Klinicheskie_aspekty_vich-infektsii_2010

ú При вирусологической неэффективности схемы АРТ, включающей ИП/r, мутации ре-

зистентности часто не обнаруживаются; в этом случае неэффективность терапии,

как правило, обусловлена недостаточным соблюдением режима терапии. Возможные

варианты тактики ведения пациента: 1) продолжить терапию по старой схеме, устранив

все факторы, препятствующие достижению адекватного ответа на терапию: ошибки в

соблюдении режима приема препаратов, лекарственные взаимодействия и другие

факторы, влияющие на фармакокинетику и фармакодинамику препаратов; 2) усилить

ИП ритонавиром (относится только к FPV и ATV, которые могут применяться без уси-

ления ритонавиром); 3) добавить к схеме еще один препарат класса НИОТ или 4) пол-

ностью заменить схему АРТ. Если пациент раньше не получал схемы с ННИОТ и тесты

на резистентность не выявили исходных мутаций к ННИОТ, можно перейти на схему с

ННИОТ. Ответ на терапию оценивается по результату измерения вирусной нагрузки

менее чем через 4 недели после перехода на новую схему терапии. Пациентам с виру-

сологической неэффективностью первой схемы с ИП обычно можно назначить другой

препарат класса ИП с учетом результатов тестов на резистентность. Допускается пере-

ход только на усиленный ритонавиром ИП. При наличии некоторой резистентности ви-

руса к ИП наиболее эффективны схемы с DRV/r, LPV/r or TPV/r; DRV/r, как правило,

превосходит LPV/r по силе противовирусного действия и лучше переносится, чем TPV/r

(Lancet 2007; 370:49). В любом случае новая схема терапии должна включать два, а

лучше три препарата, обладающих активностью против вируса в организме пациента,

поэтому входящую в схему терапии комбинацию НИОТ следует подбирать также из ак-

тивных препаратов. Кроме того, можно назначить схему с ННИОТ, RAL или MVC (по-

следний препарат назначается только при условии, что популяция вируса состоит ис-

ключительно из R5-тропных вирусов — см. ниже).

§ Вирусологическая неэффективность ННИОТ-содержащей схемы АРТ. Возникновение

резистентности к EFV или NVP обычно влечет за собой появление перекрестной резистент-

ности ко второму препарату. Пациентам с вирусологической неэффективностью схемы с

ННИОТ обычно назначают схемы с усиленным ритонавиром ИП. Однако можно назначить

этравирин (ETR), препарат класса ННИОТ второго поколения, если по результатам гено-

типирования (количеству мутаций) можно предположить его эффективность (Antivir Ther

2007; 12S24); этот препарат следует комбинировать с не менее чем двумя другими актив-

ными антиретровирусными препаратами, один из которых, как правило, ИП/r, например,

DRV/r. Противовирусную активность препаратов следует определять по результатам ста-

рых тестов на резистентность и подтверждать с помощью тестов на резистентность, вы-

полненных не позднее чем в первые 4 недели после смены терапии. Оценка чувствитель-

ности вируса к ETR может включать анализ старых тестов на резистентность методом

генотипирования, поскольку свежие тесты на резистентность могут не выявить мутации

резистентности к ННИОТ, если пациент больше не получает ННИОТ (Antivir Ther 2006;

терапия

11:S79; JID 2003; 188:1433; Antivir Ther 2007; 12:S149; AIDS 2005 19:1819; CID 2008; 47:266).

Следует подчеркнуть, что продолжение приема EFV или NVP при наличии резистентности

вируса не приносит никакой пользы и даже может навредить пациенту. Прием этих пре-

паратов бесполезен, поскольку при возникновении резистентности остаточный противо-

Антиретровирусная

вирусный эффект отсутствует, мутации к ННИОТ не ухудшают способность вируса к ре-

пликации (J Med Virol 2003; 69:1; JID 192:1537). Вред состоит в накоплении мутаций

резистентности к ННИОТ, которые могут снизить чувствительность вируса к ННИОТ вто-

рого поколения, например, к ETR.

