УЧЕБНИК ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ

8.Желаемая цель лечения должна поддерживаться на продолжении всего течения заболевания.

9.На тактику лечения могут влиять сопутствующие заболевания и прием других лекарственных препаратов.

10.Пациент должен быть информирован о цели лечения.

Цели терапии:

-уменьшение симптомов, включая недомогание, боли, отек, скованность суставов;

-предотвращение деструкции, нарушения функции и деформации суставов;

-сохранение качества жизни;

-достижение клинической ремиссии;

-увеличение продолжительности жизни.

«21 век ознаменовался сменой парадигмы в фармакотерапии РА» (академик РАМН Е.Л. Насонов).

В настоящее время к основным стратегиям терапии данного заболевания относятся:

1.«Ранняя» агрессивная терапия базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) (уровень доказательности А);

2.Тщательный контроль эффективности лечения;

3.Использование инновационных подходов в лечении РА (генно - инженерные биологические препараты) (уровень доказательности А).

Группы лекарственных препаратов, используемых в лечении

РА.

1. Симптоматическая терапия:

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) :

А) неселективные (ингибирующие ЦОГ – 1 иЦОГ – 2 ) НПВП: Б) селективные ингибиторы ЦОГ-2; В) специфические ингибиторы ЦОГ-2

2.Глюкокортикоиды.

3.Базисные противоспалительные препараты (БПВП):

-синтетические БПВП;

-генно-инженерные биологические препараты (ГИБП).

НПВП.

Для уменьшения болей в суставах применяют НПВП, которые оказывают хороший симптоматический (анальгетический) эффект, но не влияют на прогрессирование деструкции суставов, прогноз заболевания и могут вызывать тяжелые нежелательные реакции со стороны желудочнокишечного тракта и кардиоваскулярной системы (уровень доказательности А).

Неселективные НПВП

Ибупрофен 1200-2400 мг/сут в 4 приема. Кетопрофен 100-400 мг/сут в 3-4 приема. Флурбипрофен 100-300 мг/сут в 3-4 приема.

21

Диклофенак75 мг в/м – 1 раз в сутки Лорноксикам(8 мг) по 1 т. 1-2 раза в день; в/в или в/м в дозе 8-16 мг.

Селективные НПВП

Мелоксикам 7,5 - 15 мг/сут в 1 прием. НАЙЗ(нимесулид)(100 мг) по 1 т – 2 раза в день.

Специфические ингибиторы ЦОГ 2

Целекоксиб 100-200 мг/сут в 1-2 приема;эторикоксиб 60-120 мг/сут. Для профилактики НПВП-гастропатии необходимо назначить

ингибиторы протонной помпы – пантопрозол 20 мг - 1 раз в сутки. Глюкокортикоиды. Лечение ГК (низкие/средние дозы)

рекомендуются в комбинации с БПВП в качестве компонента комбинированной терапии РА, для купирования обострения до развития эффекта БПВП (bridge-терапия) или в виде монотерапии при неэффективности (или невозможности) назначения БПВП и ГИБП; при ем ГК сопровождается развитием побочных эффектов, требующих тщательного мониторинга (уровень доказательности А). Применение ГК при РА должно быть ограничено строгими показаниями и осуществляться ревматологами.

Лечение низкими (< 15 мг/ сут) дозами ГКС позволяет быстро и адекватно контролировать ревматоидное воспаление.

Назначение ГКС показано больным при наличии системных проявлений (преднизолон, метилпреднизолон).

Пульс-терапия ГКС (метипред) позволяет достигнуть быстрого (в течение 24 часов), но кратковременного (3-12 нед) подавления активности воспалительного процесса, даже у больных, резистентных к предшествующей терапии.

Для профилактики и лечения остеопорозаБОНВИВА(ибандроновая кислота) (150 мг) 1 т. в месяц или БОНВИВА(3 мг/3мл) 1 в/в инъекция 1 раз в 3 месяца – длительно. ТЕВАНАТ(алендроновая кислота) - 70 мг раз в неделю.АЛЬФА Д3-ТЕВА (альфакальцидол) – 1 капс. в сутки (0,25 мкг, 0,5 мкг, 1 мкг) (уровень доказательности А).

