УЧЕБНИК ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ

Помимо перечисленных аутоантител при ССД с меньшей частотой выявляются другие антинуклеолярные AT, в том числе:

AT к Pm-Scl выявляются приблизительно у 3 — 5% больных ССД в сочетании с полимиозитом (ССД -полимиозит перекрѐстный синдром);

AT к UЗ-РНП выявляются у 7% больных и ассоциируются с диффузной формой болезни, первичной и с точной гипертензией, поражением скелетных мышц и ранним дебютом болезни;

AT к U1 -РНП выявляются в среднем у 6% больных ССД, ассоциируются с ССД-СКВ перекрѐстным синдромом, артритами, изолированной лѐгочной гипертензией и ранним дебютом болезни.

АТ к ядерному фосфопротеину В23 методом ИФА выявляются у 11%

больных ССД и ассоциируется с легочной гипертензией. РФобнаруживается у 45% больных, главным образом при сочетании

с синдромом Шегрена.

Инструментальные исследования.

Капилляроскопия ногтевого ложа выявляет характерные для ССД изменения (дилатация и редукция капилляров) на ранней стадии болезни, обладает высокой чувствительностью и специфичностью.

Поскольку для ССД характерно поражение многих висцеральных систем, которые могут протекать бессимптомно (особенно на ранней стадии болезни), для их своевременного выявления и оценки степени поражения необходимо проводить соответствующие инструментальные исследования, характер и частота которых определяются клинической формой, течением болезни и необходимостью контроля эффективности терапии (табл. 1).

Для верификации диагноза ССД используют критерии Американской ревматологической ассоциации(табл.5-1).

Таблица 5-1

Специальные исследования внутренних органов при ССД

71

Примечание. БАЛ-бронхолегочный лаваж; ДСсо-диффузионная способность оксида углерода (СО); КПЖ -катетеризация правого желудочка; КТВР-компьютерная томография высокого разрешения; ОАК - общий анализ крови; ТБЛ-торакоскопическая биопсия легких; ФВД - функции внешнего дыхания.

Для постановки диагноза ССД используют критерии Американской ревматологической ассоциации.

А. «Большой» критерий. Проксимальная склеродермия : симметричное утолщение, уплотнение и индурация кожи пальцев и проксимально от пястно-фаланговых и плюснефаланговых суставов. Изменения могут затрагивать лицо, шею, туловище (грудная клетка и живот).

Б. «Малые» критерии

1.Склеродактилия: перечисленные выше кожные изменения, ограниченные пальцами.

2.Дигитальные рубчики — участки западения кожи на кончиках пальцев или потеря вещества подушек пальцев.

3.Двухсторонний базальный лѐгочный фиброз: двухсторонние

сетчатые или линейно-нодулярные тени, наиболее выраженные в базальных участках лѐгких при стандартном рентгенологическом исследовании; могут быть проявления по типу «сотового лѐгкого». Эти изменения не должны быть связаны с первичным поражением лѐгких.

Критерии позволяют исключить больных с локальными формами склеродермии, эозинофильным фасциитом и различными типами псевдосклеродермы.

72

У больного должен быть или главный критерий, или, по крайней мере, 2 малых критерия.

Чувствительность — 97%, специфичность — 98%. Эти критерии пригодны для выявления характерной и достаточно выраженной ССД, но не охватывают все клинические формы заболевания, в том числе раннюю лимитированную, перекрѐстную и висцеральную ССД.

Дифференциальный диагноз.

Дифференциальная диагностика ССД проводится с другими заболеваниями склеродермической группы, при боль шинстве которых отсутствует феномен Рейно и поражение внутренних органов.

Диффузный эозинофильный фасциит— индурация кожи начинается с предплечий и/или голеней с возможным распространением на проксимальные отделы конечностей и туловище; пальцы кистей и лицо остаются интактными. Характеризуется поражением кожи по типу «апельсиновой корки», сгибательными контрактурами, эозинофилией, гипергаммаглобулинемией и повышением СОЭ. Примерно в 1/3 случаев прослеживается связь с предшествующей чрезмерной физической нагрузкой или травмой. Возможно развитие апластической анемии.

Склередема Бушке— выраженная индурация в области лица, шеи, плечевого пояса. Нередкая связь с предшествующей инфекцией верхних дыхательных путей.

Ограниченная склеродермия— очаговое (бляшечная) и линейное («удар саблей», гемиформа) поражение кожи и подлежащих тканей.