§ Вирусологическая неэффективность, обусловленная резистентностью вируса к

НИОТ. Комбинация двух НИОТ является стандартным компонентом начальной схемы

ВААРТ; стандартные схемы ВААРТ с двумя НИОТ, как правило, эффективнее применяв-

шихся раньше схем ВААРТ, включавших только комбинации ИП/ИП или ИП/ННИОТ «для

4

сохранения возможности применения НИОТ в будущем» (NEJM 1999; 341:1865; NEJM

100

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

2003; 349:2293). Возможно, исключение составляет комбинация EFV/LPV/r, которая по

эффективности была сопоставима с комбинацией EFV + 2 НИОТ и превосходила комби-

нацию LPV/r + 2 НИОТ (хотя на фоне приема EFV/LPV/r наблюдались более выраженные

повышения уровней липидов крови) в исследовании ACTG 5142, о котором говорилось

раньше (NEJM 2008; 358: 2095). 3TC или FTC обычно включают в состав большинства схем

терапии даже при наличии у вируса мутации резистентности M184V, поскольку они хо-

рошо переносятся и продолжают вносить свой вклад в снижение репликации вируса как

за счет непосредственного остаточного антиретровирусного действия, так и за счет селек-

ции штаммов с мутацией 184V, которая снижает репликативную способность вируса и по-

вышает его чувствительность к AZT, TDF и d4T (JID 2005; 192:1537; AIDS 2006; 20:795; AAC

2003; 47:3478). Оптимальная базовая комбинация нуклеозидных аналогов подбирается

с учетом результатов тестов на резистентность и исключения сочетаний НИОТ, обладаю-

щих высокой токсичностью или не совместимых друг с другом (например, AZT/d4T,

ddI/d4T, ddI/TDF). Следует отметить, что в настоящее время проводятся клинические ис-

следования других схем АРТ, не содержащих НИОТ.

§ Сейчас появились новые варианты схем лечения с двумя активными препаратами разных

классов — MVC и RAL, которые обладают хорошим потенциалом в отношении достижения

противовирусного эффекта у многих пациентов с резистентностью вируса к трем классам

антиретровирусных препаратов, т. е. в ситуации, которая которые раньше считалась

«практически безнадежной».

§ MVC: этот недавно одобренный к применению антагонист рецепторов CCR5 открывает

новые возможности в лечении пациентов, которые принимали много схем АРТ и у которых

вирус приобрел множественную резистентность. Однако следует сделать два важных

предупреждения, касающихся применения этого препарата. Во-первых, перед назначе-

нием MVC следует выполнить анализ на тропизм вируса и убедиться в том, что у пациента

все популяция вируса состоит из R5-тропных вирусов. К сожалению, примерно у 50–60%

пациентов, принимавших ранее несколько схем АРТ, обнаруживается популяция вируса

с двойным или смешанным тропизмом или X4-тропный вирус, что является противопо-

казанием к назначению MVC (CID 2007; 44:591-5; Coakley E. и соавт., 2-й Семинар по во-

просам проникновения вируса в клетку [Viral Entry Workshop] 2006 г., тезисы 8; Whitcomb

J. M. и соавт., 10-я конференция CROI, 2003 г., тезисы 557). Во-вторых, MVC вступает в ле-

карственные взаимодействия со многими препаратами, поэтому часто требуется коррек-

тировать дозу этого препарата (см. табл. 5.56).

§ RAL: ингибиторы интегразы открывают новые возможности в лечении, обладая высокой

противовирусной активностью и хорошей переносимостью. Они характеризуются мини-

мальным спектром лекарственных взаимодействий; можно быть уверенным в чувстви-

тельности вируса к ним. Сравнение результатов разных клинических исследований при-

ведены в табл. 4.18.

§ Множественная резистентность вируса. На сегодняшний день одобрены к применению

24 антиретровирусных препарата, а всего существует 6 классов антиретровирусных пре-

паратов, поэтому практически у всех пациентов есть возможность получать эффективную

АРТ (см. табл. 4.21), как было показано в клинических исследованиях TRIO

(Yazdanpanah Y., 17-я Международная конференция по СПИДу, 2008 г., тезисы THAB

терапия

нагрузка снизилась до уровня <90 копий/мл. Тем не менее, в клинической практике всегда

0406). В этой публикации сообщалось о том, что у 90% пациентов с «резистентностью ви-

руса к препаратам трех классов» через 24 недели приема схемы RAL/ETR/DRV/r вирусная

будут встречаться пациенты, которым невозможно подобрать эффективную схему лече-

Антиретровирусная

ния. Таким пациентам можно посоветовать принять участие в клиническом исследовании,

в котором изучается эффективность препарата нового класса, лечебной вакцины или аль-

