Klinicheskie_aspekty_vich-infektsii_2010

5 Описание лекарственных препаратов

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Выявлен тератогенный эффект в экспериментах на крысах и мышах, но не на кроликах и обезьянах. Анализ более 100 случаев приема препарата в первом триместре беременности не выявил формирования врожденных пороков. Можно назначать для лечения МАК-инфекции при отсутствии других препаратов.

КЛИНДАМИЦИН (Clindamycin)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Клеоцин (Pharmacia) или непатентованное

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ

§Клиндамицина гидрохлорид в капсулах: 75 мг — 1,90 долл., 150 мг — 3,74 долл., 300 мг

— 7,60 долл.

§Клиндамицина фосфат с концентрацией 150 мг/мл во флаконах по 2, 4 и 6 мл: флаконы, содержащие 600 мг клиндамицина по 10,13 долл. за флакон, 900 мг — 13,26 долл. за флакон.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ

§Пневмоцистная пневмония: клиндамицин 600–900 мг каждые 6–8 ч в/в или 300–450 мг каждые 6–8 ч внутрь + примахин 15–30 мг (из расчета на основание) в сутки.

§Токсоплазмоз: клиндамицин 600 мг в/в или внутрь каждые 6 ч + пириметамин 200 мг (нагрузочная доза), затем 50 мг (<60 кг) или 75 мг (>60 кг) в сутки внутрь + лейковорин 10–20 мг в сутки (дозу можно увеличить до 50 мг/сут).

§Другие инфекции: 600 мг в/в каждые 8 ч или 300–450 мг внутрь каждые 6–8 ч.

ПРОТИВОБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ: к клиндамицину чувствительны большинство грамположительных кокков, за исключением энтерококков и некоторых внебольничных штаммов MRSA (резистентных к метициллину S. aureus). Большинство анаэробных бактерий чувствительны к клиндамицину, однако в руководстве IDSA по лечению абдоминального сепсиса клиндамицин не входит в число рекомендованных препаратов для лечения этого заболевания, поскольку возросла распространенность резистентных к нему штаммов B. fragilis (20–30%).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Со стороны ЖКТ: диарея у 10–30% пациентов. Примерно у 6% пациентов развивается вызванная C. difficile диарея, которая может быть крайне тяжелой (Ann Intern Med 2006; 145:758); у большинства пациентов диарея прекращается после отмены спровоцировавшего его антибактериального препарата ± назначения метронидазола (250 мг х4 раза в сутки или 500 мг х3 раза в сутки в течение 10 дней) или ванкомицина внутрь в течение 10 дней. Другие симптомы расстройства ЖКТ включают тошноту, рвоту, анорексию. Возможно появление сыпи, чаще генерализованной кореподобной; менее характерно появление уртикарной сыпи, зуда, синдрома Стивенса–Джонсона.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Лоперамид (Имодиум) или дифеноксилата гидрохлорид с атропина сульфатом (Ломотил) увеличивают риск возникновения вызванной C. difficile диареи (колита).

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория В.

КЛОТРИМАЗОЛ (Clotrimazole)

ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: Лотримин (Schering-Plough), Мицелекс (Bayer), Гине-Лотримин

(Schering-Plough), FemCare (Schering) или непатентованное

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ:

§Пастилки 10 мг по 1,48 долл.

§Крем для местного применения (1%) 15 г — 5,29 долл.; 30 г — 8,29 долл.

§Раствор/лосьон для местного применения (1%) 10 мл —7,40 долл.; 30 мл — 15,52 долл.

§Вагинальный крем (1%) туба 45 г — 12,00 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: производное имидазола (близок к миконазолу).

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ

§Кандидозный стоматит: пастилки 10 мг х5 раз в сутки; необходимо растворить во рту. Пастилки клотримазола чуть менее эффективны при лечении кандидозного стоматита, чем флуконазол, но часто им отдается предпочтение, чтобы избежать возникновения резистентности к азолам (HIV Clin Trials 2000; 1:47). Основное неудобство состоит в том, что препарат нужно принимать 5 раз в сутки, хотя более низкие дозы часто не менее эффективны. В Руководстве IDSA/NIH/CDC 2008 г. рекомендованная продолжительность курса лечения

— 7–14 дней.

