УЧЕБНИК ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ

процесс обычно симметричный.

Хронический волчаночный артрит характеризуется стойкими деформациями и контрактурами, напоминающими поражение суставов при РА («шея лебедя», латеральная девиация). Деструктивные изменения на рентгенограммах, как правило, отсутствуют.

Асептический некроз, чаще головки бедренной кости и плечевой кости.

В фазеобострения выражены утренняя скованность и нарушение функции суставов.

Рис. 4-3. Поражение суставов кисти (артропатия Жакку) при СКВ.

Поражение сердца и сосудов.

Эндокардит Либмана-Сакса - патоморфологический признак СКВ (поражается один, чаще митральный или несколько клапанов).

Перикардит сухой, реже выпотной.

Миокардит (у больных с высокой активностью). Поражение артерий среднего и мелкого калибра.

Поражение коронарных артерий (особенно при высокой активности

СКВ).

Поражение венозного русла – тромбофлебиты вен конечностей.

Поражение легких.

Сухой или выпотной плеврит, чаще двусторонний. Люпус-пневмонит (лихорадка, одышка, продуктивный кашель,

возможно кровохарканье, плевральный болевой синдром, на R- грамме одно или двусторонние инфильтраты в нижних легочных зонах) (рис.4-4).

Рис. 4-4. Люпус-пневмонит. Адгезивный плеврит в виде утолщения междолевой плевры. Высокое стояние диафрагмы. Дисковидный ателектаз над диафрагмой справа

51

Поражение желудочно-кишечного тракта наблюдается в 50%

случаев(диспепсические расстройства, пептические язвы, васкулит мезентериальных артерий, панкреатит, гепатомегалия, гепатит, цирроз печени, обструкция желчевыводящих путей).

Поражение нервной системы (транзиторные ишемические атаки в каротидном или вертебробазилярном бассейне, инсульты, эпилептические припадки, периферическая нейропатия и др.)

Поражение почек.

Типичным для СКВ является развитие волчаночного нефрита. Согласно классификации И.Е. Тареевой (1995), различают

следующие клинические формы волчаночного нефрита:

-быстропрогрессирующий волчаночный нефрит;

-нефрит с нефротическим синдромом;

-нефрит с выраженным мочевым синдромом;

-нефрит с минимальным мочевым синдромом;

-субклиническая протеинурия.

Классификация волчаночного нефрита (ВОЗ, 1982 г.)

I класс – отсутствие изменений в биоптате; II класс – мезангиальный нефрит;

III класс – очаговый пролиферативный гломерулонефрит; IV класс – диффузный пролиферативный гломерулонефрит; V класс – мембранозный гломерулонефрит;

VI класс – хронический гломерулосклероз.

Клинико-лабораторные критерии активности люпус-нефрита:

-протеинурия 1г/сут; -эритроцитурия > 10 000 в 1 мл мочи;

-цилиндры гиалиновые и зернистые 250 в 1 мл мочи; -повышение уровня креатинина сыворотки крови; -снижение клубочковой фильтрации.

Лабораторные изменения:

-антитела к нДНК; -Sm – антитела;

-антинуклеарный фактор (АНФ); -анемия нормоцитарная и нормохромная;

-лейкопения, лимфоцитопения, тромбоцитопения; -повышено СОЭ; Диагностические критерии СКВ представлены в таблице 4-1

52

Таблица 4-1

Критерии диагностики системной красной волчанки(АРА, 1997)

Диагноз считается достоверным при наличии любых 4 критериев.

Классификация СКВ.

По характеру течения.

Острое. Полисиндромность течения с вовлечением всех органов и систем в начале заболевания.

Подострое. Волнообразность симптомов (лихорадки, артрита, полисерозита, поражения кожи), поражение почек и ЦНС через 1 -1,5 года.

Хроническое. Многие годы протекает моноили олигосимптомно в виде: артрита, нарушений свертывающей системы крови, судорожных подергиваний, эпилептиформных припадков.

По степени активности в соответствии с клинико-лабораторной характеристикой:

-минимальная; -умеренная; -высокая.

Клинико-лабораторная характеристика активности патологического процесса при СКВ представлена в таблице 4-2

53

Лекарственная волчанка. Лихорадка, серозит, артрит.Гидралазин, прокаинамид и изониазид наиболее часто вызывают лекарственную волчанку.

Ревматоидный артрит: симметричный полиартрит, напоминающий артрит при СКВ, однако с наличием эрозий. Больные СКВ могут иметь положительный РФ.

Смешанная криоглобулинемия в рамках гепатита С.Пальпируемая пурпура, нефрит, невропатия.