тернативного способа лечения у пациентов с множественной резистентностью. При не-

возможности достижения полной супрессии репликации вируса цель лечения состоит в

том, чтобы добиться максимального снижения вирусной нагрузки для увеличения или

хотя бы стабилизации количества лимфоцитов CD4, поскольку этот показатель в конечном

счете определяет риск развития большинства осложнений ВИЧ-инфекции. Следует отме-

тить, что, согласно результатам множества исследований, показатель количества лимфо-

4

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

101

Препарат

Источник

Исследование

Кол-во

ИПОБ-АРТ*

ВН <50 копий/мл

Исслед. препарат + ИПОБ-АРТ*

ENF

JAIDS 2005; 40:40

TORO

661

8%

18%

TPV

Lancet 2006; 368:46

RESIST

1486

10%

23%

DRV

Lancet 2007; 369:1169

POWER

255

10%

46%

RAL

NEJM 2008; 359:1429

BENCHMRK

703

33%

63%

MVC

NEJM 2008; 359:339 и 355

MOTIVATE

1049

17%

44%

ETR

Lancet 2007; 370:29 и 39

DUET

1203

40%

61%

цитов CD4 может оставаться стабильным или даже немного расти даже на фоне показа-

телей вирусной нагрузки, свидетельствующих о вирусологической неэффективности те-

рапии (AIDS 1999; 13:1035). Так, при анализе данных шести опорных исследований схем

спасения (POWER, RESIST, TORO, DUET, MOTIVATE, BENCHMRK) было обнаружено, что у

пациентов контрольных групп, получавших только индивидуально подобранные опти-

мальные базовые схемы АРТ (ИПОБ–АРТ), средние показатели лимфоцитов CD4 в группах

повышались несмотря на вирусологическую неэффективность лечения у 60–80% паци-

ентов в каждой контрольной группе. Тем не менее, следует подчеркнуть, что цель терапии

все-таки состоит в снижении вирусной нагрузки до уровня <50 копий/мл. Общепризнано,

что польза от продолжения антиретровирусной терапии при недостаточном вирусологи-

ческом ответе состоит в уменьшении риска прогрессирования ВИЧ-инфекции ценой на-

копления мутаций резистентности и уменьшения шансов на эффективное антиретрови-

русное лечение в будущем. Ранее проведенные исследования показали, что продолжение

приема прежней схемы терапии на фоне вирусной нагрузки >1000 копий/мл приводит к

уменьшению возможностей дальнейшего лечения примерно на один препарат в год

(Scand JID 2005; 37:890; CID 2006; 43:1329). Решения в данных клинических ситуациях сле-

дует принимать исходя из количества лимфоцитов CD4 и текущих возможностей по про-

ведению антиретровирусной терапии.

§ Краткие рекомендации по лечению пациентов с множественной резистентностью

вируса

1. Схема АРТ должна включать не меньше двух, а, желательно, 3 препарата, к которым

вирус продолжает быть чувствительным.

2. 3TC или FTC обычно оставляют в схеме АРТ, несмотря на резистентность вируса (но они

не учитываются в числе «активных» препаратов, т.е. препаратов, к которым вирус про-

должает быть чувствительным).

3. ННИОТ первого поколения (NVP или EFV) следует отменить сразу после обнаружения

резистентности и больше не возобновлять их прием.

4. Оптимальную схему АРТ следует подбирать с учетом результатов тестов на резистент-

ность, как свежих, так и старых.

терапия

5. К новым препаратам, которые могут быть эффективны у пациентов после неэффектив-

таких пациентов (Yazdanpanah Y., 17-я Международная конференция по СПИДу 2008 г.,

ности нескольких схем АРТ, относятся ENF, TPV, DRV, RAL, MVC и ETR. В некоторых иссле-

дованиях был продемонстрирован впечатляющий успех применения DRV/r, ETR и RAL у

Антиретровирусная

тезисы THAB 0406; AIDS Patient Care STDs 2008; 22:459; Lancet 2007; 370:3).

5. При необходимости попытаться организовать лечение подходящими эксперименталь-

ными препаратами либо в рамках клинического исследования, либо через программу

расширенного доступа.

