Klinicheskie_aspekty_vich-infektsii_2010

70

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

71

72

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

Research and Design — Североамериканское партнерство по научным исследованиям и

проектам в области когортных исследований ВИЧ-инфекции) были объединены данные

22 когортных исследований, проведенных в Северной Америке; при анализе данных более

8000 пациентов было установлено, что у ВИЧ-инфицированных, начавших получать

ВААРТ на фоне количества лимфоцитов CD4 350–500 мкл-1, продолжительность жизни

статистически значимо больше, чем у ВИЧ-инфицированных, начавших получать ВААРТ

на фоне количества лимфоцитов CD4 200–350 мкл-1; отношение шансов составило 1,7

(p <0,001) (48-я конференция ICAAC 2008 г.; тезисы H896b). У пациентов, начавших

лечение на фоне количества лимфоцитов CD4 >500 мкл-1, также наблюдалось увеличение

продолжительности жизни по сравнению с начавшими лечение на фоне количества

лимфоцитов CD4 350–500 мкл-1 (и у которых количество лимфоцитов CD4 никогда не

опускалось ниже уровня 350 мкл-1) с отношением шансов 1,6 (p=0,008; 16-я конференция

CROI 2009 г.; тезисы 71).

§ Продолжают поступать данные, подтверждающие, что на фоне ВААРТ уменьшается риск

возникновения многих осложнений, не относящихся к СПИД-ассоциированным, включая

сердечно-сосудистые заболевания, патологию печени и почек (NEJM 2006; 355:2287; Arch

Intern Med 2006; 166:1632; AIDS 2006; 20:741; JAIDS 2007; 44:179). Риск развития злокаче-

ственных новообразований (не включая лимфомы и саркому Капоши) возрастает при

уменьшении количества лимфоцитов CD4 ниже уровня <500 мкл-1 согласно данным об-

сервационного исследования D:A:D (AIDS 2008; 22:2143), а также при отсутствии ВААРТ

по данным исследования SMART (AIDS 2007; 21:1957)

§ Быстро накапливаются доказательства того, что снижение вирусной нагрузки сопровож-

дается существенным уменьшением вероятности передачи ВИЧ; в дискордантных парах

при снижении вирусной нагрузки до уровня <50 копий/мл у ВИЧ-инфицированного парт-

нера риск передачи ВИЧ снижался практически до нулевого (Bulletin des Medicins Suisses

2008; 89(5); NEJM 2000; 342:921; 16-я CROI 2008 г.; тезисы 52a; JAIDS 2006; 43: 324).

§ Откладывание начала ВААРТ может привести к стертому или неполному иммунологиче-

скому ответу на терапию. В некоторых исследованиях наблюдалось прекращение прироста

количества лимфоцитов CD4 после его увеличения на 250-350 мкл-1, предположительно

вследствие ограниченных возможностей иммунной системы к восстановлению (JAIDS

2007; 45:183; JAIDS 2007; 45:515); в других когортных исследованиях обнаруживался при-

рост количества лимфоцитов CD4 через 5 лет от начала терапии, но с очень маленькими

прибавками (Lancet 2007; 370:407).

§ Многие аргументы против раннего начала терапии на сегодняшний день потеряли свою

актуальность. Недостатки ранее применявшихся схем лечения включали необходимость

приема большого количества таблеток несколько раз в сутки, жесткие требования к

приему препаратов, рано появлявшиеся побочные эффекты и токсическое действие при

длительном приеме, отсутствие доказательств стабильности антиретровирусного эффекта

терапии в течение длительного времени, неопределенность в отношении появления новых

антиретровирусных препаратов, опасения в отношении формирования резистентности ви-

руса. Современные схемы ВААРТ отличаются простотой, лучшей переносимостью и без-

опасностью, меньшим количеством требований к приему препаратов, меньшей частотой

возникновения резистентности, а также более выраженным и устойчивым противовирус-

терапия

ным эффектом. В результате польза раннего начала терапии в настоящее время переве-

шивает риск (BMJ 2007; 334:76).