Мультифокальный фиброз.Основные локализации :

ретроперитонеальный, интраперитонеальный и медиастинальный фиброз; реже — очаги фиброза в лѐгких, глазнице (псевдоопухоль глазницы), щитовидной железе (тиреоидит Риделя) и др. К малым формам относят также контрактуры Дюпюитрена и келоид. Нередко сочетание 2 -3 и более локализаций процесса.

Опухоль-ассоциированная (паранеопластическая)

склеродермия — вариант паранеопластического синдрома, который проявляется преимущественным развитием фиброза в периартикулярных тканях, контрактурами или по типу торпидной к терапии ССД с преобладанием периферической симптоматики.

Псевдосклеродермия — изменения кожи, наблюдаемые при врождѐнных или приобретенных нарушениях метаболизма: порфирия, фенилкетонурия, амилоидоз, синдром Вернера, синдром Ротмунда; диабетическая псевдосклеродермия; склеромикседема и др.

Синдром Вернера (прогерия взрослых, дефект гена ламина) проявляется склеродермоподобными изменениями кожи (особенно конечностей) и скелетных мышц, развитием катаракты, гипогенита лизма, преждевременного артериосклероза, инсулярной недостаточности, повышенным риском развития остеосаркомы; наблюдают чаще у мужчин в возрасте 20—30 лет.

73

Ротмунда—Томсона синдром (атрофическая пойкилодермия). Клинически: пойкилодермия лица и конечностей, двусторонняя катаракта, дистрофия волос (ногтей и зубов), гипогонадизм, нарушения эндохондрального окостенения, артериосклероз и карликовость, гиперпигментация кожи, телеангиоэктазии, атрофический дерматоз, анемия, повышен риск остеогенной саркомы.

Феномен Рейно является одним из основных симптомов, определяющих необходимость дифференциальной диагностики ССД с другими системными заболеваниями соединительной ткани (смешанным заболеванием соединительной ткани, антисинтетазным синдромом в рамках полимиозита (дерматомиозит, СКВ) и системными васкулитами.

Лечение.

Ранняя диагностика и адекватная терапия в значительной степени определяют эффективность лечения и прогноз, особенно при быстропрогрессирующей диффузной ССД. Лечение всегда назначают индивидуально, в зависимости от клинической формы и течения заболевания, характера и степени выраженности ишемических и висцеральных поражений.

Обучение пациентов.

-убедить пациента в необходимости длительного лечения, строгого соблюдения рекомендаций,

-ознакомить с возможными побочными эффектами ЛС

-обратить внимание пациента на необходимость постоянного

врачебного наблюдения и регулярного обследования с целью раннего выявления признаков прогрессирования болезни и возможной коррекции терапии.

Цели лечения:

-профилактика и лечение сосудистых осложнений;

-подавление прогрессирования фиброза;

-профилактика и лечение поражений внутренних органов.

Немедикаментозное лечение. Общие рекомендации.

Избегать психоэмоциональных нагрузок, длительного воздействия холода и вибрации, уменьшить пребывание на солнце.

Для уменьшения частоты и интенсивности приступов вазоспазма рекомендовать ношение тѐплой одежды, в том числе сохраняющее тепло нижнее бельѐ, головные уборы, шерстяные носки и варежки вместо перчаток. С этой же целью рекомендовать больному прекращение курения, отказ от по требления кофе и содержащих кофеин напитков, избегать приѐма симпатомиметиков (эфедрин, амфетамин, эрготамин), - адреноблокаторов.

74

Медикаментозное лечение.

Основными направлениями медикаментозного лечения являются сосудистая, противовоспалительная и антифиброзная терапия, а также лечение висцеральных проявлений ССД (табл. 5-2).

Таблица 5- 2.

Лечение висцеральных поражений при ССД

Основное место в лечении ССД занимают сосудистые, противовоспалительные, иммуносупрессивные и антифиброзные препараты. Кортикостероиды (КС) показаны при прогрессирующем диффузном поражении кожи и явных клинических признаках воспалительной активности (серозит, миозит, интерстициальное поражение легких (ИПЛ), рефрактерный синовит и/или теносиновит) в небольших дозах – до 15-20 мг в сутки, т.к. прием КС увеличивает риск развития скдеродермического почечного криза (СПК).

Синдром Рейно и дигитальные язвы.

1. Синдром Рейно представляет эпизоды преходящей дигитальной ишемии вследствие вазоконстрикции дигитальных артерий, прекапиллярных артериол и кожных артериовенозных шунтов под влиянием холодной температуры и эмоционального стресса.

