УЧЕБНИК ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ

антитимоцитарный иммуноглобулин, интерфероны (α- и γ), релаксин, иматиниб, антитела к трансформирующему фактору роста β1 и др. По данным систематического обзора при выраженном суставном синдроме воспалительного характера было отмечено улучшение симптомов артрита и функционального состояния. Имеющиеся предклинические и клинические данные свидетельствуют о перспективности В-клеточной деплеции в терапии тяжелой диффузной формы ССД, современные возможности лечения которой крайне ограничены и мало эффективны, а также при поражении легких, в том числе при неэффективности терапии КС и иммуносупрессантами. (Уровень доказательности С).

При использовании ритуксимаба (моноклональное антитело к поверхностным рецепторам В-лимфоцитов - CD20) в сочетании с малыми дозами ГКС, получен отчетливый клинический эффект на кожные проявления болезни.

Применение иматиниба (оказывающего подавляющее действие на избыточный синтез экстрацеллюлярного матрикса, опосредованного трансформирующим фактором роста β1 и рецептором тромбоцитарного фактора роста) при диффузной форме ССД привело к уменьшению кожного синдрома и улучшению легочной функции.

Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток изучалась в течение более 11 лет в рамках качественного РКИ. Предварительные результаты показали, что эффективность этой терапии превосходит лечение циклофосфаном, однако летальность, связанная с лечением, составила 10%, что ставит вопрос об ужесточении показаний к этому методу лечения и оптимизации протокола. (Уровень доказательности А).

Трансплантация мезенхимальных стволовых клеток вызывала улучшение у больных ССД и в настоящее время рассматривается как перспективный метод лечения тяжелых диффузных форм болезни с плохим прогнозом.

Ведение больных системной склеродермией.

Все больные ССД подлежат диспансерному наблюдению с целью оценки текущей активности болезни, своевременного выявления органной патологии и, при показаниях, коррекция терапии.

Прогноз.

Прогноз при ССД неблагоприятный и в значительной степени зависит от клинической формы и течения заболевания.

Предикторы неблагоприятного прогноза:

диффузная форма;

возраст начала болезни;

мужской пол;

фиброз легких, легочная гипертензия, аритмия, поражение почек в первые 3 года болезни;

анемия, высокая СОЭ, протеинурия в начале болезни.

81

ГЛАВА 6. СЕРОНЕГАТИВНЫЕ СПОНДИЛОАРТРОПАТИИ.

Реактивные артриты (РеА) — воспалительные заболевания суставов, развивающиеся вскоре (обычно не позже, чем через 4-6 недель) после острой кишечной или урогенитальной инфекции.

Термин «реактивный артрит» предложен в 1969 г. финскими исследователями P. Ahvonen и соавт., впервые описавшими острый артрит при иерсиниозном энтероколите.

Эпидемиология.

Заболеваемость составляет 4,6-5,0 на 100 000 населения.

Этиология.

ЭтиологическиеагентыРеА: Chlamydiatrachomatis, Yersiniaenterocalitica, Salmonellaenteritis, S. typhimurium, Schigellaflexneri, Campylobacterjejuni.

Патогенез.

Миграция этиологического агента из очага первичной инфекции в суставы или другие органы и ткани организма путем фагоцитоза микроорганизмов макрофагами и дендритными клетками.

Персистирование триггерных микроорганизмов и их антигенов в тканях сустава приводит к развитию хронического воспалительного процесса.

Предрасполагающие факторы развития РеА: носительство HLAB27. Белок продуцируемый этим геном, участвует в клеточных иммунных реакциях, является рецептором для бактерий, а также имеет общие антигенные детерминанты с пептидами микробов и тканями организма; неадекватный генетически обусловленный ответ С D4+ Т-клеток на инфекцию, особенности продукции цитокинов, недостаточная элиминация микробов и их АГ из полости сустава (неэффективный иммунный ответ), предыдущая экспозиция микробных АГ и микротравматизация суставов.

Патоморфологическая картина.

