Klinicheskie_aspekty_vich-infektsii_2010

90

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

91

исследованиях пороговые значения вирусной нагрузки составляют 200 или

400 копий/мл, а ВОЗ пользуется пороговым значением 10 000 копий/мл, поскольку

при вирусной нагрузке больше 10 000 копий/мл наблюдается иммунологическая не-

эффективность терапии, проявляющаяся снижением количества лимфоцитов CD4.

(Обратите внимание, что этот пункт клинических стандартов ВОЗ достаточно спорный

и не относится к развитым странам).

ú «Всплески» виремии. Всплески виремии определяются как преходящие повышения ви-

русной нагрузки до уровня >50 копий/мл, перед которыми и после которых вирусная

нагрузка составляет <50 копий/мл, на фоне приема одной и той же схемы терапии.

В одном исследовании у пациентов с устойчивыми уровнями <50 копий/мл вирусная

нагрузка измерялась каждые 2–3 дня на протяжении 3–4 месяцев. Было установлено,

что всплески виремии происходили часто (у 9 из 10 пациентов), они были небольшими

по амплитуде (медиана составила 79 копий/мл), кратковременными (выявлялись

терапия

только при отдельных измерениях), не связанными с клиническими событиями (забо-

левания, вакцинации и т. д.), противоречивыми (отмечались только в одном из двух

одинаковых образцов) и, по-видимому, представляли собой статистическую вариацию

(разброс) вокруг среднего значения вирусной нагрузки, составляющего <50 копий/мл,

Антиретровирусная

что позволяет объяснить большинство «всплесков», не подтвержденных при повторном

измерении, погрешностью лабораторных измерений (JAMA 2005; 293:817). Уровни

>200 копий/мл, а также устойчивая вирусная нагрузка >50 копий/мл обычно указы-

вают на вирусологическую неэффективность лечения.

ú Частота вирусологической неэффективности терапии. Анализ результатов 12 иссле-

дований, проведенных в США и включавших 1197 пациентов, показал, что через 24 не-

дели от начала терапии у 62% пациентов уровень вирусной нагрузки был ≥50 копий/мл

(CID 2004; 38:614). Обзор данных 14 264 ранее не получавших терапию пациентов, при-

нимавших участие в клинических исследованиях между 1994 и 2004 годами, выявил,

4

что у 45% пациентов через 48 недель уровень вирусной нагрузки был ≥50 копий/мл,

92

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

ú Обоснованность порогового значения, равного 50 копий/мл. При анализе нуклео-

тидных последовательностей клонов ВИЧ, выделенных из крови пациентов с устой-

чивой вирусной нагрузкой менее 50 копий/мл, не было выявлено появления мутаций

резистентности (JAMA 2005; 293:817; JID 2004; 189:1444; JID 2004; 189:1452; J Virol 2006;

80:6441; PloS Path 2007; 3:3122). Такой же анализ, проведенный у пациентов со ста-

бильно низким уровнем виремии (50–400 копий/мл), выявил наличие мутаций рези-

стентности вируса у 9/21 пациентов, медиана периода наблюдения за которыми соста-

вила 11 месяцев (CID 2004; 39:1030). Эти наблюдения подтверждают, что уровень

вирусной нагрузки менее 50 копий/мл свидетельствует об отсутствии репликации ви-

руса; по-видимому, вирусная нагрузка ниже порога определения создается вирусными

частицами, высвобождающимися из пула латентных клеток CD4. Однако постоянный

уровень вирусной нагрузки более 50 копий/мл указывает на активную репликацию ви-

руса, при которой возможно появление штаммов с мутациями, в частности, с мута-

циями резистентности, вероятность появления которых коррелирует с величиной ви-

русной нагрузки.