2. Больным следует рекомендовать ношение теплой одежды, избегать воздействия холода и стрессовых ситуаций, отказ от курения, потребления кофе и лекарственных средств, провоцирующих вазоспазм.

3. Характер и объем терапии зависит от интенсивности атак Рейно (частота, длительность и распространенность эпизодов вазоспазма) и осложнений.

4. Лечение считается успешным при уменьшении выраженности вазоспазма и отсутствии появления новых ишемических повреждений.

5. При синдроме Рейно, ассоциированным с ССД, всем больным следует проводить длительную лекарственную терапию.

75

6. В лечении дигитальных язв рекомендуется одновременное воздействие на все известные механизмы их развития, вследствие чего лечение должно быть комплексным.

7.Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция) группы дигидропиридина, главным образом нифедипин, является препаратом первой линии для лечения синдрома Рейно, ассоциированного с системной склеродермией. (Уровень доказательности А).

8.Простаноиды для внутривенного применения (илопрост, алпростадил) назначаются для лечения выраженного синдрома Рейно при неэффективности антагонистов кальция. (Уровень доказательности В).

9.Простаноиды (илопрост и алпростадил) эффективны в заживлении дигитальных язв и уменьшают число рецидивов. (Уровень доказательности В).

10.Бозентан в дозе 125 мг/сут в 2 раза уменьшает частоту и длительность атак Рейно, и частоту появления новых или рецидивов дигитальных язв, но не влияет на заживление имеющихся язв. (Уровень

доказательности В/A). Бозентан рекомендуется для лечения множественных и рецидивирующих дигитальных язв у больных с диффузной ССД при неэффективности антагонистов кальция и простаноидов.

11.Силденафил — ингибитор фосфодиэстеразы (25-100 мг в день) применяется в лечении выраженного синдрома Рейно и дигитальных язв при неэффективности антагонистов кальция и простаноидов. (Уровень доказательности В).

12.Одновременно с вазодилятаторами рекомендуется прием препаратов, подавляющих агрегацию тромбоцитов.

13.Инфицированные дигитальные язвы требуют местного и/или

системного применения антибиотиков широкoго спектра.

Противовоспалительные и цитотоксические препараты.

Применяют на ранней (воспалительной) стадии ССД и быстропрогрессирующем течении заболевания:

НПВПв стандартных терапевтических дозах показаны для лечения мышечно-суставных проявлений ССД, стойкой субфебрильной лихорадки (высокая лихорадка нехарактерна для ССД).

Глюкокортикоиды показаны при прогрессирующем диффузном поражении кожи и явных клинических признаках воспалительной активности (миозит, альвеолит, серозит, рефрактерный артрит, тендосиновит) в небольших (не более 15—20 мг/сут) дозах. Приѐм бо лее высоких доз увеличивает риск развития нормотензивного склеродермического почечного криза.

Циклофосфамид в дозе до 2 мг/кг в день в течение 12 месяцев. Уменьшает кожный зуд только у больных диффузной формой ССД. Пульс - терапия в комбинации с высокими дозами глюкокортикостероидов при сочетании диффузного поражения кожи и фиброзирующего альвеолита.

76

Метотрексат способен уменьшить распространѐнность и выраженность уплотнения кожи, но не влияет на висцеральную патологию. Показанием для метотрексата является сочетание ССД с РА или полимиозитом.

СЕЛЛСЕПТ (микофенолата мофетил) –современный цитостатический иммунодепрессант, способствующий угнетению иммунных механизмов, индуцирующих развитие системного фиброза при ССД.

Применяется в начальной дозе – 2000 мг в сутки; поддерживающая доза 1000 мг в сутки под динамическим наблюдением врача.

Микофенолата мофетил достоверно уменьшает кожный зуд у больных с ранней диффузной ССД после индукции иммуносупрессии антитимоцитарным иммуноглобулином.

Циклоспорин положительно влияет на динамику кожных изменений, однако нефротоксичность и высокая вероятность развития острого почечного криза на фоне лечения серьѐзно ограничивает применение препарата при ССД

Антифиброзная терапия показана на ранней стадии диффузной формы ССД.

Д-пеницилламин — основной препарат, подавляющий развитие фиброза. Эффективная доза препарата 250-500 мг/сут. Лечение пеницилламином приводит к достоверно большему уменьшению выраженности и распространѐнности уплотнения кожи и повышает 5- летнюю выживаемость по сравнению с больными, которым это лечение не проводилось. Приѐм высоких доз препарата (750-1000 мг/сут) не ведѐт к существенному увеличению эффективности терапии, но значительно чаще вызывает побочные эффекты, требующие прерывания лечения.