§ Рассмотрим предложение лечить всех ВИЧ-инфицированных, возможно, за исключением

«длительных непрогрессоров». Доводы против такой рекомендации: 1) результаты,

Антиретровирусная

уменьшение частоты случаев резистентности в течение последнего времени; 5) известны

свидетельствующие о пользе раннего начала лечения, были получены при анализе данных

пациентов из крупных когортных исследований, в которых оценивалось статистически

значимое влияние антиретровирусной терапии на редко возникающие нежелательные

явления; 2) отсутствуют данные проспективных контролируемых исследований,

указывающие на преимущество раннего начала терапии; 3) в настоящее время начало

терапии подразумевает начало пожизненного приема лекарств; 4) формирование

резистентности вируса продолжает представлять серьезную проблему, несмотря на

не все токсические свойства антиретровирусных препаратов, особенно это касается новых,

4

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

73

Факторы, которые следует учитывать при принятии решения о назначении антиретрови-

русной терапии:

§

Наличие постоянного партнера, не инфицированного ВИЧ (дискордантная пара).

Аргументами в пользу начала терапии служат приведенные выше данные о снижении

риска передачи ВИЧ от пациентов, получающих эффективную ВААРТ.

§ Быстрое снижение количества лимфоцитов CD4 было предложено в качестве показания к

началу терапии, однако рекомендуется относиться к нему с осторожностью, поскольку

результаты этого анализа могут существенно отличаться в зависимости от методики,

используемой в конкретной лаборатории. Предлагается расценивать снижение количества

лимфоцитов более чем на 120 мкл-1 в год как «быстрое».

§ Высокая вирусная нагрузка (>100 000 копий/мл), на фоне которой снижение количества

лимфоцитов CD4 происходит быстрее, хотя некоторые специалисты не считают эту

зависимость достаточно устойчивой (JAMA 2006; 296:498; Lancet 2007; 370:407), а

подтверждающие эту зависимость данные недостаточно убедительны (см. табл. 4.1).

§ Возраст тоже следует учитывать, поскольку с возрастом скорость прогрессирования

заболевания увеличивается, предположительно вследствие истощения резерва тимуса

(Nature 1998; 396:690; Ann Intern Med 2008; 148:178 и табл. 4.1).

§ Острая ВИЧ-инфекция: нет доказательств долгосрочных преимуществ начала ВААРТ в пе-

риоде острой ВИЧ-инфекции (PloS Med 2004; 1:e36; AIDS 2004; 18:709), хотя теоретические

доводы в пользу начала терапии на это стадии включают: 1) снижение передачи ВИЧ в пе-

риоде высокого риска (Ann Intern Med 2007; 46:591; NEJM 352:1873); 2) уменьшение симп-

томов острой инфекции; 3) возможно, снижение «равновесной точки» вирусной нагрузки

и (или) замедление прогрессирования болезни (JID 2007; 195:1762). Назначение антирет-

терапия

ровирусной терапии при острой ВИЧ-инфекции или вскоре после заражения необяза-

тельно; рекомендуется участие в клиническом исследовании.

§ В клинических стандартах IAS-USA 2008 г. рекомендуется рассмотреть возможность начала

ВААРТ при высоком риске сердечно-сосудистых заболеваний и при активной форме

Антиретровирусная

гепатита С (а также при исходной вирусной нагрузке >100 000 копий/мл и скорости

тив 7). Вирусная нагрузка в меньшей степени определяет вероятность неблагоприятного

снижения лимфоцитов CD4 более 100 мкл-1 в год).

§ Конкретные данные по некоторым перечисленным факторам риска можно получить с по-

мощью «Калькулятора рисков», созданного на основании базы данных 40 000 пациентов

и обновленного 5 июня 2007 года (табл. 4.1 — см. сайт www.art-cohort-collaboration.org).

Вероятность неблагоприятного исхода в наибольшей мере повышают низкое количество

лимфоцитов CD4 (столбец 1), переход болезни в стадию СПИДа (столбцы 2+3 против 4),

употребление инъекционных наркотиков (столбцы 2+3 против 5) и возраст (столбец 6 про-

4

исхода (столбец 3 против 2).