Морфологические изменения в синовиальной мембране в острой стадии напоминают инфекционный артрит: отек, гиперемия, инфильтрация нейтрофильными лейкоцитами. В хронических случаях имеется картина неспецифического синовита с умеренным скоплением лим фоидных и плазматических клеток.

Синовиальная жидкость содержит от 10 000 до 50 000 клеток в 1 мл, среди них преобладают нейтрофильные лейкоциты, встречаются цитофагоцитирующие макрофаги, не обладающие какой-либо специфичностью («клетки Рейтера»).

Классификация. Выделяют урогенный и энтерогенный РеА, а так же острый (<6 мес); затяжной (от 6 до 12 мес); хронический (>12 мес) РеА.Некоторые авторы выделяют рецидивирующий вариант РеА.

Клиническая картина.

К моменту развития артрита признаки триггерной (кишечной или урогенитальной) инфекции в большинстве случаев проходят.

82

Артрит развивается чаще при нетяжѐлых формах этих инфекций, нередко наблюдаются стѐртые и бессимптомные формы (особенно в случае урогенитального хламидиоза у женщин).

Конституциональные симптомы: часто отмечается субфебриллитет (в отдельных случаях - высокая лихорадка), общая слабость, снижение аппетита, похудание (10%).

Поражение суставов.

Несимметричный артрит с поражением небольшого числа суставов преимущественно нижних конечностей (главным образом, голеностопных, коленных и суставов пальцев стоп, особенно больших пальцев), развивающийся обычно в течение 1 мес. после перенесѐнной острой кишечной или урогенитальной инфекции.

Возможно вовлечение и любых других суставов, но несимметричный артрит суставов нижних конечностей всегда доминирует; общее число воспалѐнных суставов редко превышает шесть.

Поражение крестцово-подвздошных суставов (сакроилеит, как правило, односторонний), а также (редко) вышележащих отделов позвоночника (спондилит).

Поражение энтезисов (места прикрепления сухожилий и связок к костям возле суставов, находящихся в этих анатомических зонах синовиальных сумок).

Наиболее частая локализация энтезитов — пяточные области, где развивается ахиллоденит (рис.6-1).

Рис. 6-1. Воспаление ахиллова сухожилия

Тендовагинит отдельных пальцев стоп (реже кистей), приводящий к болям, отѐчности всего пальца, нарушениям его движений и иногда к багрово-синюшной окраске кожи («палец в виде сосиски» (рис.6-2), дактилит).

83

Системные проявления.

Аортит, недостаточность аортального клапана, миокардит, нарушения атриовентрикулярной проводимости, гломерулонефрит.

В редких случаях возможны серозит (плеврит, перикардит), поражение скелетных мышц (миозит), периферической нервной системы (полиневрит).

Лимфаденопатия, особенно паховая (при урогенитальной триггерной инфекции).

Варианты течения.

Уподавляющего большинства пациентов течение доброкачественное, заканчивающееся выздоровлением в течение 4—6 мес.

Уполовины больных могут быть рецидивы заболевания.

Уотдельных больных хроническое течение с персистированием

симптомов более 1 года.

Инструментальное исследование.

Рентгенография сустава входит в число первоочередных диагностических мероприятий, поскольку она позволяет исключить сопутствующий остеомиелит и определиться с дальнейшей тактикой обследования и лечения больного. Следует отметить, что отчѐтливые изменения на рентгенограммах при бактериальном артрите (остеопороз, сужение суставной щели. краевые эрозии) появляются приблизительно на 2-й нед от начала заболевания.

Применение методикрадиоизотопного сканирования с технецием, галлием или индием особенно важно в тех случаях, когда исследуемый сустав расположен глубоко в тканях или труднодоступен для пальпации (тазобедренные, крестцово-подвздошные суставы). Эти методы также помогают выявить изменения, присущие бактериальному артриту, на ранних стадиях процесса, т.е. в течение первых 2 сут, когда рентгенологические изменения еще отсутствуют.