§ Иммунологическая неэффективность терапии. Общепринятых критериев иммуноло-

гической неэффективности терапии не существует. У пациентов с исходным количеством

лимфоцитов CD4 <350 мкл-1 ожидается прирост количества лимфоцитов CD4 примерно

на 100 мкл-1 за первый год терапии и примерно на 50 мкл-1 в год в течение второго и

третьего годов терапии; медиана прироста лимфоцитов CD4 через 5 лет составляет

250–300 мкл-1 (Lancet 2007; 370:470; CID 2007; 44:441). У пациентов, начавших терапию

при исходном количестве лимфоцитов CD4 <200 мкл-1, наблюдается менее выраженный

иммунологический ответ (CID 2007; 44:441; JAIDS 2004; 36:702); в некоторых исследова-

ниях было зарегистрировано прекращение прироста количества лимфоцитов CD4 после

достижения уровня 350–500 мкл-1 через 4–6 лет, что указывает на ограниченную способ-

ности иммунной системы к восстановлению при позднем начале терапии (JAIDS 2007;

45:515). В других крупных когортных исследованиях отмечалось увеличение средних по-

казателей количества лимфоцитов CD4 до уровней >600 мкл-1 даже при позднем начале

терапии (Lancet 2007; 370:407). Стабильно низкие показатели количества лимфоцитов CD4

связаны с повышенным риском наступления стадии СПИДа и возникновения осложнений,

не связанных со СПИДом (Arch Intern Med 2006; 166:1632; NEJM 2006; 355:2283). Резуль-

таты биопсий тонкого кишечника показали, что количество лимфоцитов CD4 в лимфоид-

ной ткани кишечника (GALT), резко уменьшающееся еще на ранних стадиях ВИЧ-инфек-

ции, не восстанавливается на фоне антиретровирусной терапии (Lancet 2006; 368:489; J

Viral 2007; 81:12748; AIDS 2007; 21:1)

ú Зависимость между подавлением репликации вируса и количеством лимфоцитов CD4.

В ходе множества исследований было продемонстрировано, что субоптимальный ви-

русологический ответ на ВААРТ обычно сопровождается увеличением количества лим-

фоцитов CD4. Это постоянно наблюдалось в крупных исследованиях схем «спасения»

(RESIST, POWER, BENCHMRK, TORO), в которых у большинства пациентов из контроль-

ных групп, получавших индивидуально подобранные оптимальные базовые схемы

терапия

ВААРТ (ИПОБ-ВААРТ) без добавления экспериментального препарата, регистрирова-

лось увеличение медианы количества лимфоцитов CD4 несмотря на недостаточный

вирусологический ответ на терапию. Однако прирост количества лимфоцитов CD4 был

значительно менее выражен по сравнению с приростом количества лимфоцитов CD4

Антиретровирусная

шего резистентного штамма. Из всего вышеизложенного можно сделать вывод о том,

на фоне вирусологически эффективной терапии (NEJM 2003; 348:2175; Lancet

2006; 368:406; JAIDS 2007; 46:24; JAIDS 2007; 46:125). Кроме того, результаты несколь-

ких крупных исследований показали, что ОИ при вирусной нагрузке <5000 копий/мл

развиваются редко независимо от количества лимфоцитов CD4. Величина вирусной

нагрузки также определяет вероятность формирования резистентности, поскольку ско-

рость образования мутаций зависит от скорости репликации вируса, а продолжаю-

щееся воздействие антиретровирусного препарата способствует селекции мутировав-

что вирусная нагрузка представляет собой крайне важный показатель эффективности

4

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

93

ú Динамика вирусной нагрузки и динамика количества лимфоцитов CD4. Динамика при-

роста количества лимфоцитов CD4 коррелирует с динамикой снижения вирусной на-

грузки; кривая прироста количества лимфоцитов носит двухфазный характер: сначала

наблюдается повышение на 50–120 мкл-1 в течение первых трех месяцев от начала те-

рапии, затем количество лимфоцитов повышается на 2–7 мкл-1 в месяц (JID 2006; 94:29;

JAMA 2002; 288:222; JID 2002; 185:471; JAMA 2004; 292:1911). Как и ожидалось, подчер-