Хотя умеренное повышение печѐночных тестов выявляют у 30% больных СКВ, изменение печѐночных тестов требует исключения гепатитов В и С.

Гранулематоз Вегенера. Поражение околоносовых пазух, инфильтраты в лѐгких, поражение почек.

Наличие антинейтрофильных цитоплазматических AT.

Узелковый полиартериит. Васкулит, поражение почек, множественный мононеврит.

Васкулит сосудов среднего калибра при биопсии.

Сывороточная болезнь. Лихорадка, сыпь и снижение концентрации компонентов комплемента.

Необходим подробный лекарственный анамнез. Атероматозная эмболия.Тромбоэмболические нарушения.

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. Лихорадка,

поражение ЦНС, тромбоцитопения и почечная недостаточность. Ключевую роль играет обнаружение шизоцитов в мазке

периферической крови.

ВИЧ-инфекция/СПИД. Гиперпродукция АФЛ (антител к фосфолипидам) (обычно не Р2-гликопротеин-зависимых), тромбоцитопения, положительная проба Кумбса. У некоторых больных СКВ имеет место ложноположительный результат иммуноферментного анализа на ВИЧ. Необходимо подтверждение AT к ВИЧ с помощью иммуноблоттинга.

Злокачественные новообразования. Положительные АНФ, анемия,

повышение СОЭ, полиартрит, плеврит, лихорадка.

Вирусный артрит. Симметричный полиартрит, клинические проявления которого обычно исчезают самопроизвольно. Вспышка заболевания в популяции может играть ключевую роль.

Лечение.

Основная цель фармакотерапии СКВ – достижение ремиссии (или низкой активности) заболевания (уровень доказательности С ), а также снижение риска коморбидных заболеваний (уровень доказательности С).

Лечение должно быть максимально индивидуализированным в зависимости от клинических проявлений и активности заболевания.

Обучение пациентов. Необходимо наладить контакт с больными.

Цели лечения.

Достижение клинико-лабораторной ремиссии заболевания

55

Предотвращение поражения жизненно важных органов и систем, в первую очередь — почек и ЦНС.

Улучшение качества жизни.

Немедикаментозное лечение.

Общие рекомендации. Следует рекомендовать пациентам избегать факторов, которые могут провоцировать обострение болезни (интеркуррентные инфекции, стресс, инсоляция, немотивированный прием медикаментов и др.), отказаться от курения, стремится к поддержанию нормальной массы тела (уровень доказательности С).

С целью профилактики остеопороза рекомендуют:

- прекращение курения;

- употребление пищи с высоким содержанием кальция и витамина D; - физические упражнения; - назначение бисфосфонатов (например, алендроновой кислоты ).

С целью профилактики атеросклерозарекомендуют:

- диету с низким содержанием жиров и холестерина;

-прекращение курения;

-контроль массы тела;

-физические упражнения.

Медикаментозное лечение.

Основное место в лечении СКВ занимают глюкокортикоиды (ГК ),

цитостатики и аминохинолиновые препараты (уровень доказательности А).

Глюкокортикоиды.

Для лечения СКВ с невысокой степенью активности и без поражения жизненно-важных органов могут быть использованы низкие дозы ГК и/или аминохинолиновые препараты. НПВП используются в течение короткого времени и только у пациентов с низкой степенью вероятности развития побочных эффектов. При недостаточной эффективности ГК или с целью уменьшения дозы возможно назначение цитостатиков (азатиоприн, мофетила микофенолат или метотрексат),

(уровень доказательности А). У больных СКВ с высокой иммунологической активностью (высокий уровень анти –ДНК, снижение С3 и С4 компонентов комплемента), без клинических признаков поражения почек и ЦНС рекомендуется применение анти-BLyS терапии (Бенлиста) по 10 мг/кг ежемесячно (рекомендации FDA, 2011 г.)

Невысокая степень активности СКВ обычно наблюдается у больных без признаков поражения почек и ЦНС, в клинической картине СКВ преобладает поражение кожи, суставов, серозных оболочек, синдром Рейно, трофические нарушения. Рекомендуемая ежедневная доза ГК не должна превышать 20-25 мг, плаквенил назначается в дозе 200-400 мг в день (уровень доказательности С). Пульс-терапия (инфузии 6- метилпеднизолона 3 дня по 500-1000 мг) назначается в случаях торпидного течения (уровень доказательности С).

56

Наряду с основными препаратами при показаниях могут быть использованы антибиотики, препараты крови, противовирусные и противогрибковые препараты, антикоагулянты, дезагреганты, мочегонные и гипотензивные препараты, статины. При поражении ЦНС могут назначаться седативные, противосудорожные и психотропные препараты.

