Глава 14. Диагностика и лечение больных, относящихся к особым группам населения 613

результатах первичного лечения отказаться от терапии вообще, чем обращаться к схемам комбинированного лечения?).

ПРОБЛЕМЫ,

СВЯЗАННЫЕ С ВОПРОСАМИ

ФАРМАКОКИНЕТИКИ

ЛЕКАРСТВ

Величина дозировки лекарственных препара­тов у детей и подростков в идеале должна оп­ределяться на основе систематических исследо­ваний в этой возрастной группе. Но чаще всего дозировка препарата рассчитывается эмпири­чески после изучения результатов испытаний лекарства у больных зрелого возраста. К сожа­лению, целый ряд отличий в процессах фармакокинетики у детей и взрослых де­лает такой подход спорным.

У детей процесс метаболизма и выведения лекарств происходит намного быстрее, чем у взрослых, и к тому же они могут быть более чувствительны к терапевтическому и побочно­му действию медикаментозных препаратов. Два этих взаимозависимых фактора затрудня­ют процесс подбора дозировки, особенно если он основан на данных, полученных в результа­те применения препарата у взрослых. Конечно, разумнее всего будет начинать лечение с наи­меньших доз препарата и стремиться к дости­жению минимальной эффективной дозировки, однако это легче сказать, чем сделать. Другой возможностью является контроль концентра­ции препарата в крови с целью достижения того уровня, который был принят за терапевтичес­ки эффективный у взрослых. В конечном счете для достижения желаемой концентрации пре­парата требуемые дозировки могут оказаться выше из расчета миллиграмм на килограмм веса. В связи с этим, может быть, у детей для того, чтобы избежать возникновения чрезмер­но высоких пиков концентрации препарата в крови, требуется более дробное назначение су­точной дозировки, чем это принято у больных зрелого возраста.

Большинство психотропных препаратов отличается высокой липофильностыо. Относи­тельная величина жировой ткани - основного

места накопления этих жирорастворимых ве­ществ — достаточно значительна в первые годы жизни, а затем резко уменьшается вплоть до периода полового созревания [5]. Поэтому дети в различном возрасте будут иметь различный объем места накопления лекарств, что может отражаться на продолжительности пребывания^ вещества в организме поле прекращения лече­ния. К концу первого года жизни уровень клу-бочковой фильтрации и интенсивность процес­са выведения жидкости почками может достичь уровня взрослого человека, однако количество потребляемой детьми жидкости значительно больше. Поэтому у детей в сравнении со взрослыми период полувыведения лития короче, а его клиренс более быстрый.

К концу первого года жизни окончательно формируется функциональная активность сис­темы ферментов печени, однако интенсивность метаболизма лекарственных веществ частично зависит и от массы печени. Масса печени груд­ного ребенка относительно общего веса тела составляет 40-50%, а у 6-летнего ребенка — 30% [5]. Таким образом, у детей обмен лекарствен­ных веществ происходит быстрее, чем у взрос­лых, что чаще всего требует более высоких до­зировок в пересчете на килограмм веса для до­стижения такого же уровня концентрации в крови и величины клинического эффекта.

В настоящее время данные исследований особенностей фармакокинетики антипсихоти­ческих препаратов, стабилизаторов настроения и анксиолитиков у детей и подростков явно недостаточны. Клиренс этих препаратов у де­тей в соответствии с приведенным рассуждени­ем должен быть немного выше, чем у взрослых. Следовательно, врач должен использовать при лечении детей несколько большие дозировки из расчета на килограмм веса. Однако в конеч­ном счете доза препарат должна осторожно подбираться путем постепенного наращивания до достижения наиболее безопасного и клини­чески эффективного уровня. Существенно боль­ше было проведено исследований по оценке фармакокинетических особенностей антидеп­рессантов, в основном трициклических, у детей и подростков. У них были обнаружены такие же индивидуальные различия в клиренсе этих пре-

614 Принципы и практика психофармакотерапии

паратов, как и у взрослых, и, возможно, по тем же самым причинам (наследственный дефицит 2D6 СУР — основного фермента, ответственно­го за обмен трициклических антидепрессан­тов). Так же, как у взрослых, у 4-6% детей ин­доевропейской расы обнаруживается наслед­ственная недостаточность этого фермента, что приводит к формированию уровня концентра­ции препарата в 4-6 раз выше, чем у больных с достаточным наличием этого фермента, при одних и тех же дозировках. Соответственно так же, как у взрослых, при назначении этих пре­паратов детям и подросткам следует проводить хотя бы однократный контроль уровня кон­центрации лекарственного вещества в крови в начале курса терапии. Процесс трансфор­мации третичных аминов (например, имипра-мина) в деметилированные метаболиты (напри­мер, дезипрамин) у детей происходит быстрее, чем у взрослых [7].

Недавно проводились исследования по изучению фармакокинетики, безопасности и переносимости нефазодона, сертралина и вен-лафаксина у детей и подростков [26, 27]. Кли­ренс этих препаратов, так же как и в случае с трициклическими антидепрессантами, у детей происходит быстрее, чем у взрослых, а инди­видуальные различия в уровнях концентрации в крови у детей и взрослых одинаковы. Лекар­ственный мониторинг при назначении этих препаратов детям, подросткам или взрослым, в связи с тем, что они обладают более широким терапевтическим индексом, не обязателен, од-

нако он позволяет убедиться в достижении те­рапевтически эффективного уровня концент­рации, установленного при их применении у взрослых [7].

Фармакокинетические особенности психостимуляторов при их назначении детям и подросткам были изучены лучше, чем у каких-либо других психотропных препаратов (табл. 14.1). У детей они, так же как и другие рассмотренные выше препараты, выводятся из организма быстрее, а период их полувыведения короче, чем у взрослых.

ЛЕЧЕНИЕ ПСИХОТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

Известны только единичные исследования с применением плацебо контроля, связанные с изучением психотических расстройств у детей и подростков. Несколько больше было прове­дено контролированных испытаний с исполь­зованием активного лекарственного вещества в качестве контроля. Хотя последние и не идеаль­ны по своей схеме, они все же лучше, чем от­крытые неконтролированные испытания.

Применение галоперидола у больных этой возрастной категории изучено лучше всего. В двойном слепом исследовании с применением в качестве контроля плацебо и активного лекар­ственного препарата было показано, что гало-перидол и локсапин были одинаково эффектив­ны и обладали несомненным преимуществом

Таблица 14.1.

Психостимуляторы, используемые для лечения нарушений активности внимания у детей и подростков

Пемолин

Метилфенидат

Декстроамфетамин

Свойство

Период полувыведения	2-3 ч	2-12 ч	6-7 ч
Время достижения пика концент-
рации в крови	1-3 ч	1-5 ч	3-4 ч
Время появления действия на
психические функции	1 ч	3-4 недели	1 ч
Продолжительность действия на
психические функции	3-4 ч	Данных нет	4ч
Диапазон суточных дозировок,
мг/кг в сутки	0,6-1,7	0,5-3,0	0,3-1,25
Диапазон суточных дозировок,
мг/сут	10-60	37,5-112,5	5-40