Klinicheskie_aspekty_vich-infektsii_2010

5 Описание лекарственных препаратов

ФАРМАКОКИНЕТИКА

§Биодоступность: для всасывания капсул необходим желудочный сок; биодоступность в среднем составляет 55% и повышается, если препарат принимается во время еды. У пациентов с ахлоргидрией желудочного сока можно повысить абсорбцию препарата с помощью кислых напитков (кола, апельсиновый сок) (Antimicrob Ag Chemother 1995; 39:1671). Для того чтобы удостовериться в достаточном уровне абсорбции, необходимо отслеживать

концентрацию препарата в сыворотке крови. Как правило, терапевтическая концентрация препарата на фоне приема стандартных доз составляет ≥1 мкг/мл и <10 мкг/мл. Препарат

вформе суспензии для приема внутрь абсорбируется лучше, ее нужно принимать натощак. Компания-производитель рекомендует применять итраконазол в форме суспензии в половинной дозе по сравнению с капсулированной формой. Некоторые специалисты считают, что суспензия для приема внутрь — лучшая лекарственная форма итраконазола для перорального применения. Однако почти во всех исследованиях назначалась капсулированная форма итраконазола, кроме того, результаты исследований биодоступности итраконазола существенно различаются. По этим причинам некоторые специалисты предпочитают назначать суспензию для приема внутрь только при кандидозном стоматите, когда ее местное действие повышает эффективность, а также пациентам с установленным диагнозом ахлоргидрии и пациентам, у которых при приеме капсул уровни препарата в сыворотке крови недостаточны.

§Референтные лаборатории для определения концентрации препарата в сыворотке крови:

úМайкл Ринальди, кафедра патологии, Центр медицинских наук Техасского университета (Dr. Michael Rinaldi, Dept. of Pathology, Mail Code 7750, University of Texas Health Science Center, 7703 Floyd Curl Drive, San Antonio, TX 78229-3900), тел. 210-567-4131. Стоимость исследования — 59 долл.

úДля исследования необходимо 2–4 мл сыворотки или плазмы крови, которые доставляют в лабораторию в замороженном виде. Забор крови следует выполнять приблизительно через 2 часа после введения дозы, при этом от начала терапии должно пройти не менее 5 дней. Это необходимо для того, чтобы результат исследования отражал стабильную концентрацию препарата в крови. Результаты сообщаются через 3 дня. Стабильная концентрация препарата в сыворотке крови должна быть ≥1 мкг/мл.

§Т1/2: 64 часа.

§Выведение: ингибитор и субстрат изофермента 3A4 системы цитохрома P450; среди метаболитов образуется гидроксиитраконазол, который активен in vitro против многих грибков. Почечная экскреция: 0,03% в неизмененном виде выводится с мочой, а 40% введенной дозы выводится в виде метаболитов.

§Коррекция дозы при почечной недостаточности: не требуется.

§Коррекция дозы при заболевании печени: нет данных. Компания-производитель рекомендует отслеживать уровни препарата в сыворотке крови.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

§Кардиотоксичность. Негативный инотропный эффект был обнаружен при исследовании токсичности в экспериментах на животных и в клинических исследованиях. Кроме того, в работающую при FDA Службу сбора информации и оповещения о побочных эффектах лекарственных препаратов «Drug Watch» на май 2001 года поступили сообщения о 58 случаях развития застойной сердечной недостаточности на фоне приема итраконазола (Drug Saf 2006; 29:567).

§Гепатотоксичность. Повышение активности печеночных ферментов наблюдается у 4% пациентов, но клинически значимый гепатит развивается редко (Lancet 1992; 340:251). При лечении итраконазолом пациентов, страдающих заболеваниями печени, необходимо следить за активностью печеночных ферментов; пациентов следует предупреждать о необходимости сообщать лечащему врачу о симптомах гепатита.

§Прочие. Наиболее частыми побочными реакциями являются расстройства ЖКТ (3–10%) и сыпь (1–9%, чаще всего у пациентов с иммунодефицитом).