7. Цели лечения в случае, когда нет возможности назначить схему, включающую хотя бы

два препарата, к которым чувствителен вирус: (a) максимально снизить вирусную на-

грузку, (б) воспрепятствовать дальнейшему снижению количества лимфоцитов CD4,

(в) уменьшить токсичность схемы лечения, (г) по возможности отказаться от препара-

4

тов, применение которых связано с риском появления мутаций резистентности,

102

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

Стратегии лечения

Отмена ВААРТ

§ Отмена ВААРТ по причине вирусологической неэффективности терапии. Прекращать ВААРТ

при вирусологической неэффективности терапии и невозможности назначения эффек-

тивной схемы спасения обычно не рекомендуется, поскольку по результатам проведенных

исследований после прекращения антиретровирусной терапии наблюдается быстрое по-

вышение вирусной нагрузки в среднем на 0,8–1,0 log10 копий/мл (до уровня вирусной на-

грузки перед началом лечения) и снижение количества лимфоцитов CD4 в среднем на

85–100 мкл-1 через 3 месяца (NEJM 2003; 349:837; JID 2000; 181:946). Таким образом, не-

смотря на недостаточный вирусологический ответ (определяемый как превышение поро-

говой величины вирусной нагрузки, равной 50 копий/мл), неэффективная схема терапии

все же оказывает значимое противовирусное действие. При попытках установить, какие

именно антиретровирусные препараты обладают остаточной активностью, было обнару-

жено, что такими свойствами обладает 3TC (и, соответственно, FTC), а также, возможно,

другие НИОТ или ИП, но не EFV или NVP (JID 2005; 192:1537). Тем не менее, продолжение

приема антиретровирусных препаратов на фоне сохраняющейся репликации вируса со-

пряжено с очевидными рисками, связанными со стоимостью лечения, токсическими эф-

фектами и формированием резистентности. О резистентности: в исследовании EuroSIDA

было показано, что на фоне приема неэффективной схемы терапии каждые полгода у ви-

руса появлялось в среднем 2 новые мутации резистентности, а количество препаратов с

сохраненной противовирусной активностью уменьшалось примерно на 1,25 (AIDS 2007;

21:721), что существенно сужает возможности лечения в будущем (JID 2003; 188:1001). По-

этому обычно рекомендуется не прерывать АРТ, но подобрать схему индивидуально с уче-

том величины показателя количества лимфоцитов CD4, свойств препаратов оказывать се-

лективное воздействие в отношении новых мутаций резистентности, которые могут

сократить возможности лечения в будущем, а также способности препаратов обеспечить

частичное снижение вирусной нагрузки. Результаты ранее проведенных исследований

подтверждают пользу стабилизации вирусной нагрузки на уровне <10 000 копий/мл по

клиническим и иммунологическим показателям (Curr Opin Infect Dis 2001; 14:23; NEJM

2001; 344:472). О выборе препаратов: в схему терапии обычно включают 3TC или FTC, по-

скольку мутация M184V уже сформировалась, а риск возникновения дополнительных му-

терапия

таций, снижающий активность этих или других НИОТ, отсутствует. Как указывалось выше,

препарат обладает остаточной противовирусной активностью, а мутация M184V повышает

чувствительность вируса к AZT, d4T и TDF (JID 1997; 176:398). Доказательств сохранения

остаточной противовирусной активности у EFV и NVP при резистентности к ним вируса не

Антиретровирусная4

получено, а продолжение приема любого из этих препаратов на фоне недостаточного ви-

русологического ответа приводит к появлению новых мутаций резистентности к ННИОТ,

которые способны снизить чувствительность вируса к препаратам ННИОТ «второго поко-

ления». На сегодняшний день накоплено недостаточно данных для выработки рекомен-

даций по включению конкретных препаратов в схемы АРТ для частичного снижения ви-

русной нагрузки.

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

103

ОТМЕНА СХЕМЫ ВААРТ С NVP ИЛИ EFV. У этих препаратов длительный период полувы-

ведения, поэтому при одновременном прекращении всех входящих в схему АРТ препаратов

развивается эффект «монотерапии», который вызывает опасения в связи с низким генетиче-

ским барьером у этих препаратов к формированию резистентности (JID 2006; 42:401). Риск

развития резистентности во время длительного периода воздействия субтерапевтических

концентраций этих препаратов можно уменьшить путем «ступенчатой отмены», когда после

отмены NVP или EFV пациент продолжает некоторое время принимать два НИОТ или «заме-

щающей отмены», когда перед полной отменой АРТ пациента переводят на ИП-содержащую

схему на 2–4 недели.