кивавшаяся в ранних исследованиях роль вирусной нагрузки как наиболее точного

предиктора изменений количества лимфоцитов CD4 у не получающих АРТ пациентов

(Ann Intern Med 1997; 126:946), возможно, была преувеличена, как показали более

поздние исследования (JAMA 2006; 296:144918). По результатам недавно проведенных

исследований было сделано предположение, что динамика количества лимфоцитов

CD4 главным образом определяется степенью активации иммунной системы, которую

связывают с репликацией ВИЧ, но, возможно, на нее оказывают влияние и сопутствую-

щие заболевания (туберкулез, герпетическая инфекция и т. д.), а также проникновение

в кровь микроорганизмов из просвета кишечника и продуктов их метаболизма (Nat

Med 2006; 12:1365; Nat Rev Immunol 2004; 4:485). Тем не менее, следует отметить, что

антиретровирусная терапия — это единственный метод лечения, который заметно и

устойчиво влияет на исход заболевания. Справедливость этого утверждения подтвер-

ждается результатами повторных исследований, показывающими, что при подавлении

репликации вируса немедленно начинается увеличение количества лимфоцитов CD4

(что не приводит к заметным изменениям течения сопутствующих инфекций или воз-

растания количества лимфоцитов CD4 в лимфоидной ткани кишечника); прекращение

ВААРТ в многочисленных клинических исследованиях прерывания терапии приводило

к немедленному росту вирусной нагрузки и быстрому уменьшению количества лимфо-

цитов CD4 в среднем на 30–80 мкл-1 в месяц в течение первых двух месяцев. Единого

мнения по этому поводу не существует, поскольку некоторые специалисты утверждают,

что первоначально полученные данные верны, и повторный анализ данных исследо-

вания MACS показал, что исходный показатель вирусной нагрузки (до лечения) поз-

воляет сделать точный долгосрочный прогноз (JAMA 2007; 297:2349).

ú Дискордантность показателей количества лимфоцитов CD4 и вирусной нагрузки. На

фоне подавления репликации вируса происходит восстановление иммунной системы,

и величина прироста количества лимфоцитов CD4 коррелирует со степенью подавле-

ния вирусной нагрузки. Однако индивидуальные значения показателей колеблются в

широких пределах, и нередко наблюдаются дискордантные изменения показателей в

обоих направлениях (JID 2001; 183:1328; CID 2002; 35:1005). В большинстве случаев

причину дискордантных результатов объяснить не удается. Исключение составляет

прием комбинации ddI в полной дозе и TDF, на фоне которого наблюдается стертый

иммунологический ответ. Эту комбинацию применять не рекомендуется (AIDS 2004;

18:2442). В некоторых исследованиях был зарегистрирован более выраженный прирост

количества лимфоцитов CD4 при применении ИП-содержащих схем ВААРТ по сравне-

нию с ННИОТ-содержащими схемами ВААРТ, в том числе в исследовании ACTG 5142,

в котором сравнивались LPV/r и EFV (NEJM 2008; 358:2095) (см. табл. 4.15). Различия

терапия

в приросте количества лимфоцитов CD4 были статистически значимыми (+241 мкл-1

против +285 мкл-1), однако клиническое значение осталось неясным. На фоне приема

MVC также отмечалось повышение количества лимфоцитов CD4 (NEJM 2008;

359:1509). Препараты, которые наиболее часто становятся причиной снижения коли-

Антиретровирусная

чества лимфоцитов CD4 — интерферон и введение больших доз кортикостероидов.

ú Тактика ведения пациента при дискордантных показателях вирусной нагрузки и коли-

чества лимфоцитов CD4. Решения относительно применения антиретровирусных пре-

паратов следует принимать исходя из показателей вирусной нагрузки, поскольку: 1) по-

давление репликации вируса, по-видимому, уменьшает вероятность возникновения

оппортунистических инфекций независимо от количества лимфоцитов CD4; и 2) не су-

ществует рекомендаций по выбору схемы антиретровирусных препаратов, которая

обладала бы преимуществами в этой клинической ситуации (за исключением рекомен-

дации не назначать комбинацию ddI/TDF). Возможно, при назначении схем ВААРТ с

4

MVC или ингибитором протеазы иммунологический ответ будет более выражен; кроме

94

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

95

96

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

побочных эффектов (например, замена ENF на RAL)(см. табл. 5.13).