Локальная терапия РА.

Занимает важное место в комплексе лечебных мероприятий. Подавляет местную активность процесса, положительно влияет на течение заболевания в целом.

С этой целью используют внутрисуставное введение ГКС, которое дает очень быстрый, но недостаточно стойкий эффект.

Для внутрисуставного введения применяют метипред, бетаметазон (20-40 мг в крупные, 10-20 мг в средние и 5-10 мг в мелкие суставы, 0,5-2 мл).

Базисная (болезнь-модифицирующая противовоспалительная) терапия РА.

К числу «базисных» относят разнообразные по химической структуре и фармакологическим свойствам лекарственные средства.

22

Их объединяет способность в большей или меньшей степени и за счет различных механизмов подавлять воспаление и/или патологическую активацию системы иммунитета и контролировать течение заболевания.

Терапия БПВП должна проводиться всем без исключения пациентам с РА и назначаться как можно раньше (в пределах 3-6 мес. от момента развития симптомов болезни) (уровень доказательности А).

Метотрексат (МТ) – препарат «первой линии» лечения РА с доказанной эффективностью и безопасностью (уровень доказательности A). У пациентов, впервые начавших лечение МТ, соотношение эффективности/безопасность/стоимость в пользу монотерапии МТ по сравнению с комбинированной терапией МТ и другими стандартными БПВП и монотерапией ГИБП (уровень доказательности А).

Лечение МТ следует начинать с дозы 10-15 мг/неделю с увеличением по 5 мг каждые 2-4 недели до 25-30 мг/неделя в зависимости от эффективности и переносимости (уровень доказательности В).

При недостаточной эффективности и переносимости (не тяжелые нежелательные реакции) перорального МТ, целесообразно назначение парентеральной (подкожной) формы препарата (уровень доказательности

B).

На фоне лечения МТ обязателен прием не менее 5 мг фолиевой кислоты в неделю (уровень доказательности A).

В начале лечения или при увеличении дозы МТ, определение АЛТ/АСТ, креатинина, общий анализ крови необходимо проводить каждые 1-1,5 месяца до достижения стабильной дозы МТ, затем – каждые 3 месяца; клиническую оценку нежелательных реакций и факторов риска следует проводить во время каждого визита пациентов (уровень доказательности С). Лечение МТ следует прервать при повышении концентрации АЛТ/АСТ > 3 верхней границы нормы (ВГН); возобновить лечение в более низкой дозе после нормализации показателей. При стойком увеличении уровня АСТ/АЛТ > 3 ВГН, следует скорректировать дозу МТ; при сохранении увеличения уровня АСТ/АЛТ > 3 ВГН после отмены МТ, следует провести соответствующие диагностические процедуры. (Уровень доказательности C)

Альтернативой является АРАВА (лефлуномид) – 3 дня по 100мг; далее по 20 мг/сут (уровень доказательности А). Высокая эффективность АРАВЫ и минимальные побочные эффекты позволяют использовать препарат для широкого круга пациентовс ревматоидным артритом. Оба цитотоксических препарата могут быть назначены только врачамиревматологами. Однако, мониторинг их эффективности осуществляет лечащий врач - терапевт.

Плаквенил (гидроксихлорохин) используется в качестве монотерапии при низкой активности РА и отсутствии факторов неблагоприятности и длительности заболевания не более 1 года (уровень доказательности С).

23

Сульфасалазинприменяется в качестве монотерапии при любой длительности РА в отсутствие факторов неблагоприятного прогноза и незначительной активности заболевания (0,5 г/сутки внутрь с постепенным увеличением до 2-3 г/сут в 2 приема после еды).

Болезнь-контролирующая терапия.