74

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

75

Стадия заболевания

Рекомендации

Симптоматическая ВИЧ-инфекция

При возникновении ОИ: как можно скорее начать антиретровирусную

(стадия B или C по классификации CDC)

терапию

Бессимптомное течение:

CD4 <350 мкл-1

Рекомендуется начать АРТ

Предложить лечение при наличии какого-либо из следующих обстоя-

CD4 >350 мкл-1

тельств: вирусная нагрузка >105 копий/мл, темп снижения количества

лимфоцитов CD4 >50–100 мкл-1 в год, возраст >55 лет, сопутствующий

гепатит С

Стадия ВОЗ

*

Определение кол-ва лимфоцитов

Определение кол-ва лимфоцитов

CD4 невозможно

CD4 возможно†

I или II

Не назначать АРТ

АРТ при кол-ве CD4 <200 мкл-1

III

АРТ

Решать вопрос индивидуально для каждого

пациента, если кол-во CD4 200–350 мкл-1‡

IV

АРТ

АРТ независимо от кол-ва лимфоцитов CD4

терапия

*

Клинические стадии ВИЧ-инфекции по классификации ВОЗ

• Клиническая стадия I: бессимптомное течение или ПГЛ, повседневная физическая активность не ограничена.

• Клиническая стадия II: потеря веса <10% от исходного, минимальные поражения кожи и слизистых, обострение опоясывающего

лишая <5 лет назад, рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей и/или симптоматическое течение, не снижающее

уровень повседневной физической активности;

Антиретровирусная

• Клиническая стадия III: потеря веса >10% от исходного, продолжающаяся более месяца диарея неясного генеза, продолжаю-

щаяся более месяца лихорадка неясного генеза, кандидозный стоматит (молочница), волосатая лейкоплакия слизистой полости

рта, туберкулез легких, развившийся в течение года, предшествовавшего осмотру, или тяжелая бактериальная инфекция и/или

в течение месяца, предшествовавшего осмотру, пациент проводил в постели менее 50% дней;

• Клиническая стадия IV: СПИД согласно диагностическим критериям CDC и/или в течение месяца, предшествовавшего осмотру,

пациент проводил в постели более 50% дней.

†

Критерий «общее количество лимфоцитов ≤1200 мкл-1 применяется только у пациентов с умеренными симптомами ВИЧ-инфек-

ции. Он не является аргументом в пользу начала терапии у пациентов с бессимптомным течением ВИЧ-инфекции.

‡

Начинать АРТ всем беременным, всем больным туберкулезом и больным тяжелыми бактериальными инфекциями из этой кате-

гории.

4

76

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

Выбор комбинации препаратов для начальной терапии

Схемы АРТ, которые наиболее широко назначаются, лучше всего изучены и рекомендуются к

применению практически во всех клинических стандартах, включают два препарата класса

НИОТ в комбинации с одним препаратом класса ННИОТ или с усиленным ритонавиром

препаратом класса ИП (см. табл. 4.7–4.12).

Наилучшими характеристиками, включая удобство приема препаратов, высокую

противовирусную активность, широкий опыт применения, хорошую переносимость и низкую

токсичность, обладают две пары препаратов класса НИОТ — TDF/FTC и ABC/3TC. Обе пары

НИОТ выпускаются в виде комбинированных лекарственных препаратов, которые принимают

по одной таблетке или капсуле один раз в сутки.

§ 3TC и FTC практически всегда назначаются в составе схемы начальной терапии; эти

препараты почти идентичны за исключением продолжительности периода полувыведения;

оба препарата почти полностью лишены побочных эффектов; оба препарата обладают

активностью против вируса гепатита В (поэтому у пациентов с сопутствующей инфекцией

ВГВ прекращение приема этих препаратов может вызвать тяжелое обострение гепатита В);

наконец, оба препарата обеспечивают селекцию штаммов с мутацией 184V, которая

существенно снижает (но не устраняет полностью) активность этих препаратов против ВИЧ.

Мутация 184V также снижает чувствительность вируса к ABC и ddI, но усиливает

противовирусное действие AZT, d4T и TDF. Продолжение приема 3TC или FTC в

присутствии штаммов с мутацией 184V, по-видимому, не повышает вероятность появления

других мутаций резистентности к НИОТ.