Пульс-терапия. Поражение жизненно-важных органов при СКВ

может привести к необратимой утрате функции и\или летальному исходу. Например, при нефрите, к развитию терминальной почечной недостаточности, при поражении сердца к тяжелой сердечной недостаточности, угроза жизни нередко наблюдается при поражении ЦНС, развитии альвеолита, анемии и тромбоцитопении. В случаях прогрессирующего течения СКВ, с высокой активностью и тяжелыми поражениями внутренних органов ГК назначаются в высоких (подавляющих) дозах. Обычно применяется преднизолон внутрь в дозах

40-60 мг (или 0,5-1,0 мг/кг веса) (уровень доказательности А). При критических ситуациях или неэффективности назн ачения преднизолона внутрь применяются инфузии 6-метилпреднизолона (пульс-терапия 3 дня подряд по 15-20 мг/кг) (уровень доказательности С).

Нестероидные противовоспалительные препараты.

НПВП в стандартных терапевтических дозах можно применять для лечения мышечно-скелетных проявлений СКВ, лихорадки и умеренно выраженного серозита.

У пациентов с антифосфолипидным синдромом (АФС) необходимо с осторожностью использовать ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид, целекоксиб и др.), так как они могут способствовать развитию тромбозов у больных со склонностью к гиперкоагуляции.

Цитостатики (цитостатические иммунодепрессанты)

Цитостатики являются важнейшим компонентом лечения СКВ, особенно при угрожающем течении с поражением почек, ЦНС, генерализованном васкулите, альвеолите. Назначение цитостатиков как в индукционной фазе, так при поддерживающей терапии должно находится под постоянным контролем. При назначении этих препаратов высок риск развития бактериальных и вирусных инфекций, токсического гепатита, угнетения костномозгового кроветворения.

Для индукционной терапии используется циклофосфан (ЦФ) или мофетила микофенолат (ММФ). ЦФ и ММФ применяются в комбинации с пульс-терапией 6-метилпреднизолоном и последующим назначением ГК внутрь в дозе 0.5-1.0 мг/кг (уровень доказательности А). \

Циклофосфамид. Применяется при развитии люпус-нефрита и тяжелого повреждения ЦНС (ежемесячно 0,5-1,0 гр/м2 в/в капельно в течение 6 мес., а затем каждые 3 мес. в течение 2 лет в сочетании с пульс - терапией метилпреднизолоном и приемом ГК peros в дозе 40-60 мг/сут

(уровень доказательности А).

СЕЛЛСЕПТ (микофенолата мофетил). Терапевтическая доза составляет 2 — 3 г/сут на 2 приѐма с интервалом в 12 ч, поддерживающая

57

доза 1 г/сут. Рекомендуется начинать лечение с дозы 1 г/сут, при хорошей переносимости ЛС через 2 нед увеличить дозу до 2 г/сут. СеллСепт в настоящее время является самым эффективным и безопасным цитостатическим препаратом для лечения СКВ (уровень доказательности А).

Метотрексат (10-20 мг/неделю) целесообразно назначать при рефрактерном к монотерапии ГК волчаночном артрите и поражениях кожи.

Циклоспорин (<5 мг/кг/сут) — препарат второго ряда при нефротическом синдроме, связанном с мембранозным волчаночным нефритом, и тромбоцитопении.

Лечение волчаночного нефрита (ВН).

В настоящих рекомендациях ВН определяется соответственно критериям ACR (персистирующая протеинурия > 0,5 г\день, и\или : 5 эритроцитов, 5 лейкоцитов или цилиндров при отсутствии инфекции мочевых путей.

Дополнительно: данные нефробиопсии с подтверждением иммуннокомплексного нефрита. Биопсия почки, при отсутствии противопоказаний должна проводиться у всех пациентов СКВ с активным нефритом. Результаты биопсии должны оцениваться по классификации

ISN\RPS (уровень доказательности A).

Лечение ВН должно проводится в соответствии с классификационным типом нефрита. При выявлении I или II класса назначение подавляющей иммуносупрессивной и ГК терапии не проводится (уровень доказательности С) При наличии III класса ВН (субэндотелиальные депозиты и пролиферативные изменения < 50% клубочков) требуется агрессивная терапия ГК и иммунодепрессантами. Класс V (субэпителиальные депозиты и утолщение мембран капилляров клубочков) при сочетании с III/IV классом, требуют терапии как III и IV класс. «Чистый V мембранозный класс ВН» рассматривается иначе, чем класс VI. Класс VI, склероз более 90% клубочков, требует подготовки к пересадке почки, а не иммуносупрессивной терапии. Классификационные разделы «А» и «С» указывают на степень хронизации и активности, при преобладании хронизации гистопатологических изменений незначительна вероятность ответа на иммуносупрессию.