§Дерматофития и кандидоз кожи: аппликации 1% крема, лосьона или раствора на пораженную область 2 раза в сутки в течение 2–8 недель; если нет улучшения, необходимо пересмотреть диагноз.

§Кандидозный вагинит: вагинальный крем: один аппликатор (около 5 г) вводить во влагалище на ночь 1 раз в сутки в течение 7–14 дней. В Руководстве IDSA/NIH/CDC 2008 г. рекомендованная продолжительность курса лечения — 3–7 дней; женщинам с тяжелым рецидивирующим кандидозным вагинитом рекомендуется применять крем ежедневно для профилактики рецидивов.

АКТИВНОСТЬ: активен в отношении Candida spp. и дерматофитов.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

§Биодоступность: леденцы (пастилки) растворяются во рту в течение 15–30 минут; если рассасывать их каждые 3 часа, то достигается стабильная концентрация препарата в слюне, превышающая МПК для большинства штаммов Candida. При применении любых местных лекарственных форм (пероральных, вагинальных, накожных) небольшое количество препарата всасывается, поступая в системный кровоток.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: местные кожные реакции (редко) — эритема, образование пузырей, зуд, боль, шелушение, уртикарная сыпь; местная реакция во влагалище (редко) — сыпь, зуд, диспареуния, дизурия, жжение, эритема; при рассасывании леденцов — повышение активности АСТ (до 15% больных — необходимо регулярно определять показатели функции печени); тошнота и рвота (5%).

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Можно назначать для лечения кандидозного стоматита и вагинита.

КОМБИВИР (Combivir) — см. Ламивудин (стр. 261) и Зидовудин (стр. 348)

КРИКСИВАН (Crixivan) — см. Индинавир (стр. 251)

ЦИТОВЕН (Cytovene) — см. Ганцикловир (стр. 245)

ДАЛМАН (Dalmane) — см. Бензодиазепины (стр. 180)

ДАПСОН (Dapsone)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: непатентованное

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки: 25 мг — 0,20 долл., 100 мг — 0,21 долл.

§Сравнение стоимости различных схем профилактики пневмоцистной пневмонии:

úДапсон (100 мг/ в сутки) — 6,00 долл. в месяц

úТМП-СМК (160/800 мг в сутки) — 5,40 долл. в месяц

úАэрозоль пентамидина — 98,75 долл. в месяц (плюс стоимость введения)

úАтоваквон (1500 мг в сутки) — 1256 долл. в месяц

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: синтетический сульфон, механизм действия такой же, как и у сульфаниламидов — ингибирование синтеза фолиевой кислоты путем угнетения дигидроптероатсинтетазы.

5 Описание лекарственных препаратов

препарата. Как правило, при уровне метгемоглобина <30% этого бывает достаточно. Для снижения концентрации дапсона назначают активированный уголь (20 мг х4 раза в сутки). В тяжелых случаях при отсутствии дефицита Г-6-ФД применяется метиленовый синий (1–2 мг/кг, вводить в/в медленно). В менее критических ситуациях метиленовый синий можно принимать внутрь (3–5 мг/кг каждые 4–6 часов); метиленовый синий нельзя назначать при дефиците Г-6-ФД, поскольку восстановление метиленового синего происходит с участием Г-6-ФД; гемодиализ также ускоряет выведение дапсона.

§Расстройства ЖКТ: наблюдаются часто. Можно уменьшить их интенсивность, принимая препарат во время еды.