§ Комбинация TDF/FTC входит в состав комбинированных препаратов Трувада (TDF+FTC)

и Атрипла (TDF+FTC+EFV), что обеспечивает возможность приема этой пары НИОТ в виде

одной таблетки в сутки. В исследовании, в котором сравнивались пары НИОТ AZT/3TC и

TDF/FTC (каждая пара в комбинации с EFV), в группе лечения TDF/FTC через 144 недели

результаты были лучше: у большей доли пациентов было достигнуто снижение вирусной

нагрузки до уровня <50 копий/мл (80% против 70%); прирост количества лимфоцитов

CD4 был более выражен (средний прирост составил 312 против 271 мкл-1), меньшая доля

пациентов прекратила прием терапии из-за побочных эффектов (4% против 9%). Кроме

того, в группе TDF/FTC была менее выражена атрофия подкожной жировой клетчатки на

конечностях, которая оценивалась методом двухэнергетической рентгеновской

абсорбциометрии (ДЭРА), и реже возникала мутация M184V (NEJM 2006; 354:251; JAIDS

2006; 43:535). TDF нечасто оказывал токсическое действие на почки, в том числе вызывал

развитие синдрома Фанкони (см. стр. 185), что указывает на необходимость регулярных

проверок функции почек у получающих этот препарат больных; лучше всего определять

расчетную скорость клубочковой фильтрации (СКФ) (CID 2005; 40:1194). Оба препарата,

TDF и FTC, обладают активностью против вируса гепатита В, поэтому этой комбинации

НИОТ в сочетании с третьим антиретровирусным препаратом следует отдавать

предпочтение при выборе схемы АРТ для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов с

гепатитом В (NEJM 2007; 356:1445; Hepatology 2006; 44:1110). Вообще говоря, почечная

недостаточность (т. е. клиренс креатинина <50 мл/мин) является противопоказанием к

применению TDF. Однако при необходимости его можно назначать пациентам с почечной

недостаточностью при условии увеличения интервала между приемами препарата и

терапия

регулярного определения показателей функции почек.

§ Комбинация ABC/3TC выпускается в виде комбинированного лекарственного препарата

(Эпзиком) для приема один раз в сутки вместе с ННИОТ или ИП/r. Раньше применение

Антиретровирусная

результатами анализа на B*5701 симптомы РГЧ, предположительно, были обусловлены

ABC было сопряжено с риском развития реакции гиперчувствительности, проявления

которой могли быть достаточно тяжелыми. Реакция гиперчувствительности (РГЧ)

возникала у 5–8% пациентов, обычно в первые 6 недель терапии. Анализ на HLA-B*5701,

обладающий 50% специфичностью и 100% чувствительностью, позволяет существенно

снизить этот риск, хотя не устраняет его полностью (NEJM 2008; 358:568). Возможность

со значительной точностью предсказать развитие РГЧ на ABC позволила включить пару

ABC/3TC в число комбинаций выбора. Почти у всех пациентов с отрицательными

другим патофизиологическим механизмом (AIDS 2007; 21:2533). Однако недавно были

4

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

77

сделаны два наблюдения, которые вызывают некоторые опасения в отношении

применения ABC/3TC: риск сердечно-сосудистых заболеваний на фоне приема ABC и,

возможно, более низкая противовирусная активность ABC/3TC по сравнению с TDF/FTC у

пациентов с исходной концентрацией РНК ВИЧ >100 000 копий/мл. Опасения в отношении

риска развития сердечно-сосудистых заболеваний вызвали результаты анализа данных

пациентов, участвующих в когортном исследовании D:A:D, который показал, что на фоне

приема абакавира риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний выше почти в

2 раза по сравнению с другими парами НИОТ (ОШ 1,9; p<0,0003) (Lancet 2008; 371:1417).