Лечение висцеральных проявлений ССД.

Поражение пищевода и желудка. Лечение направлено на уменьшение проявлений, связанных с желудочно-пищеводным рефлюксом и нарушением перистальтики. С этой целью больным рекомендуются частое дробное питание, не ложиться в течение 3 ч после приѐма пищи, спать на кровати с приподнятым головным концом, отказаться от курения и алкоголя. Следует иметь в виду, что блокаторы кальциевых каналов могут усилить проявления рефлюкс-эзофагита. Лекарственная терапия включает назначение антисекреторных препаратов и прокинетиков.

Пантопразол - ингибитор протонной помпы, является наиболее эффективным антисекреторным препаратом для лечения желудочнокишечного рефлюкса. В большинстве случаев одно кратный приѐм 20 мг купирует проявления эзофагита в течение суток, при необходимости доза препарата повышается до 40 мг в день.

Метоклопрамид - прокинетик; длительное назначение метоклопрамида недопустимо, так как возможно развитие неврологических нарушений (паркинсонизм), вызванных воздействием на дофаминергические структуры головного мозга.

77

Выраженная стриктура пищевода явля ется показанием для эндоскопической дилатации. При нарушении эвакуаторной функции желудка рекомендуется приѐм полужидкой пищи.

Поражение кишечника.

Нарушения кишечной перистальтики способствуют избыточному росту микрофлоры и развитию синдрома мальабсорбции, для лечения которого применяют следующие антибактериальные препараты:тетрациклин — 250 мг в день, амоксициллин + клавулановая кислота 500 мг в день, ципрофлоксацин250 мг в день, цефалоспорины. Антибиотики следует чередовать для предупреждения развития устойчивости микрофлоры. Длительность приѐма ан тибиотиков зависит от выраженности диареи и стеатореи (обычно 7 — 10 дней в месяц). Если диарея появляется на фоне приѐма антибиотиков, дополнительно назначают метронидазол (7-10 дней) для подавления анаэробной флоры. Назначение прокинетиков (метоклопрамид) нецелесообразно, так как они не оказывают ожидаемого эффекта.

Улучшение перистальтики при интестинальной псевдообструкции наблюдается при применении длительно действующего аналога соматостатина — октреотида 50 мг в день подкожно.

Поражение лѐгких.

Интерстициальное заболевание лѐгких (ИПЛ).

Основное место в лечении интерстициального поражения лѐгких при ССД занимает циклофосфамид (ЦФ) (уровень доказательности А) в

сочетании с ГКС. ЦФ на сегодняшний день является единственным препаратом, рекомендованным EULAR для лечения ИПЛ при ССД. ЦФ назначают внутривенно в дозах 500 мг/м2 - 750 мг/м2 в месяц или перорально в дозах 1 мг/кг/день - 2 мг/кг/день в зависимости от

эффективности и переносимости препарата. (Уровень доказательности

А). Длительность курса ЦФ должна быть не менее 6 месяцев. (Уровень

доказательности С).

Контроль эффективности терапии осуществляют по уровню форсированной жизненной емкости лѐгких (уровень доказательности А), которую необходимо определять не реже 1 раза в 6 месяцев (уровень доказательности В). Об эффективности терапии свидетельствует стабилизация или повышение уровня ФЖЕЛ.

В случае неэффективности или непереносимости терапии ЦФ возможно применение других иммуносупрессивных препаратов: микофенолата мофетила, азатиоприна, циклоспорина А (уровень доказательности С).

Преднизолон назначают в дозе 20-30 мг в день в течение 1 мес. с постепенным снижением до поддерживающей дозы 10 — 15 мг в день (уровень доказательности С); следует избегать назначения больших доз ГК из-за риска развития склеродермического почечного криза.

78

Микофенолата мофетила может назначаться пациентам ССД с ИПЛ в случае непереносимости или неэффективности (в том числе вторичной) ЦФ в сочетании с ГК. Назначают с дозы 1000 мг/сут. (в два приѐма), увеличивая еѐ до 2000 мг/сут. (в два приѐма) в случае хорошей переносимости (уровень доказательности С).

При неэффективности иммуносупрессивной терапии и прогрессировании лѐгочного фиброза показана трансплантация лѐгких при условии отсутствия выраженной патологии других внутренних органов и тяжѐлого гастроэзофагеального рефлюкса. (Уровень доказательности

С).