§Редкие побочные эффекты: головная боль, головокружение, периферическая нейропатия. Редкий побочный эффект — «сульфоновый синдром», развивается через 1–4 недели приема препарата и проявляется лихорадкой, недомоганием, эксфолиативным дерматитом, некрозом печени, лимфаденопатией и анемией с метгемоглобинемией (Arch Dermatol 1981; 117:38).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Всасывание дапсона снижается при одновременном применении H2-блокаторов, антацидов, омепразола и других ингибиторов протонной помпы. Рифампин снижает уровни дапсона в 7–10 раз; необходимо использовать другой препарат. При одновременном приеме с триметопримом повышаются уровни обоих препаратов, при этом повышается риск развития метгемоглобинемии (необходим контроль уровня метгемоглобина). Кумадин усугубляет гипопротромбинемию; пириметамин усиливает токсическое действие на костный мозг (регулярно выполнять клинический анализ крови); пробенецид увеличивает уровень дапсона; примахин — гемолиз в связи с дефицитом Г-6-ФД.

ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: дефицит Г-6-ФД — контроль уровней гематокрита и метгемоглобина при развитии анемии.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Исследования на животных не проводились; ограниченные данные применения у беременных женщин с болезнью Хансена свидетельствуют об отсутствии токсичности. Можно назначать беременным для профилактики пневмоцистной пневмонии. Сообщалось о развитии гемолитической анемии у детей вследствие попадания препарата в грудное молоко (CID 1995; 21[suppl 1]:S24).

ДАРАПРИМ (Daraprim) — см. Пириметамин (стр. 304)

ДАРУНАВИР (Darunavir, DRV)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Презиста (Tibotec) ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: ингибитор протеазы

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ; ИНФОРМАЦИОННАЯ ПОДДЕРЖКА: 866-836-0114 (звонок бесплатный внутри США)

ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ

§Формы выпуска: 75 мг (2,26 долл. за таблетку), 150 мг (4,51 долл. за таблетку), 400 мг и 600 мг (18,05 долл. за таблетку)

§Режимы дозирования: 600 мг (2 таб.) х2 р/сут + 100 мг RTV х2 р/сут (как в составе первой, так и в составе последующих схем АРТ) или 800 мг (2 таб. по 400 мг) х1 р/сут + 100 мг RTV х1 р/сут (только в составе первой схемы АРТ)

УКАЗАНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО ПРИЕМА ПИЩИ: принимать во время еды.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: нет необходимости в коррекции дозы. ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: нет данных; применять с осторожностью. УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: при температуре 15–30°C (59–86°F)

ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ. Медиана величин концентраций, вызывающих 50% подавление вирусной репликации (EC50) клинических и лабораторных штаммов (включая подтипы ВИЧ группы М (A–G), O и ВИЧ-2) лежит в диапазоне 0,7–5 нг/мл.

5 Описание лекарственных препаратов

Таблица 5.23. TITAN: рандомизированное исследование сравнения DRV/r и LPV/r-содержащих схем ВААРТ у пациентов с вирусологической неэффективностью предыдущей ИП-содержащей схемы ВААРТ (результаты через 48 недель)

§Исследования DUET 1 и 2. В ходе этих двух исследований изучалась польза от добавления ETR в схемы «спасения», содержащие DRV/r. Критериями для включения в исследования были вирусологическая неэффективность АРТ при наличии у вируса >1 мутации к ННИОТ, >3 основных мутаций к ИП и вирусная нагрузка >5000 копий/мл. Все пациенты получали DRV/r + индивидуально подобранную оптимальную базовую комбинацию (ИПОБК). Результаты исследований, полученные через 24 недели, были опубликованы: DUET 1 (Lancet 2007; 370:29) и DUET 2 (Lancet 2007; 370:39). В табл. 5.24 приведены сводные результаты двух исследований, которые были представлены на 15-й конференции CROI (Haubrich R., тезисы 790; Johnson M., тезисы 791). (См. табл. 5.23).