§Редкие. К редким дозозависимым побочным эффектам относятся гипокалиемия, недостаточность надпочечников, импотенция, гинекомастия (при дозах >600 мг/сут), гипертензия и отеки. Сообщалось о случаях фибрилляции желудочков из-за гипокалиемии (JID 1993; 26:348).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Нарушение всасывания итраконазола в капсулах наблюдается при одновременном применении с Н2-блокаторами, ингибиторами протонной помпы, антацидами и сукралфатом. Итраконазол является сильным ингибитором и одновременно субстратом изофермента 3A4 системы цитохрома P450; поэтому в результате лекарственных взаимодействий наблюдается угнетение метаболизма как итраконазола, так и лекарственного препарата, взаимодействующего с ним; в итоге происходит повышение концентраций обоих препаратов. Это относится к лекарственным взаимодействиям с кларитромицином, эритромицином, DLV и всеми ИП, особенно усиленными ритонавиром. При одновременном применении с IDV необходимо снизить дозу индинавира до 600 мг каждые 8 часов и назначать не более 400 мг итраконазола в сутки. NVP и ETR могут снижать концентрацию итраконазола; следить за уровнем препарата в крови (мониторинг терапевтических концентраций). При одновременном применении с DRV/r, TPV/r и LPV/r не следует назначать более 200 мг итраконазола в сутки. При одновременном применении с любым ИП необходимо отслеживать появление токсических побочных реакций. При одновременном применении с MVC назначать MVC в дохе 150 мг в сутки. Нельзя назначать одновременно с

терфенадином (Селданом), цизапридом, пимозидом, хинидином, дофетилидом, астемизолом, производными алкалоидов спорыньи, алфузозином, триазоламом (Хальционом), ловастатином, симвастатином, рифампином, рифабутином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом. Итраконазол повышает уровни циклоспорина,

сиролимуса, такролимуса, пероральных гипогликемических препаратов, блокаторов кальциевых каналов и дигоксина.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. В экспериментах на крысах выявлены тератогенные свойства. Вообще говоря, не рекомендуется применять при беременности, но результаты некоторых исследований свидетельствуют о безопасности препарата (Am J Obstet Gynecol 2000; 183:617).

КАЛЕТРА (Kaletra) — см. Лопинавир/Ритонавир (стр. 265)

ЛАМИВУДИН (Lamivudine, 3ТС)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Эпивир (GlaxoSmithKline)

ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ (СОЦ)

§Формы выпуска и режимы дозирования

úЭпивир (3TC): таблетки по 150 мг и 300 мг; раствор 10 мг/мл (во флаконе 240 мл). Режим дозирования: 150 мг х2 раза в сутки или 300 мг х1 раз в сутки. СОЦ: 403 долл. в месяц

úКомбивир (AZT/3TC, 300/150 мг). Режим приема: 1 таблетка х2 раза в сутки. СОЦ: 874 долл. в месяц

úТризивир (AZT/3TC/ABC, 300/150/300 мг). Режим приема: 1 таблетка х2 раза в сутки. СОЦ: 1416 долл. в месяц

úЭпзиком (3TC/ABC, 300/600 мг). Режим приема: 1 таблетка х1 раз в сутки. СОЦ: 944 долл. в месяц

УКАЗАНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО ПРИЕМА ПИЩИ: принимать независимо от приема пищи.

§Не назначать в комбинациях:

ú3TC/FTC

úTDF/3TC/ABC

úTDF/3TC/ddI

5 Описание лекарственных препаратов

úЛечение только ВИЧ-инфекции: не включать в схему антиретровирусной терапии НИОТ, обладающие активностью в отношении ВГВ (TDF, FTC, 3TC).

úЛечение только вирусного гепатита В: рассмотреть возможность применения телбивудина, адефовира или пегилированного интерферона, поскольку они не приводят к появлению мутаций резистентности у ВИЧ.

úЛечение и ВИЧ-инфекции, и вирусного гепатита B: при наличии показаний к лечению гепатита В у ВИЧ-инфицированного предпочтительно назначать полноценную схему ВААРТ независимо от количества лимфоцитов CD4. Желательно включить в схему ВААРТ комбинацию TDF/FTC (препарат Трувада) или TDF/3TC.

