Klinicheskie_aspekty_vich-infektsii_2010

5 Описание лекарственных препаратов

§Т1/2: из плазмы крови 10 часов; из клетки 39 часов (Antimicrob Ag Chemother 2004; 48:1300).

§Выведение: 13% метаболизируется до сульфадиоксида и соединений с глюкуроновой кислотой. Метаболиты и препарат в неизмененном виде выводятся с мочой.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Предостережения FDA в черной рамке:

§Лактацидоз: редко и только при применении в комбинации с другим НИОТ, как правило, аналогом тимидина

§Обострение гепатита В при отмене FTC у ВИЧ-инфицированных с гепатитом В

Препарат обладает минимальной токсичностью и в целом хорошо переносится. Изредка пациенты предъявляют жалобы на тошноту, диарею, головные боли, астению и сыпь; около 1% пациентов прекращают прием препарата из-за побочных эффектов. Сообщалось о случаях развития лактацидоза и жировой дистрофии печени, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших нуклеозидные аналоги. В редких случаях пациенты с непереносимостью FTC могут принимать 3TC (J Antimicrob Chemother 2006; 58:227). Гиперпигментация кожи, преимущественно на ладонях и подошвах, наблюдается у 2% пациентов, причем практически только у жителей Африки и афроамериканцев. Эмтрицитабин обладает активностью против вируса гепатита В, поэтому прекращение приема FTC может вызвать обострение гепатита В.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: клинически значимые лекарственные взаимодействия неизвестны.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория B. Исследования эмтрицитабина с участием беременных женщин не проводились. Этот препарат отнесен к числу альтернативных НИОТ для применения во время беременности. Комбинацию TDF/FTC допустимо назначать беременным только после тщательного анализа рисков, связанных с приемом TDF, и рассмотрения других вариантов схем терапии по причине отсутствия достаточного количества данных о безопасности тенофовира (клинические стандарты DHHS по применению антиретровирусных препаратов во время беременности, июль 2008 г.).

ЭНФУВИРТИД (Enfuvirtide, ENF, T20)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Фузеон (Roche-Trimeris)

ФОРМА ВЫПУСКА: флаконы для однократного использования, каждый из которых содержит 108 мг энфувиртида в виде лиофилизированного порошка, который растворяют в 1,1 мл стерильной воды для инъекций для приготовления раствора с концентрацией 90 мг/мл. Одна доза препарата — 90 мг. Энфувиртид продается в наборах, рассчитанных на 30 дней терапии; каждый набор содержит 60 флаконов для однократного использования, 60 ампул стерильной воды для инъекций, 60 шприцев для приготовления раствора препарата (3 мл), 60 шприцов для введения препарата (1 мл) и спиртовые салфетки.

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ ДЛЯ ВЗРОСЛЫХ: 90 мг (1 мл) подкожно каждые 12 часов. Инъекции выполняются в наружную поверхность плеча, переднюю поверхность бедра или в переднюю брюшную стенку; места инъекций следует чередовать.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: упаковку с энфувиртидом (лиофилизированный порошок) можно хранить при комнатной температуре. Раствор энфувиртида следует хранить в холодильнике при температуре 2–8°С (36–46°F) не более 24 часов.

СТОИМОСТЬ упаковки, содержащей 60 флаконов — 2680 долл.; стоимость лечения в год составляет 32 160 долл. в год (СОЦ). Анализ экономической эффективности показал, что стоимость одного года спасенной жизни оценивается в 69 500 долл. (JAIDS 2005; 39:69).

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-282-7780

ПРЕИМУЩЕСТВА: новый механизм действия; мощный противовирусный эффект; практически полное отсутствие резистентности вируса у ранее не получавших этот препарат пациентов; хорошо изучено применение препарата у пациентов, ранее получавших АРТ.