На компьютерных томограммах деструктивные изменения костной ткани выявляют значительно раньше, чем на обзорных рентгенограм мах. Данный метод наиболее информативен при поражении крестцово - подвздошных и грудино-ключичных сочленений.

Магнитно-резонансное исследование позволяет выявить на ранних стадиях заболевания отѐк мягких тканей и выпот в полость сустава, а также остеомиелит.

Дифференциальная диагностика.

Дифференциальную диагностику бактериального артрита проводят со следующими заболеваниями, проявляющимися острым моноартритом: острый подагрический артрит, пирофосфатная артропатия (псевдоподагра), РА, вирусные артриты, серонегативныеспондилоартриты, лаймская болезнь. Инфекцию сустава считают одной из немногих неотложных ситуаций в ревматологии, требующей быстрой диагностики и интенсивно го лечения во избежание необратимых структурных изменений.

85

По этой причине существует правило — расценивать каждый острый моноартрит как инфекционный, пока не доказано обратное.

Клиническое значение лабораторных тестов.

Общий анализ крови: специфические изменения отсутствуют; возможно увеличение СОЭ, умеренный лейкоцитоз, тромбоцитоз и анемия.

Общий анализ мочи: небольшая пиурия вследствие уретрита (при проведении трѐхстаканной пробы изменения преобладают в первой порции мочи), микрогематурия, протеинурия (редко, при гломерулонефрите).

НLА-В27 обнаруживают приблизительно у 60-80% больных РеА. Носители НLА-В27 чаще, по мере течения РеА, соответствуют критериям недифференцированной спондилоартропатии, других спондилоартритовили АС.

Маркѐры ВИЧ-инфекции: у ВИЧ-инфицированных пациентов наблюдается более тяжѐлое течение РеА.

Синовиальная жидкость: неспецифические изменения, не отличимые от других артритов (низкая вязкость, рыхлый муциновый сгусток, большое количество лейкоцитов с преобладанием нейтрофилов); ис следование в большей степени необходимо для исключения септического артрита и подагры.

Диагностика.

Общепринятых критериев РеА не существует. Разработан проект Российских критериев (2008).

Большие критерии

Артрит (необходимо наличие двух из трех характеристик):

ассиметричный;

поражение ограниченного количества суставов (не более шести), преимущественно нижних конечностей;

поражение суставов нижних конечностей.

Предшествующая клинически выраженная инфекция (наличие одно - го из двух проявлений):

уретрит/цервицит, предшествующий артриту на протяжении пе - риода времени до 8 нед;

энтерит, предшествующий артриту за 6 нед или менее.

Малый критерий

Лабораторное подтверждение триггерных инфекций, вызванных

Chlamydiatrachomatis, либо энтеробактериями (чаще Yersiniaenterocolitica, Y. pseudotuberculosis, Salmonellaenteritidis, Campylobacterjejuni, Schigellaflexneri).

Наиболее доказательны положительныерезультаты выделения Chlamydiatrachomatis в культуре клеток и выявление указанных энтеробактерий при посеве кала. В случае отрицательных результатов этих исследований необходимо подтверждение триггерной инфекции несколькими различными непрямыми методами (для хламидиоза —

86

прямая иммунофлюоресценция, ПЦР, определение антител в сыворотке крови; для энтеробактерий — определение антител в сыворотке крови).

Диагноз определенного РеА устанавливают при наличии обоих боль - ших критериев и соответствующего малого критерия.

Диагноз вероятного РеА устанавливают при наличии обоих больших критериев или при наличии первого большого критерия и малого критерия.

Идентификация «триггерного» микроорганизма.

Для идентификации триггерных инфекций используют различные микробиологические, иммунологические и молекулярно -биологические методы.

Наиболее доказательным является выделение триггерных микроорганизмов классическими микробиологическими методами (посевы кала, перенос соскоба эпителия из уретры или шейки матки на культуру клеток).