ПРЕИМУЩЕСТВА. сильное противовирусное действие против ВИЧ, хорошо переносится, прием препарата не зависит от приема пищи, можно принимать 1 раз в сутки; есть комбинированные лекарственные формы с зидовудином (Комбивир), зидовудином/абакавиром (Тризивир) и абакавиром (Эпзиком), активен против вируса гепатита B. Мутация резистентности к ламивудину (M184V) повышает чувствительность к AZT, d4T и TDF, замедляет накопление МРАТ и может отчасти нивелировать вызываемую ими резистентность. Иногда только наличие мутации 184V позволяет снизить вирусную нагрузку у пациентов с полирезистентными штаммами ВИЧ. При продолжении приема 3TC (или FTC) после появления мутации резистентности 184V отмечается остаточная противовирусная активность, однако селекции других мутаций резистентности к НИОТ не происходит.

НЕДОСТАТКИ. Резистентность высокого уровня обеспечивается точечной мутацией (184V); применение для лечения вирусного гепатита B в качестве монотерапии (без одновременного назначения других препаратов, обладающих активностью против вируса гепатита B) с высокой вероятностью приведет к возникновению резистентности ВГВ к 3TC. Отмена препарата у пациентов с хроническим гепатитом B может вызвать обострение гепатита B.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Монотерапия ламивудином или прием ламивудина в составе вирусологически неэффективной схемы терапии приводят к быстрой селекции штаммов с мутацией М184V, которая обеспечивает резистентность высокого уровня к 3TC и FTC. У штаммов с мутацией 184V повышена чувствительность к AZT, d4T и TDF и умеренно снижена чувствительность к ABC и ddI (это снижение клинически незначимо в отсутствие других мутаций резистентности к НИОТ). Мутация 184V, по-видимому, приводит к снижению способности вируса к репликации, поэтому применение ламивудина у пациентов с полирезистентными штаммами ВИЧ приводит к снижению вирусной нагрузки в среднем на 0,5 log10 копий/мл (JID 2005; 192:1537), предположительно, за счет снижения жизнеспособности вируса (New Microbiol 2004; 27 Suppl 2:31; Expert Rev Anti Infect Ther 2004; 2:147). K65R и множественные МРАТ снижают активность 3TC в 3–9 раз. Комплекс мутаций Q151M и инсерция (вставка) T69 обеспечивают множественную резистентность вируса к НИОТ, в том числе к 3TC. Все вышеперечисленное в равной мере справедливо для FTC (JAIDS 2006; 43:567).

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. Имеется обширный опыт применения 3TC в комбинации с AZT, TDF, d4T, ddI, который подтверждает наличие мощного противовирусного действия препарата, прекрасной краткосрочной и долгосрочной переносимости, но также раннее появление мутации резистентности М184V при недостаточном подавлении репликации вируса.

§В ходе клинического исследования ACTG 384 было обнаружено, что комбинация AZT/3TC/EFV более эффективно снижает вирусную нагрузку и лучше переносится, чем комбинация ddI/d4T/EFV (NEJM 2003; 349:2298).

§В исследовании Gilead 903 проводилось сравнение эффективности комбинаций 3TC/TDF/EFV и 3TC/d4T/EFV при применении в качестве схем начальной терапии. Результаты через 144 недели оказались похожими: в обеих группах вирусная нагрузка составила <50 копий/мл у 69–73% пациентов согласно ITT-анализу (М=Ж) (JAMA 2004; 292:194).

§В исследовании CNA 30024 проводилось сравнение эффективности схем ABC/3TC/EFV и AZT/3TC/EFV у 699 пациентов, ранее не получавших АРТ. Через 48 недель согласно ITTанализу вирусная нагрузка была <50 копий/мл у 69% и 70% пациентов соответственно (CID 2004; 39:1038). Результаты этого исследования стали предпосылкой для создания комбинированного препарата Эпзиком.

5 Описание лекарственных препаратов

5 Описание лекарственных препаратов

§В ходе исследования ESS 30008 проводилось сравнение схем приема ABC/3TC два раза в сутки и один раз в сутки. В исследование были включены пациенты, получавшие ABC/3TC 2 раза в сутки в комбинации с ИП или ННИОТ, у которых на фоне терапии был достигнут достаточный уровень вирусологического ответа (см. стр. 158) (NEJM 2004; 350:1850).