НЕДОСТАТКИ: необходимость выполнять подкожные инъекции дважды в сутки; реакции в месте введения препарата; быстрое развитие резистентности вируса при вирусологической неэффективности терапии.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ: энфувиртид связывается с участком HR1 субъединицы gp41, входящей в состав гликопротеиновой оболочки вируса, препятствуя конформационным изменениям, необходимым для слияния оболочки вируса с клеточной мембраной и проникновения вируса в клетку.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

§TORO-1 (Северная Америка и Бразилия) и TORO-2 (Европа и Австралия): FDA получило совокупные данные двух рандомизированных контролируемых открытых исследований с участием в общей сложности 995 ВИЧ-инфицированных пациентов, у которых была зарегистрирована вирусологическая неэффективность очередной схемы ВААРТ (NEJM 2003; 348:2175; NEJM 2003; 348:2186) (см. табл. 5.31). Добавление энфувиртида к индивидуально подобранной оптимальной базовой комбинации (ИПОБК) антиретровирусных препаратов значимо повышало эффективность лечения. Исходная вирусная на-

грузка у пациентов составляла в среднем 5,2 log10 копий/мл; каждый пациент ранее получал в среднем 12 антиретровирусных препаратов; у 80–90% пациентов исследование вируса на резистентность выявило ≥5 мутаций резистентности к НИОТ, ННИОТ и ИП. У пациентов, получавших энфувиртид вдобавок к ИПОБК, через 24 недели было зарегистрировано сни-

жение вирусной нагрузки на 1,52 log10 копий/мл; у пациентов, получавших только ИПОБК, вирусная нагрузка снизилась на 0,73 log10 (p <0,0001). Как и ожидалось, у пациентов, у которых в ИПОБК были включены 2 и более эффективных антиретровирусных препаратов, определенных с помощью анализа анамнестических сведений, а также результатов тестирования вируса на резистентность методами генотипирования или фенотипирования, чаще происходило снижение вирусной нагрузки до уровня <400 копий/мл.

Таблица 5.31. Анализ результатов клинических исследований TORO-1 и TORO-2 через 48 и 96 недель

*p < 0,001 по сравнению с группой сравнения

§Другие схемы спасения: результаты клинических исследований показывают, что ENF способен усиливать противовирусное действие других схем спасения (см. сводную табл. 5.32).

Таблица 5.32. Результаты клинических исследований схем спасения, включающих и не включающих ENF

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К ПРЕПАРАТУ И ПЕРЕКРЕСТНАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. На фоне недостаточного подавления вирусной нагрузки резистентность к энфувиртиду возникает очень быстро. Резистентные свойства появляются при наличии мутаций в кодонах 36, 37, 38, 39, 40, 42 и 43 гена, кодирующего первый семикратно повторяющийся участок (HR1) гликопротеина gp41 (J Virol 2005; 79:4991). Эти мутации уменьшают эффективность процесса слияния, тем самым снижая жизнеспособность вируса; мутации в кодонах 36 и 38 на фоне недостаточного вирусологического ответа возникают быстро (AIDS 2006; 20:2075; JAIDS 2006; 43:60), обычно в течение первых двух недель. В клинических исследованиях TORO-1 и TORO-2 замены ами-

5 Описание лекарственных препаратов

ности трансаминаз; гломерулонефрит; тромбоцитопения, нейтропения, эозинофилия; лихорадка; гипергликемия; синдром Гийена-Барре; паралич отводящего нерва, повышение активности амилазы и липазы (в отношении редких побочных эффектов причинно-след- ственная связь не установлена).

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ FDA В ЧЕРНОЙ РАМКЕ: отсутствуют.

БЕРЕМЕННОСТЬ И КОРМЛЕНИЕ ГРУДЬЮ: категория B. Энфувиртид не оказывал тератогенного действия в экспериментах не животных. Данные о безопасности и фармакокинетике препарата у беременных женщин отсутствуют. Не проникает через плаценту (данные ограничены) (AIDS 2006; 20:297). Грудное вскармливание не рекомендуется. Экспертная группа DHHS не рекомендует назначать энфувиртид во время беременности вследствие недостаточного количества данных (клинические стандарты DHHS по применению антиретровирусных препаратов во время беременности, июль 2008 г.).