Положительные результаты чаще по лучают при использовании иммунологических методов (определение AT кинфекционным агентам и/или их антигенов) и методов амплификации фрагментов нуклеиновых кислот микроорганизмов (полимеразная цепная реакция); однако эти результаты можно признать лишь косвенными доказательствами наличия соответствующих микроорганизмов. Для повышения достоверности результатов этих исследований целесообразно одновременное использование нескольких различных тест-систем у одного пациента (например, определение АГ и AT или AT и фрагментов нуклеиновых кислот).

Инструментальные исследования.

Рентгенологическое исследование периферических суставов, позвоночника и крестцово-подвздошных сочленений.

Электрокардиография (по показаниям) и эхокардиография.

Рентгенологическое исследование.

Рентгенологические изменения (кроме признаков отѐка мягких тканей вокруг воспалѐнных суставов и/или энтезисов) чаще отсутствуют.

В случае затяжного или хронического течения могут выявляться: околосуставной остеопороз (непостоянный признак) поражѐнных суставо в изменения в области поражѐнных энтезисов (эрозии, сопровождающиеся субхондральным склерозом и костной пролиферацией (рис. 6-4), периостит в случае дактилита), сакроилеит (обычно односторонний), спондилит (очень редко). При хроническом течении возможно сужение суставной щели и развитие костных эрозивных изменений (почти исключительно в мелких суставах стоп). Отличительной особенностью рентгенологических изменений при спондилоартритах вообще и при РеА в частности является наличие в области зон воспаления и деструкции остеосклероза (а не остеопороза, как при РА) и костной пролиферации (в области краевых эрозий, воспалѐнных энтезисов) и периостита.

87

Рис. 6- 4.Многочисленные грубые периоститы, как исход длительно существующих энтезитов на фоне реактивного артрита.

Лечение.

Общие рекомендации. Лечение должно быть индивидуализированным, так как развитие РеА может быть связано с различными инфекциями, характер течения и тяжесть не предсказуемы.

Антимикробная терапия.

Вслучае выявления очага триггерной инфекции проводится терапия антибиотиками, чувствительными к соответствующим микроорганизмам, до эрадикации инфекции (необходим микробиологический контроль).

Вслучае хламидийной инфекции необходимы обследование и (при

необходимости) лечение полового партнѐра пациента.

Антимикробная терапия не эффективна в отношении РеА, связанного с острой кишечной инфекцией.

Антибиотики, к которым хламидии чувствительны в наиболь шей

тетрациклины(тетрациклин — 2,0 г/сут, дробно в 4 приема, метациклин— 0,9 г/сут по 0,3 г 3 раза в день, доксициклин — 0,3 г/сут по 0,1 г 3 раза);

фторхинолиновые производные (офлоксацин (таривид) — 0,6 г/сут по 0,2 г 3 раза в день, ломефлоксацин — 0,4-0,8 г/сут 1-2 раза в день, ципрофлоксацин — 1,5 г/сут по 0,5 г 3 раза). Курс лечения антибиотиками составляет не менее 4 нед. с бактериологическим контролем через 1-3 мес. после его окончания. Однако следует указать, что все еще продолжается разработка наиболее рациональных схем применения этих препаратов при урогенных артритах.

Использование пенициллинов и цефалоспоринов при хламидио зе не рекомендуется ввиду образования под их воздействием устойчивых форм хламидий. При наличии в урогенитальных очагах не только хламидий, но и трихомонад или другой сопутствующей флоры, которая может оказаться не чувствительной к перечисленным выше антибиотикам, желательно

88

перед их назначением в течение 5-10 дней применить метронидазол по 1,0-1,5 г/сут (0,5 г 2-3 раза в день).

Одновременно с антибиотиками следует назначать антигрибковые средства (нистатин, леворин по 500 000 ЕД 4 раза в день) и поливитамины.

Нестероидные противовоспалительные препараты.

НПВП в полных суточных дозах. Неселективные НПВП – не более 1 недели, селективные до 1-3 месяцев.

Глюкокортикоиды.

Локальная терапия ГК: внутрисутавное введение, введение в область воспалѐнных энтезисов.

В случае ярких, прогностически неблагоприятных системных проявлений (кардит, нефрит и др.) может быть эффективна кратковременная терапия ГК для приѐма внутрь в средних дозах.