Таблица 5.24. Исследования DUET 1 и 2: сравнение DRV/r/ETR + ИПОБК и DRV/r+ ИПОБК

*p 0,0001

**p = 0,0006

***Отношение IC50 исследуемого штамма ВИЧ к IC50 дикого штамма ВИЧ

§ЭФФЕКТИВНОСТЬ DRV/r У ПАЦИЕНТОВ С ВИРУСОЛОГИЧЕСКОЙ НЕЭФФЕКТИВНОСТЬЮ ИП-СОДЕРЖАЩИХ СХЕМ ВААРТ: исследования POWER-1 and -2 (Lancet

2007; 369:1169) — клинические исследования фазы IIb, в ходе которых сравнивались схемы АРТ, включающие DRV/r + индивидуально подобранную оптимальную базовую комбинацию (≥2 НИОТ ± энфувиртид), и схемы, включающие ИП (препарат сравнения) + индивидуально подобранную оптимальную базовую комбинацию. Критериями включения в ис-

5 Описание лекарственных препаратов

5 Описание лекарственных препаратов

следование были вирусная нагрузка ВИЧ более 1000 копий/мл, терапия ИП-содержащими схемами ВААРТ в анамнезе, наличие у выделенных штаммов ВИЧ хотя бы одной основной мутации резистентности к ИП (30N, 46I/L, 48V, 150L/V, 82A/F/S/T, 184V, 90M). В качестве препарата сравнения класса ИП пациенты получали LPV/r (36%), FPV (34%), SQV (35%) и ATV (17%); 47% получали ENF. Результаты исследований продемонстрировали превосходство DRV по сравнению с остальными схемами терапии, доступными на момент проведения этих исследований (см. табл. 5.25а). Через 144 недели наблюдения за участниками исследований POWER 1 и 2 вирусная нагрузка <50 копий/мл была зарегистрирована у 37% пациентов, получающих DRV/r, и только у 9% пациентов контрольной группы (Katlama C., 9-я конференция ICDTHI, 2008 г., тезисы P21).

§ИССЛЕДОВАНИЕ TRIO: это исследование II фазы, представляющее собой несравнительное многоцентровое исследование, в котором участвовали пациенты с множественной резистентностью ВИЧ, которая определялась как: 1) >3 мутаций резистентности к НИОТ; 2) >3 мутаций резистентности к ИП, но менее трех основных мутаций резистентности к DRV (11I, 32I, 33F, 47V, 50V, 73S, 76V, 84V, 89V); 3) неэффективность схем с ННИОТ, но <3 мутаций резистентности к ETR; 4) вирусная нагрузка >1000 копий/мл. Схемы лечения включали RAL, ETR и DRV + ENF и комбинации НИОТ. Через 24 недели у 90% пациентов (из 103 пациентов) вирусная нагрузка снизилась до уровня <50 копий/мл (Yazdanpennal, 17-я конференция 17-я конференция IAC, 2008 г., тезисы ThAB0406).

Таблица 5.25а. Результаты исследований Power-1 и Power-2 через 48 недель (Lancet 2007; 369:1169)

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Ни одна одиночная мутация резистентности к ИП не приводила к полной потере эффективности дарунавира. Уровень резистентности лучше всего определялся либо по количеству накопленных мутаций резистентности («Шкала дарунавира»), либо с помощью фенотипирования на резистентность. Уменьшение противовирусной активности in vitro и in vivo наблюдалось при наличии следующих 10 мутаций гена, кодирующего протеазу: 11I, 32I, 33F, 47V, 50V, 54L/M, 73S, 76V, 84V и 89V. Недавно полученные результаты анализа совокупных данных исследований POWER и DUET указывают на необходимость включения в этот перечень 11-й мутации — 74P (DeMeyer S., XVII семинар по проблеме резистентности ВИЧ к лекарственным препаратам, Ситжес, Испания, 10 июля 2008 г.). Данные о зависимости между количеством мутаций и частотой вирусологического ответа, полученные в исследованиях POWER и DUET, приведены в табл. 5.25б, а данные о зависимости между результатами исходного фенотипического исследования ВИЧ на резистентность к дарунавиру и частотой вирусологического ответа — в табл. 5.25в.