§Схемы, состоящие из трех НИОТ. В исследовании ACTG 5095 проводилось сравнение схем AZT/3TC/ABC и EFV/3TC/AZT ± ABC. См. табл. 5.4.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

§Биодоступность: 86%.

§Т1/2: 5–7 часов; из клетки: 18–22 часа.

§Проникновение в ЦНС: 13% (соотношение концентраций в СМЖ и плазме крови = 0,11).

Уровень препарата в СМЖ превышает IC50, и было продемонстрировано исчезновение РНК ВИЧ из СМЖ на фоне терапии (Lancet 1998; 351:1547).

§Выведение: 71% принятой дозы выводится почками.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Опыт применения препарата более чем у 25 000 пациентов, получавших ламивудин по программе расширенного доступа к лечению, и более чем у 8000 участников клинических исследований свидетельствует о его минимальной токсичности (клинические стандарты DHHS от 3 ноября 2008 года). Нечастые осложнения включают головную боль, тошноту, диарею, боли в животе и бессонницу. Сравнение побочных реакций, развившихся у пациентов, которые получали 3TC/AZT (n=251), и у пациентов, получавших только AZT (n=230), в четырех исследованиях (А3001, А3002, В3001 и В3002), не выявило клинических или лабораторных отклонений, которые можно было бы объяснить только приемом 3TC. Сообщалось о случаях развития панкреатита при применении ламивудина у детей.

§Побочные эффекты, характерные для всех препаратов данного класса: в списке общих побочных эффектов препаратов класса НИОТ указывают лактацидоз и жировую дистрофию печени, хотя маловероятно, что эти побочные эффекты связаны именно с приемом 3TC (CID 2002; 34:838).

§Гепатит В: у ВИЧ-инфицированных пациентов с гепатитом В отмена 3TC может привести к молниеносному обострению гепатита с повышением уровня ДНК ВГВ и повышением активности АЛТ (предостережение FDA в черной рамке). У ВИЧ-инфицированных пациентов с гепатитом В необходимо в течение нескольких месяцев после прекращения приема 3TC тщательно следить за показателями функции печени и проявлять настороженность в отношении клинических проявлений гепатита. Восстановление иммунной системы и развитие резистентности к вирусу гепатита B также могут вызвать обострение гепатита B.

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ FDA В ЧЕРНОЙ РАМКЕ: 1) лактацидоз; 2) печеночная недостаточность у больных хроническим вирусным гепатитом В при восстановлении иммунной системы, возникновении резистентности вируса гепатита В к ламивудину или при прекращении приема любого АРВ препарата, обладающего активностью в отношении ВГВ (TDF, 3TC, FTC).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: ТМП-СМК (160/800 мг х1 раз в сутки) повышает уровни ламивудина, однако, учитывая профиль безопасности ламивудина, коррекция дозы не требуется.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. В экспериментах на грызунах препарат не оказывал канцерогенного или тератогенного эффекта; исследование проникновения через плаценту у человека установило, что соотношение концентраций препарата в пуповинной крови и крови матери составляет 1,0. Исследования с участием беременных показали хорошую переносимость ламивудина; также было установлено, что фармакокинетические свойства препарата во время беременности практически не изменяются (MMWR 1998; 47[RR-2]:6). Препарат широко используется во время беременности, безопасность его применения установлена, также установлена его эффективность в отношении профилактики перинатальной передачи ВИЧ при применении в комбинации с зидовудином (Lancet 2002; 359:1178). По данным Регистра случаев приема АРВ препаратов во время беременности, частота пороков развития среди новорожденных, чьи матери получали ламивудин во время беременности, составила 2,7% (57 случаев пороков развития на 2076 случаев приема ламивудина во время беременности). Среди новорожденных, чьи матери не получали антиретровирусные препараты во время беремен-

ности, этот показатель был выше и составлял 3,1% (данные сайта www.apregistry.com на 1 марта 2008 года). Согласно клиническим стандартам DHHS, AZT/3TC является предпочтительной базовой комбинацией НИОТ в составе схемы ВААРТ для лечения ВИЧ-инфекции у беременных (клинические стандарты DHHS, июль 2008 г.).