Наличие риска также подтверждают результаты анализа данных исследования SMART

(Lundgren J., 17-я Международная конференция по СПИДу, 2008 г., тезисы THAB0305) и

исследования STEAL (16-я конференция CROI, 2009 г., тезисы 576). Следует отметить, что

механизм повышения риска неясен, кроме того, наличие риска не подтверждается

данными других исследований (Cutrell, 17-я Международная конференция по СПИДу,

2008 г., тезисы WEAB0106; Lancet 2008; 371:1413).

Данные, свидетельствующие о более низкой противовирусной активности, были

получены в исследовании ACTG 5202, в котором сравнивались схемы терапии с ABC/3TC

и TDF/FTC (каждая комбинация НИОТ назначалась в сочетании с EFV или с ATV/r) (Sax P.,

17-я Международная конференция по СПИДу, 2008 г., тезисы THAB0303). Комитет по

контролю за текущими данными по безопасности (DSMB) досрочно прекратил

исследование для подгруппы пациентов с исходной вирусной нагрузкой ВИЧ >100 000

копий/мл по причине статистически значимого снижения вирусологического ответа у

пациентов, получавших ABC/3TC.

§ ABC/3TC и TDF/FTC, две широко рекомендуемые для применения комбинации НИОТ,

сравнивались в исследовании HEAT. Обе комбинации НИОТ назначались в виде

комбинированных лекарственных препаратов в сочетании с LPV/r. Через 48 недель

терапии вирусологический ответ в обеих группах был сопоставим (15-я конференция CROI,

Бостон, 2008 г.; тезисы 774) (см. табл. 5.5). В клинических стандартах IAS-USA, британских

и европейских клинических стандартах эти комбинации НИОТ отнесены к категории

комбинаций выбора (предпочтительных), однако, учитывая приведенные выше новые

данные по абакавиру, следует с осторожностью назначать этот препарат пациентам с

повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний или исходной вирусной

нагрузкой >100 000 копий/мл (см. стр.160).

§ Комбинация AZT/3TC выпускается в виде комбинированного лекарственного препарата

(Комбивир) и широко применяется с 1997 года. Накоплено достаточно данных о силе и

стойкости ее противовирусного действия. Однако в настоящее время она переведена в

категорию альтернативных комбинаций двух НИОТ исходя из следующих соображений:

более низкая эффективность по сравнению с комбинацией TDF/FTC, необходимость

приема 2 раза в сутки, наличие побочных эффектов, таких как непереносимость со стороны

ЖКТ, слабость, угнетение кроветворной функции красного костного мозга, липоатрофия

и лактацидоз (см. стр. 349). Результаты опорного исследования GS934, в котором

сравнивались AZT/3TC и TDF/FTC (каждая комбинация в сочетании с EFV), приведены

выше. Комбинация AZT/3TC уступила комбинации TDF/FTC по вирусологической

терапия

эффективности (частоте снижения вирусной нагрузки до уровня <50 копий/мл),

иммунологической эффективности (среднему показателю прироста лимфоцитов CD4 в

группах), частоте развития резистентности вируса и побочным эффектам (JAMA 2004;

292:1951). AZT/3TC является предпочтительной комбинацией двух НИОТ для включения в

Антиретровирусная

схемы АРТ для беременных.

§ Комбинация ddI/3TC или ddI/FTC. Побочные эффекты ddI включают панкреатит,

периферическую нейропатию и нарушение функции митохондрий (в том числе

лактацидоз). Клинический опыт применения этих комбинаций невелик, и во многих

исследованиях комбинаций ddI/3TC или ddI/FTC они либо не сравнивались с другими

комбинациями НИОТ, либо сравнивались с нестандартными комбинациями НИОТ. В

одном исследовании была продемонстрирована хорошая вирусологическая

эффективность схемы ddI/FTC/EFV, принимаемой один раз в сутки (3-я конференция IAS,

4

Рио-де-Жанейро, 2005 г., тезисы WePe 12.3 C01; Antivir Ther 2003; 8 Suppl 1:594).

78

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

§ Комбинация d4T/3TC больше не входит в число комбинаций выбора в клинических

стандартах развитых стран по причине токсичности d4T. В странах, в которых d4T широко

используется из-за его дешевизны, все чаще он назначается в более низкой дозе (30 мг

х2 раза в сутки) для уменьшения дозозависимых токсических эффектов.