Таблица 5.25б. Зависимость между исходным количеством мутаций резистентности к дарунавиру и частотой вирусологического ответа

Таблица 5.25в. Зависимость между результатами исходного фенотипического исследования ВИЧ на резистентность к дарунавиру и частотой вирусологического ответа (клинические исследования Power)

ФАРМАКОКИНЕТИКА

§Биодоступность: 37% без усиления ритонавиром, 82% с усилением ритонавиром. Ритонавир увеличивает системную экспозицию DRV в 14 раз. Прием с пищей увеличивает Cmax и AUC дарунавира на 30%. Дарунавир следует всегда назначать в комбинации с ритонавиром и настоятельно рекомендовать принимать во время еды.

§Прием один раз в сутки: по результатам исследования фармакокинетики в рамках исследования ARTEMIS, медиана величин наименьшей концентрации DRV через 24 часа после приема препарата (800/100 мг) составляет >1000 нг/мл, что значительно превышает концентрацию EC50 для ВИЧ (для ВИЧ дикого типа EC50 составляет 55 нг/мл).

§T1 2: 15 часов при одновременном приеме с ритонавиром.

§Выведение: интенсивно метаболизируется изоферментами 3A систем цитохрома Р450; 80% метаболитов обнаруживается в кале, 4% — в моче.

§Почечная недостаточность: фармакокинетика препарата при клиренсе креатинина 30–60 мл/мин не изменяется; данные о фармакокинетике препарата при более выраженной почечной недостаточности отсутствуют, однако изменение фармакокинетических параметров маловероятно.

§Печеночная недостаточность: у пациентов с вирусным гепатитом В или С фармакокинетика препарата не изменяется; данных о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. При тяжелой печеночной недостаточности применять с осторожностью или не назначать.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

§Гепатотоксичность: лекарственный гепатит развивается у 0,5% пациентов, получающих DRV/r, в том числе тяжелый, заканчивающийся летальным исходом. Тяжелое течение гепатита чаще наблюдается у пациентов с сопутствующим заболеванием печени.

§Сыпь: у 7% получавших препарат пациентов; обычно сыпь макулопапулезная легкой степени тяжести, но также наблюдались случаи синдрома Стивенса–Джонсона и многоформной эритемы. Частота прекращения приема препарата из-за сыпи — 0,3%. Препарат представляет собой производное сульфонамида, однако риск возникновения сыпи у пациентов с аллергией к сульфопрепаратам не увеличивается.

§Метаболические нарушения: непереносимость глюкозы, перераспределение жировых отложений и липодистрофия. Гипергликемия (уровень глюкозы в крови >161 мг/дл) у

5 Описание лекарственных препаратов

Таблица 5.26. Коррекция режимов дозирования препаратов при одновременном применении дарунавира с другими антиретровирусными препаратами

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория B. Исследований применения препарата у беременных не проводилось, поэтому особенности фармакокинетики и фармакодинамики препарата во время беременности неизвестны. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать этот препарат для применения во время беременности (клинические стандарты DHHS по применению антиретровирусных препаратов во время беременности, июль 2008 г.).

ДАУНОРУБИЦИНА ЦИТРАТ, ИНКАПСУЛИРОВАННЫЙ В ЛИПОСОМЫ, ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ (Daunorubicin citrate liposome injection)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Даунозом (Gilead Sciences)

ПРИМЕЧАНИЕ. Липосомальный доксорубицин (Доксил), в дозе 20–30 мг/м2 каждые 2 недели, не уступает по эффективности.

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: флаконы, содержащие эквивалент 50 мг даунорубицина — 340,00 долл. за флакон.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: даунорубицин, инкапсулированный в липидных пузырьках или липосомах

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ (рекомендованные FDA). Цитотоксический препарат первой линии для лечения распространенной саркомы Капоши (СК) у больных ВИЧ-инфекцией. Пегилированный липосомальный доксорубицин в сочетании с ВААРТ часто рассматривается как предпочтительный метод лечения саркомы Капоши умеренной и тяжелой степени (AIDS 2004; 20:1737).

Показания и режимы применения: см. стр. 449. Препарат вводят 1 раз в 2 недели в дозе 40 мг/м2 в/в в течение часа. Перед каждым введением следует выполнять клинический анализ крови; терапию прекращают, если общее количество лейкоцитов <750 мл-1. Лечение про-

5 Описание лекарственных препаратов