§ Замена АРТ по причине вирусологической неэффективности: вирусологическая не-

эффективность определяется как снижение вирусной нагрузки менее чем на 1 log

копий/мл через первые 1–4 недели, вирусная нагрузка >500 копий/мл через 24 недели,

вирусная нагрузка >50 копий/мл через 48 недель и стабильный уровень вирусной на-

грузки >50 копий/мл после 48 недель терапии. Причины неэффективности терапии — не-

достаточная концентрация лекарственного препарата и резистентность вируса к препа-

рату.

ú Недостаточная концентрация лекарственного препарата, как правило, обусловлена на-

рушениями режима приема препаратов (см. стр. 88), но также возможны назначение

препарата в слишком низкой дозе, лекарственные взаимодействия или влияние пищи

на всасывание препарата (биодоступность).

ú Резистентные вирусы могут передаваться при заражении или возникать и подвергаться

селекции на фоне недостаточного вирусологического ответа на терапию. Переданные

при заражении резистентные штаммы могут составлять меньшинство в общей популя-

ции вируса и не обнаруживаться в тестах на резистентность, проводимых при первич-

ном обращении.

§ Факторы риска вирусологической неэффективности: 1) недостаточное (субоптималь-

ное) соблюдение режима терапии: наиболее важный фактор (по результатам крупных ис-

следований) (AIDS 2001; 15:185); 2) время начала АРТ: пациенты, начавшие лечение до по-

явления ВААРТ, часто получали субоптимальные схемы терапии, для которых были

характерны высокая частота случаев вирусологической неэффективности и высокая ча-

стота случаев формирования резистентности (JID 2008; 197 Suppl3:261); 3) высокая исход-

ная вирусная нагрузка (>100 000 копий/мл); тем не менее, в настоящее время большин-

ство рекомендуемых схем ВААРТ (схемы с EFV и ИП/r), по-видимому, практически

одинаково эффективны у пациентов с высокой и низкой исходной вирусной нагрузкой;

4) развернутая стадия ВИЧ-инфекции (низкое количество лимфоцитов CD4 или заболе-

вание, включенное в диагностические критерии СПИДа); 5) недостаточная концентрация

антиретровирусных препаратов вследствие нарушений режима приема препаратов, ле-

карственных взаимодействий (с метадоном, рифампином и т. д.) и токсических побочных

эффектов антиретровирусных препаратов; на фармакокинетику и фармакодинамику ле-

карственных препаратов влияют такие факторы, как заболевания почек и печени, генети-

ческие особенности метаболизма препаратов, особенно определяющие активность изо-

ферментов системы цитохрома P450; 6) сопутствующие заболевания и состояния, которые

способны существенно повлиять на соблюдение режима терапии, например, депрессия,

употребление психоактивных веществ, нищета, а также сопутствующие соматические за-

болевания; 7) перерывы в приеме препаратов по причине нерегулярности аптечных по-

ставок, проблем с оплатой стоимости препаратов или нежелания пациента обращаться за

медицинской помощью; 8) передача резистентных штаммов при инфицировании, кото-

терапия

рые сохраняются в латентных резервуарах и не определяются при исходном тестировании

вируса на резистентность.

§ Обследование при вирусологической неэффективности терапии должно включать:

ú Результаты всех тестов на резистентность вируса (как выполненных недавно, так и

Антиретровирусная

ú

Тщательный анализ всех факторов, влияющих на соблюдение режима приема препа-

ратов: оцените количество принимаемых таблеток и кратность их приема в сутки, за-

висимость от приема и состава пищи, лекарственные взаимодействия, убедитесь в до-

ступности препаратов и отсутствии токсических побочных эффектов.