При выявлении активного волчаночного нефрита, помимо основной терапии ГК и цитостатиками, должна назначаться дополнительная терапия:

- гидроксихлорохин (плаквенил) – 200-400 мг/сутки (уровень доказательности С). При назначении плаквенила уменьшается индекс повреждения, включая повреждение почек и риск гиперкоагуляции, снижает уровень липидов.

- При наличии протеинурии > 0,5г /24часа назначаются блокаторы ангиотензиновых рецепторов (уровень доказательности А). Блокаторы ангиотензиновых рецепторов снижают протеинурию на 30%, значительно

58

уменьшают риск удвоения креатинина и развитие терминальной почечной недостаточности у больных с недиабетической нефропатией (40). Ангиотензин-конвертирующие ферменты и блокаторы рецепторов превосходят по эффективности блокаторы кальциевых каналов.

- При повышении уровня липопротеидов низкой плотности в сыворотке крови ≥ 100 мг/дл рекомендуется назначение статинов (уровень доказательности С). Контроль уровня липопротеидов низкой плотности обеспечивает снижение риска развития кардиоваскулярных осложнений.

В случаях, когда не достигнут положительный результат после проведения 6-и месячной индукционной терапии глюкокортикоидами + ЦФ или ММФ, рекомендуется переключение одного иммуносупрессивного препарата на другой, например с ММФ на ЦФ или наоборот в комбинации с 3-х дневной терапией пульс-терапией (уровень доказательности С). При переключении на ЦФ возможно использование как низких, так и высоких доз.

В таких случаях при отсутствии эффекта одной или двух схем индукционной терапии с применением ЦФ/ММФ может быть использован Ритуксимаб (уровень доказательности С).

МАБТЕРА (ритуксимаб) - моноклональные антитела к С D-20 рецепторам В-клеток, (генно-инженерный биологический препарат)в дозе 1000 мг в/в капельно, 2 инфузии с интервалом 2 недели. Применяется при тяжелом неконтролируемом течении СКВ. Введение ритуксимаба позволяет эффективно контролировать активность СКВ и влиять на исход и прогноз заболевания.

Прогноз.

К факторам, связанным с неблагоприятным прогнозом, относят поражение почек (особенно диффузный пролиферативный гломерулонефрит), артериальную гипертензию, мужской пол, начало заболевания в возрасте до 20 лет.

59

ГЛАВА 5. СИСТЕМНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ.

Системная склеродермия (ССД) — аутоиммунное заболевание соединительной ткани, основные клинические признаки которого обусловлены распространѐнными нарушениями микроциркуляции, иммунноиндуцированным фиброзом кожи и внутренних органов. Системная склеродермия — важнейший представитель склеродермической группы болезней, к которым также относятся ограниченная (очаговая) склеродермия, диффузный эозинофильный фасциит, склередема Бушке, мультифокальный фиброз, индуцированные формы склеродермии и псевдосклеродермические синдромы.

Эпидемиология.

Распространѐнность ССД различается между отдельными географическими зонами и этническими группами, в том числе проживающими в одном регионе.Первичная заболеваемость колеблется от 3,7 до 19,0 на 1 млн. населения и год. ССД чаще встречается у жен щин (соотношение 5—7 к 1) в возрасте 30— 60 лет.

Этиология и патогенез

Этиология и патогенез недостаточно изучены. Обсуждается сочетание генетическо й предрасположенности с неблагоприятным экзо- и эндогенными факторами, к которым следует отнести хронические инфекционные и химические стрессы, нарушение регуляторных (нейроэндокринных) функций, травматизацию, вибрацию, охлаждение и др., играющих роль провоцирующих или триггерных факторов в развитии патологического процесса.

Основными патогенетическими механизмами являются нарушения фиброобразования, иммунного статуса и микроциркуляции.

Классификация.

Взависимости от распространѐнности пораж ения кожи (индурация)

иосновного симптомокомплекса выделяют несколько клинических форм.

Клинические формы. Диффузная форма.

Характерная особенность ССД – уплотнение (индурация) кожи. Генерализованное поражение кожи конечностей, лица и туловища в

течение года; синдром Рейно появляется одновременно или после поражения кожи.Раннее развитие висцеральной патологии (интерстициального поражения лѐгких, поражения ЖКТ, миокарда, почек).Значительная редукция капилляров ногтевого ложа с формированием аваскулярных участков (по данным капилляроскопии ногтевого ложа).

Выявление AT к топоизомеразе-1 (Scl-70).

Лимитированная форма.

Длительный период изолированного феномена Рейно.

Поражение кожи ограничено областью лица, дистальными отделами конечностей (дистальнее локтевых и коленных суставов).

60