ЛЕЙКОВОРИН (Leucovorin) [Фолиевая кислота (Folinic Acid)]

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: непатентованное

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ

§Таблетки: 5, 10, 15, 25 мг; таблетка 5 мг стоит 2,05 долл.

§Формы для парентерального введения: 50, 100 и 350 мг; 3 мг/мл; 100 мг стоит 3,38 долл. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: кальциевая соль фолиевой кислоты

ПОКАЗАНИЯ: применяется в качестве aнтидотa для устранения токcичеcкого действия пре- пaрaтов–aнтaгониcтов фолиевой кислоты.

ПРИМЕЧАНИЕ. Простейшие не в состоянии усваивать лейковорин, поскольку им в качестве кофактора необходима парааминобензойная кислота. Препарат не ослабляет противомикробное действие триметоприма и пириметамина. Обычно ВИЧ-инфицированным пациентам препарат назначают для профилактики гематологических токсических эффектов пириметамина. Препарат обычно назначают внутрь, но при рвоте или при предписании «ничего через рот» необходимо парентеральное введение.

§Лечение токсоплазмоза: пириметамин 50–75 мг/сут + лейковорин 10–20 мг/сут на протяжении 6 недель; поддерживающая терапия: пириметамин 50 мг/сут + лейковорин 15 мг/сут (в комбинации с сульфадиазином или клиндамицином).

§Профилактика токсоплазмоза: лейковорин 25 мг 1 раз в неделю (в комбинации с дапсоном 50 мг/сут и пириметамином 50 мг 1 раз в неделю).

ФАРМАКОКИНЕТИКА: нормальный уровень фолатов составляет 0,005–0,015 мкг/мл, уровни ниже 0,005 мкг/мл свидетельствуют о дефиците фолатов, а при уровне менее 0,002 мкг/мл развивается мегалобластная анемия. Прием препарата в дозе 15 мг/сут позволяет поддерживать Cmax фолатов на уровне 0,268 мкг/мл.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: не токсичен при применении в терапевтических дозах. Реакции гиперчувствительности развиваются редко.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С.

ЛОПИНАВИР/РИТОНАВИР (Lopinavir/Ritonavir, LPV/r)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Калетра (Abbot Laboratories).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: ингибитор протеазы, усиленный ритонавиром.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-659-9050

ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ

§Формы выпуска: таблетки LPV/r 100/25 мг и 200/50 мг; раствор LPV/r для приема внутрь, 80/20 мг/мл.

§Режимы дозирования: 400/100 мг х2 раза в сутки или 800/200 мг х1 раз в сутки; раствор для приема внутрь 5 мл х2 раза в сутки или 10 мл х1 раз в сутки. При наличии непереносимости со стороны ЖКТ в некоторых случаях предпочтительнее назначать раствор для приема внутрь; он содержит 42% алкоголя. Режим приема препарата 1 раз в сутки (800/200 мг) оказался терапевтически равноценным стандартному режиму 2 раза в сутки при лечении пациентов, ранее не получавших АРТ; этот режим теперь одобрен FDA, но только для пациентов, ранее не получавших АРВ препараты. Однако при приеме один раз в сутки минимальные уровни препарата ниже и более вариабельны (JID 2004; 189:265), поэтому при лечении пациентов, ранее получавших АРТ, предпочтителен стандартный режим приема препарата (2 раза в сутки).

§СОЦ: 877 долл. в месяц.

5 Описание лекарственных препаратов

на отдельных примерах было получено подтверждение возможности достижения стабильного вирусологического ответа на терапию и продолжающегося восстановления иммунной системы даже у пациентов, начавших получать АРТ на поздних стадиях заболевания.