ЭНТЕКАВИР (Entecavir)

Примечание: Энтекавир считается препаратом выбора среди нуклеозидных аналогов для лечения гепатита В (Scand J Infect Dis 2008; 40:436), однако его применение у ВИЧ-инфици- рованных с гепатитом В затруднено, поскольку этот препарат проявляет активность in vitro и in vivo не только против вируса гепатита В, но и против ВИЧ. Его применение у ВИЧ-инфици- рованных с гепатитом В приводит к выраженному снижению вирусной нагрузки ВИЧ и возникновению мутации резистентности 184V в ген, кодирующем обратную транскриптазу (NEJM 2007; 356:2614; AIDS 2007; 21:2365). Его можно назначать ВИЧ-инфицированным только при условии одновременного приема вирусологически эффективной схемы ВААРТ.

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Бараклуд ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: аналог гуанозина

ФОРМЫ ВЫПУСКА: таблетки по 0,5 и 1 мг по 28,41 долл. за таблетку ПОКАЗАНИЕ: хронический гепатит В при наличии признаков активности заболевания.

РЕКОМЕНДУЕМЫЙ РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ: ранее не принимавшим нуклеозидные аналоги пациентам препарат назначают в дозе 0,5 мг внутрь х1 раз в сутки натощак (за 2 часа до еды или через 2 часа после еды). Пациентам, у которых терапия гепатита В ламивудином была неэффективна, препарат назначают в дозе 1 мг внутрь х1 раз в сутки натощак.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Таблица 5.33. Клинический ответ на терапию энтекавиром при хроническом гепатите B (источник: листок–вкладыш в упаковку с препаратом; NEJM 2006; 354:1011 и NEJM 2006; 354:1001)

* Значимо лучше, чем при лечении ламивудином (p <0,05).

5 Описание лекарственных препаратов

5 Описание лекарственных препаратов

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. В исследованиях in vitro резистентные к ламивудину штаммы были в 8–30 раз менее чувствительны к энтекавиру. Резистентность к энтекавиру может сформироваться на фоне приема препарата, однако это происходит нечасто; для возникновения резистентности необходимо несколько мутаций гена обратной транскриптазы (Antimicrob Ag Chemother 2004; 48:3498). Штаммы вируса гепатита В, выделенные из крови пациентов с недостаточным вирусологическим ответом на лечение энтекавиром, были резистентны к ламивудину, но чувствительны к адефовиру. В одном исследовании с участием инфицированных ВИЧ и ВГВ пациентов, у которых наблюдалось изолированное повышение вирусной нагрузки ВГВ на фоне приема 3TC-содержащей схемы ВААРТ, был зарегистрирован хороший ответ на добавление к схеме лечения энтекавира: уровень ДНК ВГВ снизился в среднем на 3,5 log10 копий/мл (AIDS 2008; 22:1779).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

§Биодоступность: 100% как при приеме раствора, так и при приеме таблеток, при условии,

что препарат принимается натощак. При приеме с жирной пищей Cmax снижается на 45%, AUC уменьшается на 18–20%.

§T1/2: 24 часа (J Clin Pharmacol 2006; 46:1250); период полувыведения из клетки составляет 15 часов.

§Выведение: энтекавир не индуцирует и не ингибирует ферменты системы цитохрома P450. Препарат выводится в основном почками.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: не установлены.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

§Такие же, как у ламивудина (по результатам сравнительных исследований с периодом наблюдения 48 недель).

§Редко развивается тяжелый побочный эффект: лактацидоз с жировой дистрофией печени, в том числе с летальным исходом (побочный эффект, характерный для всего класса препаратов).

§К серьезным побочным эффектам относится также обострение гепатита В после отмены энтекавира.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория C. Не рекомендуется, поскольку во время беременности необходимо назначать препараты, обладающие активностью не только против вируса гепатита В, но и против ВИЧ. О случаях приема препарата во время беременности следует сообщать в Регистра случаев приема препаратов во время беременности (www.apregistry.com).

ЭПИВИР (Epivir) — см. Ламивудин (стр. 261)

ЭПО (EPO) — см. Эритропоэтин

ЭПЗИКОМ — см. Абакавир (стр. 156) и Ламивудин (стр. 261)

ЭРИТРОПОЭТИН (Erythropoietin, EPO, ЭПО)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Прокрит (Ortho Biotech).