§ NVP. Невирапин ускоряет собственный метаболизм, индуцируя изоферменты CYP3A4 ци-

тохрома Р450, поэтому через 2–4 недели терапии период полувыведения невирапина из

плазмы уменьшается с 45 до 25 часов (JID 1995; 171:537). Мутации резистентности обна-

руживались у 15–75% женщин, получивших одну дозу NVP для профилактики перина-

тальной передачи ВИЧ (JID 2005; 192:24). Прием AZT/3TC в течение 3–7 дней после приема

однократной дозы NVP позволил существенно снизить частоту формирования резистент-

ности (JID 2006; 193:482), хотя у 5 (13%) из 39 женщин, получавших AZT/3TC, все равно

появились основные мутации резистентности к NVP. На основании этого наблюдения в

«Клинические стандарты применения антиретровирусных препаратов у ВИЧ-инфициро-

ванных беременных» 2008 года (http://aidsinfo.nih.gov/) была внесена рекомендация о

назначении 7-дневного курса AZT/3TC (так называемого «шлейфа из НИОТ») после

приема одной дозы NVP, что уменьшает, но не устраняет риск возникновения резистент-

ности к NVP, поскольку не установлено, сколь длительно в организме человека сохра-

няются малые концентрации NVP. Риск развития резистентности к ННИОТ после отмены

NVP-содержащей схемы терапии, возможно, ниже, чем после приема одной дозы NVP,

при условии, что на момент отмены терапии репликация вируса подавлена. Тем не менее,

опасения, связанные с EFV (см. ниже), также относятся к NVP. Некоторые специалисты по-

лагают, что длительность приема комбинации НИОТ («шлейфа из НИОТ») после отмены

NVP следует продлить до двух недель, особенно если его отменяют в первые 1–2 недели,

когда еще не произошло ускорение NVP собственного метаболизма (AIDS 2007; 21:1673).

Способность NVP ускорять активность ферментов печени, участвующих в метаболизме

лекарственных препаратов, вызывает опасения в отношении возобновления приема NVP

в полной дозе после перерыва. Рекомендуется возобновлять прием препарата, начиная с

приема половинной дозы (200 мг/сут) в течение двух недель, если перерыв в приеме NVP

составил более двух недель.

§ EFV. Период полувыведения EFV составляет 36–100 часов; это намного больше, чем у NVP.

В основном метаболизируется изоферментом 2B6 системы цитохрома P450; существенная

вариабельность длительности периода полувыведения в основном обусловлена поли-

морфизмами 516-го кодона гена, кодирующего изофермент 2B6 (CID 2006; 42:401; CID

2007; 45:1230). В результате у некоторых пациентов терапевтические концентрации пре-

парата после его отмены обнаруживаются в течение 21 дня и дольше (AIDS 2005; 19:716;

CID 2006; 42:401). Частота формирования резистентности к EFV после одновременного

прекращения приема всех препаратов, входящих в схему EFV-содержащей ВААРТ, соста-

вила 16% в исследовании SMART; другие исследователи сообщали о единичных случаях

терапия

(Lancet 2006; 368:459; AIDS 2007; 21:1673, CID 2008; 46:1601). Для предотвращения фор-

мирования резистентности в этой ситуации рекомендуется либо продолжить прием НИОТ

после прекращения приема EFV в течение одной или двух недель (метод «шлейфа из

НИОТ»), либо заменить текущую схему терапии на ИП-содержащую на 3–4 недели, а

Антиретровирусная

затем отменить все препараты одновременно («заместительный» метод) (AIDS 2007;

в комбинации с двумя НИОТ в течение 3–4 недель (клинические стандарты DHHS 2008 г.,

21:1673). Несмотря на эту рекомендацию, следует отметить, что период полувыведения

EFV варьирует в широких пределах по причине генетических вариаций, и оптимальная

длительность приема «шлейфа из НИОТ» после отмены EFV неизвестна, поскольку соот-

ветствующие клинические исследования не проводились и, кроме того, существует боль-

шой спектр генетических различий при невозможности определения генетического вари-

анта у каждого конкретного пациента (CID 2007; 45:1230). Возможное решение этой

проблемы состоит в том, чтобы заменить в схеме терапии EFV на ИП/r и принимать ИП/r

4

http://aidsinfo.nih.gov/Guidelines/).

104

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

105

106

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

107

108

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

109