Лѐгочная гипертензия.

Лечение лѐгочной гипертензии следует начинать как можно раньше (на стадии латентного течения) из-за высокой смертности больных (3- летняя выживаемости менее 50%). Для лечения лѐгочной гипертензии применяются вазодилататоры (блокаторы кальциевых каналов, синтетические аналоги простациклина или антагонисты рецепторов эндотелина) и антикоагулянты.

Бозентан — начальная доза препарата составляет 62,5 мг 2 раза в день, которая через 1 мес. повышается до 125 мг 2 раза в день. Длительный приѐм препарата приводит к существенному снижению давления в лѐгочной артерии, повышению толерантности к физическим нагрузкам, повышению выживаемости больных.

Силденафил специфический ингибитор фосфодиэстеразы типа 5, снижает резистентность лѐгочных сосудов, улучшает вентиляционно - перфузионное соотношение, повышает оксигенацию артери альной крови. Гемодинамические эффекты препарата в дозе 50 мг в день сопоставимы с аналогичными эффектами эпопростенола.

Нифедипин. До назначения длитель ной терапии лѐгочной гипертензии нифедипином необходимо проведение катетеризации правого желудочка с тест-пробой (измерение давления в лѐгочной артерии до и после однократного приѐма нифедипина), так как ни федипин вызывает снижение давления в лѐгочной артерии только у 25% больных и не влияет на резистентность лѐгочных сосудов у остальных больных. Блокаторы кальциевых каналов не оказывают влияния на выживаемость больных.

Илопрост — синтетический аналог простациклина, применяется для инфузионной терапии, эффективно снижает давление в лѐгочной артерии. Разработаны также препараты простациклина для подкожного и ингаляционного введения.

Поражение почек.

Адекватный контроль АД занимает основное место влечении склеродермического почечного криза. Агрессивное лечение артериальной гипертензии может стабилизировать или даже улучшить функцию почек при своевременном начале терапии, до развития необратимых изменений почечных сосудов. Препаратами выбора являются:

79

ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл,

зофеноприл и др.). Дозу ЛС подбирают таким образом, чтобы сохранять диастолическое давление на уровне 85—90 мм рт.ст. Ингибиторы ангиотензинпревращаютего фермента (АПФ) также могут улучшить исход нормотензивного склеродермического почечного криза. Следует избегать чрезмерного снижения АД и гиповолемии, которые могут привести к снижению почечной перфузии и острому некрозу канальцев. Эффективность антагонистов рецепторов ангиотензина-II в лечении острого почечного криза не доказана.

При недостаточном гипотензивном эффекте монотерапии ингибиторами АПФ к лечению могут быть добавлены блокаторы кальциевых каналов (лерканидипин)(10 мг, 20 мг).

Приблизительно у 20 — 50% больных, несмотря на лечение ингибиторами АПФ, развивается почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа.

Поражение сердца.

Проявлениями первичного склеродермического поражения сердца (т.е. поражений, которые не являются следствием системной или лѐгочной гипертензии) могут быть перикардит, аритмия, миокардит, фиброз миокарда.

Лечение перикардита проводится при клинически манифестных формах и включает применение НПВП и ГК (15 — 30 мг/сут). При значительном выпоте проводят перикардиоцентез или перикардиотомию.

Миокардит обычно наблюдается у больных с воспалительным поражением скелетных мышц; лечение ГК часто приводит к увеличению фракции выброса левого желудочка.

Нарушение ритма обычно не требует лечения. При выраженных аритмиях (групповые и политопные экстрасистолы, желудочковая тахикардия и др.) препаратом выбора является амиодарон. Приѐм бетаадреноблокаторов может усилить проявления феномена Рейно.

ССД и беременность.

У большинства больных ССД в анамнезе имеется одна и более беременностей и родов. Лимитированная форма и хроническое течение ССД не являются противопоказанием для беременности. Однако во время беременности может развиться органная патология, что требует регулярного обследования.

Противопоказания к беременности: диффузная форма ССД, выраженные нарушения функций внутренних органов (сердца, лѐгких и почек). В случаях выявления ССД во время беременности необходим тщательный мониторинг функций почек и сердца.

Новые направления терапии системной склеродермии.

Биологические препараты. Роль место биологической терапии в лечении ССД активно изучается. Для лечения ССД применялись блокаторы TNF-α (инфликсимаб, этанерцепт), ритуксимаб,

80