§ Комбинация AZT/3TC/ABC уступает комбинации AZT/3TC/EFV у ранее не получавших

АРТ пациентов (NEJM 2004; 350:1850). Эта «схема из трех НИОТ» была исключена из схем

выбора для лечения пациентов, ранее не получавших АРТ, после опубликования

результатов исследования ACTG 5095 в 2003 году. Тем не менее, по-видимому, это

наилучшая комбинация из всех изученных схем АРТ из трех НИОТ.

§ Сравнение ИП/r- и ННИОТ-содержащих схем ВААРТ. ACTG 5142 — наиболее полное

исследование относительных преимуществ ИП/r- и ННИОТ-содержащих схем ВААРТ.

Согласно показателям через 96 недель терапии, схема EFV+2 НИОТ превосходила по

вирусологической эффективности (доле пациентов, у которых было достигнуто снижение

вирусной нагрузки до уровня <50 копий/мл) схему LPV/r+2 НИОТ (89% против 77%,

p=0,006). Однако в группе LPV/r был зарегистрирован больший прирост медианы

количества лимфоцитов CD4 (+285 мкл-1 против 240 мкл-1, p=0,01), и вирусологическая

неэффективность схемы с LPV/r реже приводила к формированию резистентности вируса

(0 против 16) (NEJM 2008; 358:2095). Обследование методом ДЭРА выявило существенно

более выраженную липоатрофию на конечностях у пациентов, получавших EFV. У

получавших LPV/r наблюдалось более выраженное повышение уровня триглицеридов.

Необходимо отметить, что различия в выраженности липоатрофии между пациентами

групп EFV и LPV/r были статистически значимыми только при сравнении пациентов, в

схемы которых входили d4T или AZT. В целом, прием ИП/r-содержащих схем ВААРТ

сопровождается более выраженной непереносимостью со стороны ЖКТ и нарушениями

липидного баланса, тогда как схемы с EFV чаще вызывают сыпь и оказывают токсическое

действие на ЦНС. Различия в риске формирования резистентности были чрезвычайно

выраженными. Период полувыведения EFV составляет 36–100 часов, в зависимости от

варианта полиморфизма гена, кодирующего изофермент 2B6 цитохрома P450 (CID 2007;

45:1230). Это обеспечивает фармакологический барьер, препятствующий формированию

резистентности, и стабильную концентрацию препарата в крови на терапевтическом

уровне даже при пропуске приема препарата в течение двух дней (HIV Clin Trials 2007;

8:19), однако у EFV низкий генетический барьер к возникновению резистентности, поэтом

при вирусологической неэффективности терапии часто обнаруживается резистентность

вируса к этому препарату. Резистентность к EFV чаще всего формируется на фоне пропуска

доз в течение нескольких дней подряд или при одновременном прекращении приема всех

препаратов, входящих в содержащую EFV схему ВААРТ, поскольку после прекращения

приема EFV в крови длительное время сохраняются субтерапевтические концентрации EFV.

Напротив, у усиленных ритонавиром ИП (LPV/r, ATV/r, FPV/r, DRV/r и SQV/r) высокий

терапия

генетический барьер к появлению резистентности и при вирусологической

неэффективности терапии резистентность к ИП обычно не формируется. В результате

вероятность того, что вирусологическая неэффективность терапии или прекращение

приема ВААРТ ограничат выбор схемы ВААРТ в будущем, намного ниже. EFV обладает

Антиретровирусная

очевидными преимуществами (см. табл. 4.12), в том числе следует отметить, что согласно

результатам не менее чем 16 крупных клинических исследований пока ни один препарат

не превосходит EFV по противовирусной активности (показателям вирусологического

ответа) (см. табл. 5.28), а также по предпочтениям пациентов (deJesus., 48-я конференция

ICAAC, 2008 г.; тезисы H1234). Три основных недостатка EFV включают низкий

генетический барьер к формированию резистентности, тератогенные эффекты в первом

триместре беременности и токсическое действие на ЦНС.

§ NVP сравнивался с EFV в ходе исследования 2NN, в котором через 48 недель терапии

4

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

79