§Прием LPV/r один раз в сутки. В исследование MO5-730 было включено 633 ранее не получавших АРТ пациента, которые были рандомизированы в соотношении 3:2 в группу приема LPV/r 800/200 мг х1 раз в сутки и группу приема LPV/r 400/100 мг х2 раза в сутки; все пациенты также получали комбинацию TDF/FTC. Результаты через 48 недель продемонстрировали сравнимую эффективность режимов приема LPV/r 1 и 2 раза в сутки по следующим показателям: снижение вирусной нагрузки до уровня ниже 50 копий/мл (77% против 76%), снижение вирусной нагрузки до уровня ниже 50 копий/мл у пациентов с исходной вирусной нагрузкой >100 000 копий/мл (55% против 55%) и прирост количества лимфоцитов CD4 (+185 мкл-1 против +194 мкл-1) (AIDS Res Hum Retrovir 2007; 23:1505). Изменения уровней липидов крови были сопоставимы в обеих группах. Диарея возникала чаще при приеме препарата один раз в сутки (17% против 5%) (p=0,01) и представляла собой самую частую тяжелую нежелательную реакцию. Степень соблюдения режима приема препаратов отслеживалась с помощью MEMS (электронных таблетниц) и была лучше в группе приема препарата один раз в сутки по показателю количества принятых доз препарата (99,8% против 92,6%).

§Монотерапия LPV/r. Монотерапии LPV/r было посвящено несколько мелких исследований; в одном из них монотерапия применялась в качестве начальной терапии (MONARK),

ав трех других (OK-04, M03-613 и KalMO) пациентов переводили на поддерживающую монотерапию LPV/r после фазы индукционной терапии. Протокол этих трех исследований был практически одинаковый: в течение 6 месяцев пациенты получали стандартную схему ВААРТ, затем пациентов, у которых через 6 месяцев вирусная нагрузка снизилась до уровня <50 копий/мл, рандомизировали в две группы — монотерапии LPV/r или продолжения приема прежней схемы ВААРТ с LPV/r. Результаты представлены в таблице 5.52 (см. AIDS 2008; 22:777). По результатам этих исследований были сделаны следующие выводы:

úНа фоне монотерапии частота вирусологической неэффективности была значительно выше, хотя у большинства пациентов, у которых была зарегистрирована вирусологическая неэффективность терапии, вирусная нагрузка была в пределах 50–400 копий/мл.

úПрактически у всех пациентов вирусная нагрузка снизилась до уровня <50 копий/мл после возвращения к прежней стандартной схеме терапии (возобновления приема LPV/r + 2 НИОТ) (AIDS 2008; 22:777)

úИммунологический ответ (прирост количества лимфоцитов CD4) был сопоставим

úПри изучении 50 случаев вирусологической неэффективности мутации резистентности к ИП были обнаружены в 5 случаях.

§Большинство специалистов считают, что величины выборок в этих исследованиях были недостаточными для того, чтобы учитывать их результаты при разработке клинических рекомендаций.

Таблица 5.52. Монотерапия LPV/r

*Даны ссылки на публикации результатов этих трех исследований. Обновленные данные по этим исследованиям получены из следующих источников: Cameron D., 16-я конференция IAS, Торонто, 2006 г., тезисы THLB (M03-613) и Arribas J., 11-я конференция EACS, Мадрид, 2007 г., тезисы PS3.1 (OK-04).

5 Описание лекарственных препаратов

5 Описание лекарственных препаратов

§Пациенты, ранее получавшие АРТ

úИсследование М98-957 было посвящено схемам спасения. В исследовании приняли участие 57 пациентов, у которых прежде по крайней мере две попытки лечения ИП-со- держащими схемами оказались неудачными. В этом исследовании сравнивались результаты применения двух режимов дозирования LPV/r (533/133 мг х 2 раза в сутки и 400/100 мг х 2 раза в сутки); препарат применяли в комбинации с эфавирензом. По результатам ITT-анализа через 72 недели вирусная нагрузка была <400 и <50 копий/мл у 67% и 61% пациентов соответственно. Ответ на лечение зависел от числа мутаций резистентности к лопинавиру до начала терапии. Вирусная нагрузка <400 копий/мл была достигнута у 91% пациентов с 0–5 мутациями, у 71% пациентов с 6–7 мутациями и у 33% с 8–10 мутациями резистентности (Antiviral Ther 2002; 7:165).