ú Анализ данных медицинской карты, включая динамику показателей лимфоцитов CD4,

вирусной нагрузки, принимаемые лекарственные препараты и сопутствующие заболе-

вания.

предшествующих). Необходимо обратить особое внимание на: 1) результаты всех

4

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

97

когда-либо выполненных тестов на резистентность, как последних, так и давних, и

2) принимавшиеся антиретровирусные препараты в прошлом и особенности ответа на

антиретровирусную терапию, включая случаи неэффективности и возникновения ток-

сических побочных эффектов. Помните, что однажды возникшие мутации резистент-

ности «архивируются» в латентном пуле вируса и появляются вновь на фоне селекцион-

ного воздействия соответствующего антиретровирусного препарата. Мутации

резистентности, обнаруженные в любом тесте на резистентность, сохраняются в по-

пуляции вируса, и упоминание в анамнезе о вирусологической неэффективности схемы

АРТ, содержащей препараты с низкими генетическими барьерами к формированию

резистентности (3TC, FTC, NVP, EFV, RAL и ENF), позволяет с достаточной долей уве-

ренности предположить наличие резистентности вируса к этим препаратам, даже если

она не подтверждается результатами тестов на резистентность.

§ Наиболее важные принципы выбора препаратов для новой схемы АРТ при виру-

сологической неэффективности текущей схемы АРТ

ú Включайте в схему по крайней мере два, а лучше три антиретровирусных препарата,

обладающих активностью против данной популяции вируса по результатам проведен-

ных тестов на резистентность. При оценке резистентных свойств вируса следует учиты-

вать результаты всех тестов на резистентность (см. ниже) и сведения обо всех прини-

мавшихся ранее антиретровирусных препаратах.

ú Устраняйте факторы, препятствовавшие адекватному ответу на прежнюю или текущую

схему терапии. Главный фактор — соблюдение режима терапии; к прочим относятся

противовирусная активность входящих в схему препаратов, возможные лекарственные

взаимодействия, изменения фармакокинетики и фармакодинамики.

ú Менять схему терапии по причине вирусологической недостаточности следует как

можно быстрее во избежание накопления дополнительных мутаций резистентности,

сужающих спектр активных противовирусных препаратов для применения в будущем

(AIDS 2007; 21:721).

ú Не прерывайте прием антиретровирусных препаратов за исключением случаев тяжелых

токсических побочных эффектов.

ú Не ограничивайтесь добавлением еще одного антиретровирусного препарата к не-

эффективной схеме АРТ.

§ Тесты на резистентность вируса. Методы исследования вируса на резистентность дают

наиболее точные результаты в отношении классов антиретровирусных препаратов, кото-

рые пациент принимал на момент тестирования или закончил принимать не более чем за

4 недели до проведения тестирования. Мутации, которые присутствовали в геноме вируса

на момент инфицирования, сохраняются дольше, чем мутации, возникшие впоследствии;

длительность персистирования мутации в определенной мере зависит от степени влияния

мутации на репликативную способность вируса. Например, мутации в кодоне 215 гена об-

ратной транскриптазы сохраняются долго, в то время как мутация M184V быстро исчезает,

и геном вируса возвращается к дикому типу. С помощью тестов на резистентность нельзя

получить достоверные результаты в отношении штаммов, составляющих меньшинство

(<20%) в общей популяции вируса, и поэтому тесты на резистентность менее надежно

терапия

определяют чувствительность вируса к классам препаратов, которые пациент не прини-

мает в настоящее время. Всегда учитывайте результаты старых тестов на резистентность и

сведения обо всех принимавшихся ранее антиретровирусных препаратах, включая про-

должительность приема препаратов на фоне вирусологической неэффективности, а также

Антиретровирусная

генетические барьеры к формированию резистентности к конкретным антиретровирусным

препаратам (высокий генетический барьер для большинства усиленных ритонавиром ИП

и аналогов тимидина; низкий барьер для формирования резистентности к 3TC, FTC, ENF

и ННИОТ).