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: флаконы, содержащие 2000, 3000, 4000, 10 000, 20 000 и 40 000 единиц. Стоимость стандартной дозы 40 000 единиц (вводится 1 раз в неделю) — 656,50 долл.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-553-3851

ИНФОРМАЦИЯ О ПРЕПАРАТЕ: рекомбинантный человеческий эритропоэтин представляет собой гормон, полученный методом генной инженерии с использованием рекомбинантной ДНК. По аминокислотному составу и биологическим свойствам идентичен эндогенному эритропоэтину, который синтезируется в основном почками в ответ на гипоксию и анемию. Оба гормона стимулируют пролиферацию эритроидных клеток-предшественников в костном мозге.

ПОКАЗАНИЯ: содержание эритропоэтина в сыворотке крови <500 мЕд/мл плюс анемия, обусловленная ВИЧ-инфекцией или лекарственными препаратами, в том числе зидовудином (Ann Intern Med 1992; 117:739; JAIDS 1992; 5:847).

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО РЕЖИМУ ДОЗИРОВАНИЯ: см. стр. 441. Хотя начальная доза, утвержденная FDA, составляет 10 000 единиц 3 раза в неделю, стандартная начальная доза, используемая в клинической практике, составляет 40 000 единиц 1 раз в неделю; результаты клинических исследований свидетельствуют о хорошей клинической эффективности режима введения препарата с двухнедельным интервалом (CID 2004; 38:1447). Доза для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих гемодиализ: 50–100 Ед/кг 3 раза в неделю. Препарат начинает действовать в течение первых 1–2 недель, ретикулоцитоз наблюдают через 7–10 дней, повышение гематокрита — через 2–6 недель; желаемый уровень гематокрита достигается обычно через 8–12 недель. Ответ на терапию зависит от тяжести анемии, исходного уровня эритропоэтина, дозы ЭПО и запасов железа в организме. Насыщение трансферрина должно быть ≥20%; содержание ферритина в сыворотке крови должно быть ≥100 нг/мл. Если эти показатели ниже, то назначают препараты железа. (Некоторые специалисты рекомендуют назначать препараты железа всем пациентам, получающим эритропоэтин). Если по прошествии 4 недель терапии прирост гемоглобина не превышает 10 г/л, можно увеличить дозу ЭПО до 60 000 Ед п/к 1 раз в неделю. Если еще через 4 недели прирост уровня гемоглобина по сравнению с исходным показателем не достигает хотя бы 10 г/л, введение ЭПО прекращают. После достижения желаемого результата (т. е., увеличения уровня гемоглобина или гематокрита или уменьшения потребности в переливаниях крови), дозу ЭПО постепенно снижают до поддерживающей. Желательно добиться повышения уровня гемоглобина до 100–113 г/л. Попытки добиться дальнейшего повышения уровня гемоглобина до 135 г/л сопровождаются значительным повышением риска сердечно-сосудистых осложнений (NEJM 2006; 355:2085 и 2144; предостережение FDA от 22 ноября 2006 года). В группе, в которой целевой уровень гемоглобина составлял 135 г/л, частота смертельных исходов составила 7,3%, а в группе, в которой целевой уровень гемоглобина составлял 113 г/л — 5% (p = 0,07); частота сердечно-сосудистых нарушений в эти группах составила 9% и 6,6% соответственно (p = 0,07). Не изменяйте дозу ЭПО или уменьшите ее на 25%, если уровень гемоглобина >120 г/л. Уменьшите дозу ЭПО на 25%, если за любые две недели прирост уровня гемоглобина составит 10 г/л. Приостановите введение ЭПО, если уровень гемоглобина >130 г/л или гематокрит >40%; возобновите терапию ЭПО в уменьшенной на 25% дозе, когда уровень гемоглобина станет меньше 110 г/л. Если реакция на введение ЭПО отсутствует или слабо выражена, необходимо исключить наличие дефицита железа, скрытого кровотечения, дефицита фолиевой кислоты, дефицита витамина В12, гемолиза.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ. Было проведено клиническое исследование эффективности эритропоэтина с участием 1943 пациентов, у которых исходно уровень гематокрита был ниже 30%. Начальная доза ЭПО составила 4 000 Ед п/к 6 дней в неделю; средняя недельная доза колебалась в пределах 22 700–32 500 Ед в неделю (340–490 Ед/кг в неделю). Ответ на лечение, определяемый как прирост гематокрита на 6 процентилей по сравнению с исходным значением (например, с 30% до 36%) без переливаний крови в течение 28 дней, был достигнут у 44% пациентов. Количество пациентов, нуждавшихся в переливаниях крови, через 24 недели значительно уменьшилось: с 40% до 18%. Средний уровень гематокрита у пациентов составлял 28% до начала исследования и 35% через год после начала исследования. Анализ данных по подгруппам пациентов показал, что ответ на лечение эритропоэтином не зависел от приема зидовудина (Int J Antimicrob Agent 1997; 8:189). Результаты одного исследования показали, что анемия является фактором риска летального исхода. Терапия эритропоэтином снижает этот риск (CID 1999; 29:44).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

