверн. Среди пациентов, у которых количество лимфоцитов CD4 <50 мкл-1, намного чаще развивается внелегочный туберкулез

— туберкулезный плеврит, перикардит, менингит и диссеминированная форма; на рентгенограмме грудной клетки, как правило, обнаруживаются инфильтраты в нижних и средней долях, либо множественные милиарные очаги, обычно без образования полостей (каверн). Гистологическая картина также отличается, поскольку у пациентов с поздними стадиями ВИЧинфекции формирования гранулем практически не происходит. Новая форма туберкулеза как проявления воспалительного синдрома восстановления иммунной системы является результатом усиления клинических симптомов текущего активного туберкулеза при восстановлении иммунной системы, что выражается в появлении общих симптомов туберкулеза и очагов воспаления (обсуждается далее) (CID 1997; 25:242; Medicine 1991; 70:384). Туберкулез способствует повышению вирусной нагрузки и ускоряет прогрессирование ВИЧ-инфекции (Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:129; Am J Respir Crit Care Med 1993; 148:1293).

ДИАГНОСТИКА. Стандартные методы диагностики латентного туберкулеза — кожная туберкулиновая проба и методы, основанные на высвобождении гамма-интерферона (см. стр. 63). Стандартный метод диагностики активного туберкулеза легких — исследование трех проб ут-

6 Лечение инфекционных заболеваний