Чувствительность тестирования вируса на резистентность, проведенного после отмены

АРТ, зависит от времени, прошедшего от момента приема последней дозы, и от препарата,

к которому проверяется чувствительность вируса (AAC 2004; 48:644). Популяция вируса

дикого типа может восстановиться уже через 4 недели после отмены АРТ, поэтому 4 не-

4

дели — это максимальный срок, в течение которого результаты тестов на резистентность

98

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

Тактика ведения пациента при вирусологической неэффективности

проводимой терапии

Опыт первого десятилетия применения ВААРТ показал, что вероятность добиться успеха наи-

более велика при назначении первой схемы терапии и снижается с каждой последующей за-

меной схемы ВААРТ. С недавним появлением новых антиретровирусных препаратов ситуация

изменилась; в последних клинических исследованиях схем спасения у большой доли паци-

ентов была достигнута полная супрессия репликации вируса несмотря на множественную ре-

зистентность вируса к препаратам (Lancet 2007; 370:29; Lancet 2007; 369:1169; Lancet 2006;

268:466; NEJM 2008; 359:339). Цель лечения: добиться полной супрессии репликации вируса

(снижения вирусной нагрузки до уровня <50 копий/мл) для предотвращения формирования

резистентности, прекращения прогрессирования заболевания и сохранения возможностей

применения антиретровирусных препаратов в будущем.

§ Неэффективность начальной (первой) схемы терапии. В большинстве случаев, когда

возникают показания к замене начальной схемы терапии по причине вирусологической

неэффективности, ННИОТ-содержащую схему меняют на ИП-содержащую схему, а ИП-

содержащую схему меняют либо на другую ИП-содержащую схему, либо на ННИОТ-со-

держащую схему ВААРТ. В каждом случае все препараты для новой схемы лучше всего

подбирать с учетом результатов тестов на резистентность, проведенных на фоне приема

старой схемы терапии (желательно) или в течение четырех недель после отмены или за-

мены схемы терапии (клинические стандарты DHHS от 3 ноября 2008 года; клинические

стандарты IAS-USA 2008 г.; JAMA 2008; 300:555).

§ Резистентность к 3TC и FTC. На фоне недостаточного вирусологического ответа на боль-

шинство схем, содержащих 3TC или FTC, чаще всего появляется первой мутация резистент-

ности к НИОТ 184V. Она обеспечивает резистентность высокого уровня к 3TC и FTC (однако

некоторый остаточный противовирусный эффект 3TC или FTC сохраняется, предположи-

тельно вследствие сниженной репликативной способности штаммов вируса с этой мута-

цией) и повышает чувствительность вируса к AZT, d4T и TDF. По этой причине 3TC или FTC

обычно включают в новую схему терапии несмотря на резистентность вируса, однако не

учитывают их при подсчете числа активных препаратов, входящих в схему АРТ.

§ Вирусологическая неэффективность при отсутствии мутаций резистентности. Если

исследование на резистентность проводилось на фоне терапии, то причиной вирусо-

логической неэффективности чаще всего служит недостаточная концентрация антиретро-

терапия

препарата натощак или во время еды и т. д. Наиболее часто такая ситуация наблюдается

вирусных препаратов, как правило, обусловленная недостаточным соблюдением режима

терапии, реже лекарственными взаимодействиями, несоблюдением требований к приему

у пациентов, получающих ВААРТ с ИП/r, и, как правило, она означает, что при устранении

Антиретровирусная

указанных выше факторов терапия будет эффективной.

§ Прием ограниченного числа АРВ препаратов в анамнезе и вирусная нагрузка, не

превышающая 500–1000 копий/мл: при невозможности проведения тестов на рези-

стентность по причине низкой вирусной нагрузки рассмотреть возможность усиления (ин-

тенсификации) текущей схемы терапии или полной замены схемы терапии. При усилении

схемы терапии снижение вирусной нагрузки до целевого уровня должно произойти через

2–3 недели (AAC 2002; 46:3907). При вирусной нагрузке >500–1000 копий/мл препараты

следует подбирать с учетом результатов исследования вируса на резистентность.

4

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

99