§Биодоступность: эритропоэтин представляет собой гликопротеин из 165 аминокислотных остатков, который не всасывается при приеме внутрь. Препарат вводят в/в или, что предпочтительнее, подкожно.

§Т1/2: 4–16 часов.

§Выведение: изучено плохо, однако наличие почечной недостаточности не влияет на выведение ЭПО.

§Коррекция доз в связи с почечной или печеночной недостаточностью: не требуется.

5 Описание лекарственных препаратов

5 Описание лекарственных препаратов

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Попытки добиться повышения уровня гемоглобина с 113 г/л до 135 г/л сопровождаются значительным увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений; не рекомендуется стремиться увеличивать уровень гемоглобина выше 113 г/л (NEJM 2006; 355:2085). Предостережение FDA в черной рамке (2007 г.) содержит следующие рекомендации: остановиться на минимальной дозе ЭПО, достаточной для того, чтобы устранить необходимость в переливаниях крови, и не пытаться повышать концентрацию гемоглобина выше уровня 120 г/л (Консультативный комитет FDA, 9 марта 2007 г.). Другие побочные эффекты развивались нечасто и не были тяжелыми. Чаще всего испытуемые жаловались на головную боль и артралгии; реже отмечались гриппоподобная реакция, расстройства ЖКТ, диарея, отеки, повышенная утомляемость. Артериальная гипертензия развивалась редко, чаще у пациентов с почечной недостаточностью. Эритропоэтин противопоказан пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией. Наиболее распространенными реакциями, наблюдаемыми в клиническом исследовании, в котором участвовали 1943 пациента со СПИДом, были высыпания, реакции в месте введения препарата, тошнота, гипертензия и судорожные припадки.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Тератогенное действие выявлено в экспериментах на животных; исследования с участием людей не проводились.

ЭТАМБУТОЛ (Ethambutol)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Миамбутол (Lederle) или непатентованное.

ФОРМА ВЫПУСКА И ЦЕНА: таблетки по 100 и 400 мг; таблетки 400 мг по 1,80 долл. за таблетку.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-859-8586.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗЫ: активная форма туберкулеза или инфекции, вызванные M. avium complex или M. kansasii (см. табл. 5.34). Режим дозирования этамбутола при МАК-инфекции: 15 мг/кг/сут + макролид.

Таблица 5.34. Дозы этамбутола для лечения туберкулеза (Руководство IDSA/NIH/CDC 2008 г. по профилактике и лечению оппортунистических инфекций у ВИч-инфицированных)

ФАРМАКОКИНЕТИКА

§Биодоступность: 77%.

§Т1/2: 3,1 часа.

§Выведение: с мочой.

§Коррекция дозы в связи с почечной недостаточностью: клиренс креатинина >50 мл/мин —15–25 мг/кг каждые 24 часа; клиренс креатинина 10–50 мл/мин — 15–25 мг/кг каждые 24–36 часов; клиренс креатинина <10 мл/мин — 15–25 мг/кг каждые 48 часов.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: дозозависимые нарушения зрения (уменьшение остроты зрения, ограничение полей зрения, скотомы и потеря способности различать цвета) при дозе 25 мг/кг (0,8%), реакции гиперчувствительности (0,1%), периферическая нейропатия (редко); расстройства ЖКТ. После отмены препарата зрение обычно восстанавливается, однако часто наблюдаются остаточные нарушения (Brit J Ophthal 2007; 91:895)

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ: пациентам, которым планируется назначить этамбутол в дозе 25 мг/кг, необходимо исследовать остроту зрения, а также восприятие красного и зеленого цветов до начала терапии; это обследование должно проводиться ежемесячно в течение всего периода лечения (MMWR 1998; 47[RR-20]:31).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: антациды, содержащие ионы Al3+, могут нарушать всасывание препарата.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Тератогенное действие выявлено в экспериментах на животных; о побочных эффектах при применении у беременных женщин (более 320 случаев) не сообщалось. По возможности не назначать в первом триместре беременности.