úМ97-765 — клиническое исследование II фазы, в котором приняли участие 70 пациентов, ранее не получавших ННИОТ, с вирусной нагрузкой 1000–100 000 копий/мл (медиана вирусной нагрузки составляла 10 000 копий/мл, а медиана количества лимфоцитов CD4 — 349 мкл-1) на фоне приема ИП-содержащей схемы АРТ. Пациенты получали LPV/r + NVP + 2 НИОТ. Через 48 недель у 60% пациентов вирусная нагрузка была <50 копий/мл по результатам ITT-анализа (J Virol 2001; 70:7462).

úBMS 043 — открытое рандомизированное клиническое исследование, в котором сравнивалась эффективность не усиленного ритонавиром атазанавира (ATV) и LPV/r; оба препарата назначались в комбинации с двумя НИОТ, выбранными на основании результатов исследования вируса на резистентность. В исследовании приняли участие 300 пациентов, у которых текущая схема АРТ с ИП была неэффективна, т. е. концентрация РНК ВИЧ составляла ≥1000 копий/мл (2-я конференция IAS, 2003 г., тезисы 117). Вирусологический ответ через 24 недели терапии был лучше в группе LPV/r (снижение на

2,11 log10 копий/мл в группе LPV/r и на 1,57 log10 копий/мл в группе ATV, p =0,032). По результатам ITT-анализа, снижение вирусной нагрузки до уровня <50 копий/мл произошло у 54% в группе LPV/r и у 38% в группе ATV (p =0,008). Различия между показателями эффективности LPV/r и ATV были более выражены у пациентов, которые в прошлом получали больше антиретровирусных препаратов или у которых вирус обладал более выраженными резистентными свойствами.

§Исследование RESIST. При анализе подгрупп пациентов, у которых была зарегистрирована неэффективность АРВ препаратов трех классов, было обнаружено, что у пациентов, получавших TPV/r, через 24 недели частота вирусологического ответа (<400 копий/мл) была выше (116/293, 40%), чем у пациентов, рандомизированных в группу LPV/r (62/290, 21%) (Lancet 2006; 368:46). См. стр. 334.

§ACTG 5125 — клиническое исследование эффективности и безопасности замены схемы терапии, в котором пациенты были рандомизированы на две группы: в первой группе пациентам назначили новую схему терапии (LPV/r 533/133 мг х2 раза в сутки + EFV 600 мг х1 раз

всутки), а вторая продолжала получать прежнюю схему — EFV + два НИОТ. Применение схемы АРТ без НИОТ сопровождалось уменьшением липоатрофии и повышением уровней липидов в сыворотке крови; уровень глюкозы в крови не менялся (JAIDS 2007; 21:325) (см. табл. 5.29).

§A5116 — рандомизированное клиническое исследование, в котором сравнивались схемы (LPV/r 533/133 мг х2 раза в сутки + EFV 600 мг х1 раз в сутки) и (EFV + два НИОТ) у пациентов, получавших ВААРТ более 18 месяцев, с вирусной нагрузкой <200 копий/мл. НИОТсодержащая схема АРТ была менее токсичной (по причине токсичности прекратили участие

висследовании 17% и 5% пациентов соответственно; p <0,002), и характеризовалась более высокой частотой вирусологической неэффективности (p =0,09, ITT-анализ) (AIDS 2007; 21:325).

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Наличие ≥6 мутаций из перечисленных ниже приводит к снижению противовирусной активности LPV/r: 10F/I/R/V, 20M/R, 24U, 32I, 33F, 46I/L, 47V/A, 50V, 53L, 54V/L/A/M/T/S, 63P, 71V/Y, 73S, 82A/F/T/S, 84V, 90M. К основным («большим») мутациям относятся мутации 32I, 47V/A, 82A/F/T/S, 84A/C (Antimicrob Ag Chemother 2002; 46:2926; J Virol 2001; 75:7462). У большинства штаммов ВИЧ, выделенных от пациентов с недостаточным вирусологическим ответом на терапию LPV/r-содержащей схемой АРТ в качестве первой