Контролируемых исследований эффективности локальной и системной глюкокортикоидной терапии при РеА не проводилось.

При конъюнктивите применяют глазные капли, содержащие ГК. В большинстве случаев иридоциклита достаточно локальной терапии ГК (инстилляции, субконъюнктивальные инъекции) в сочетании со средствами, расширяющими зрачок.

При поражении других слизистых оболочек (стоматит, баланит, баланопостит) также применяют местную глюкокортикоидную терапию.

Сульфасалазин применяется в дозе (2—3 г/сут) при затяжном или хроническом течении (отсутствие эффекта от симптоматической терапии в течение 3 мес. и более); снижает признаки воспаления периферических суставов; не влияет на прогрессирование артрита; результаты плацебо контролируемых исследований противоречивы.

Метотрексат, азатиоприн применяют по тем же показаниям, как и сульфасалазин. Контролируемых исследований не проводилось, достоверные данные об их эффективности отсутствуют.

При резистентных вариантах РеА – ингибиторы ФНОα (инфликсимаб).

АНКИЛОЗИРУЮЩИЙ СПОНДИЛИТ(АС) (болезнь Бехтерева)

— хроническое воспалительное заболевание позвоночника (спондилит) и крестцово-подвздошных суставов (сакроилеит), нередко также периферических суставов (артрит) и энтезисов (энтезит), а в ряде случаев глаз (увеит) и корня аорты (аортит).

Эпидемиология.

Распространѐнность АС широко варьирует, что зависит (в основном) от частоты экспрессии HLA-B27, и составляет (среди взрослых) от 0,15 до 1,4%. Распространѐнность АС в отдельных городах России (по данным эпидемиологического исследования, проведѐнного в 2007 г.) от 0,2 до 1,1%. Заболевание возникает чаще в подростковом или молодом возрасте, крайне редко после 45 лет. Мужчины заболевают несколько чаще, чем женщины.

89

Этиология.

Этиологический фактор до сих пор не известен. Все усилия направлены на поиск триггерного фактора, индуцирующего развитие заболевания. Помимо того, есть мнение, что Klebsiellapneumoniaможет является триггеромАС.

Генетическая компонента у больных с АС имеет колоссальное значение, в частности HLAB 27, который находится практически на всех клетках организма и является гетерогенной молекулой, т.к. из вестно 15 подтипов HLAB 27. Поскольку HLAB 27 локализуется на 7 хромосоме, то он часто дает перекрестные реакции с IR-геном, ответственным за иммунные реакции в организме.

Факторы неблагоприятного прогноза при АС:

1.Мужской пол.

2.Развитие в раннем возрасте (до 19 лет).

3.Ограничение подвижности позвоночника в первые 2 года

болезни.

4.Артрит тазобедренных суставов.

5.Сочетание периферического артрита с выраженными энтезитами

вдебюте болезни.

6.Высокие СОЭ и СРБ в течение многих месяцев.

7.НLA B-27 +

8.Семейный анамнез.

Классификация.

Выделяют идиопатический АС (в том числе ювенильный идиопатический АС), АС как одно из проявлений спондилоартритов (псориатического артрита, реактивного артрита), а также АС, ассоциированный с неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона.

Диагностика.

Варианты начала.

Постепенно нарастающие по интенсивности боли и скованность с нечѐткой локализацией в нижней части спины, ягодицах или грудной клетке, обычно односторонние или перемежающегося характера, иногда острые, усиливаются при кашле, резких поворотах туловища, наклонах. Отличительная особенность болей — их воспалительный характер (т. е. сопровождающиеся скованностью, усилением в покое, во вторую поло - вину ночи и ранние утренние часы, а также уменьшение болей при физической нагрузке).

Ощущение скованности и болей в мышцах и в местах прикрепления связок.

«Корешковые» боли, но без неврологических нарушений, характер - ных для радикулита.

Очень редко (в первую очередь у детей) заболевание начинается с периферического моно-, олигоартрита коленных суставов или энтезитов

90