ЭТРАВИРИН (Etravirine, ETR)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Интеленс (Tibotec Pharmaceuticals)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы второго поколения

ПОМОЩЬ ПАЦИЕНТАМ:

ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ

§Формы выпуска: таблетки по 100 мг

§Режимы дозирования: 200 мг внутрь х2 раза в сутки во время еды

§Цена (СОЦ): 5,45 долл. за таблетку 100 мг или 21,80 долл. в сутки

§Хранение: при комнатной температуре

УКАЗАНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО ПРИЕМА ПИЩИ: принимать во время еды; состав еды значения не имеет.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: данные отсутствуют; вероятно, следует назначать в стандартных дозах, поскольку выведение препарата почками минимально. Удаление препарата во время диализа маловероятно.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: печеночная недостаточность классов A и B по шкале Чайлда-Пью: стандартные дозы; класса C: нет данных.

ПРЕИМУЩЕСТВА: активен против большинства штаммов ВИЧ, резистентных к ННИОТ первого поколения (EFV и NVP); фармакологический барьер к формированию резистентности вируса; некоторые преимущества по сравнению с EFV: меньше токсическое действие на ЦНС, безопасен для применения в первом триместре беременности (однако нет данных исследований с участием людей).

НЕДОСТАТКИ: рекомендуется принимать два раза в сутки во время еды; высокая частота сыпи (9%); не рекомендуется применять в комбинации с TPV, ATV и FPV; уменьшение противовирусной активности при наличии у вируса большого числа мутаций к ННИОТ.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. ETR активен против большинства, но не всех штаммов ВИЧ, резистентных к EFV или NVP. Резистентность к ETR можно определить методом фенотипирования или методом генотипирования с использованием одной из двух взвешенных балльных систем. По системе Tibotec прогнозировали вирусологический ответ в исследованиях DUET:

ú3 балла = 181I/V

ú2,5 балла = 101P, 100I, 181C, 230L

ú1,5 балла = 138A, 106I, 190S, 179F

ú1 балл = 90I, 179D, 101E, 101H, 98G, 179T, 190A

Прогноз вероятности вирусологического ответа: 0–2 балла — 74%; 2,5–3,5 — 52%; >4 баллов — 38%.

Балльная система Monogram применяется для прогнозирования фенотипической чувствительности вируса:

§4 балла = 100I, 101P, 181C/I

§3 балла = 138A/G, 179E, 190Q, 230L, 238N

§2 балла = 101E, 106A, 138K, 179L, 188L

§1 балл = 90I, 101H, 106M, 138Q, 179D/F/M, 181F, 190E/T, 221Y, 225H, 238T

При количестве баллов >4 чувствительность вируса к препарату будет снижена.

Примечание: в утвержденной FDA аннотации к препарату также перечислены другие мутации из перечня, составленного IAS-USA, однако их клиническая значимость неясна по сравнению с другими ННИОТ.

5 Описание лекарственных препаратов

§Психические нарушения: соответствующие 3-й или 4-й степени тяжести — 0,2%; значимо реже, чем при приеме EFV.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.

§ETR служит субстратом для изоферментов 3A4, 2C19 и 2C9 системы цитохрома P450 и подвергается глюкуронизации in vitro; умеренно повышает активность изоферментов 3A4 и 2B6 системы цитохрома P450 и фермента 2-й фазы. Подавляет активность изоферментов 2C9 и 2C19 системы цитохрома P450 .

§Взаимодействия с антиретровирусными препаратами: (см. табл. 5.35)

Таблица 5.35.Взаимодействия ETR с антиретровирусными препаратами (изменения AUC)

5 Описание лекарственных препаратов