Болезнь-контролирующая терапия с использованием генно - инженерных биологических препаратов (ГИБП) позволяет достичь максимальной избирательности воздействия на иммунные патогенетические механизмы развития РА, устранить единственно значимое звено и разорвать патогенетическую цепь событий, существенно не влияя на функционирование других органов и систем.

Главным инструментом данного вида терапии являются моноклональные антитела, направленные против определенных иммунокомпетентных клеток и цитокинов, играющих ключевую роль в патогенезе РА. Благодаря использованию генно-инженерных биологических агентов стало реальностью индукция ремиссии у больных с тяжелым, неконтролируемым посредством БПВП, течением РА. Впервые появилась возможность считать реальнодостижимой целью лечения РА индукцию стойкой, а иногда и безмедикаментозной ремиссии у пациентов с прогностически неблагоприятными субтипами РА. Внедрение в клиническую практику биологических препаратов сделало возможным торможение суставной деструкции, обратное развитие эрозивных костных изменений, что способствует частичному восстановлению патологически измененных суставных структур даже при тяжелом и длительном течении РА.

Для лечения РА используются ГИБП, к которым относятся ингибиторы ФНО-α (инфликсимаб - ИНФ, адалимумаб – АДА, этанерцепт

– ЭТЦ, цертолизумаба пегол – ЦТЗ, голимумаб – ГЛМ), анти- В

клеточный препарат – ритуксимаб (РТМ), блокатор костимуляции Т – лимфоцитов – абатацепт (АБЦ) и блокатор рецепторов интерлейкина 6 – тоцилизумаб (ТЦЗ) (уровень доказательности А).

Для увеличения эффективности терапии, ГИБП целесообразно сочетать с применением МТ (уровень доказательности А).

У пациентов с непереносимостью МТ возможно проведение монотерапии ингибиторами ФНО-α (АДА, ЭТЦ, ЦЗП), блокатором ИЛ-6Р (ТЦЗ) или комбинированной терапии ГИБП и другими стандартными БПВП (уровень доказательности В).

Первыми биологическими препаратом, использованным в России для лечения РА стал препарат инфликсимаб (моноклональные химерные антитела к фактору некроза опухоли α (ФНО -α)). Благодаря блокирующему эффекту в отношении ФНО -α, инфликсимаб подавляет синтез основных медиаторов воспаления, участвующих в процессах деструкции хряща и кости (уровень доказательности А).

Инфликсимаб (Ремикейд) применяется в дозе 3 мг/кг, вводится в/в капельно, через инфузомат. Кратность введений определена общепринятой

24

схемой согласно рекомендациям Европейской антиревматической лиги (ЕULAR) и Российскими национальными рекомендациями по ревматологии (НИИ ревматологии РАМН) и составляет 14 инфузий на курс лечения. Длительность курса лечения составляет 1 год. Затем тактика лечения может быть изменена врачом -экспертом (ревматологом).

Хумира - (адалимумаб) - 40 мг 2 раза в месяц в/кожно — это рекомбинантное моноклональное антитело, пептидная последовательность которого идентична человеческому.Хумира обладает специфичностью и высокой степенью родства к растворимому фактору некроза опухоли (ФНО-α), но не связывается с лимфотоксином (ФНО-β).Адалимумаб нейтрализует биологические эффекты ФНО, блокируя его взаимодействие с р55 и р75 рецепторами ФНО на поверхности клетки (уровень доказательности А).

Мабтера (ритуксимаб - РТМ) - химерные моноклональные антитела к CD 20 антигену В-лимфоцитов. РТМ целесообразно назначать пациентам РА, серопозитивных по РФ и/или АЦЦП, другими аутоиммунными нарушениями или имеющими противопоказания для назначения ингибиторов ФНО-α); для поддержания эффекта необходимо проведение повторных курсов РТМ через 6 месяцев после предыдущего курса (уровень доказательности В).

Применяется в виде в/в инфузий, осуществляемых через инфузомат. Курс лечения ритуксимабом составляет 2 инфузии с интервалом в 2 недели, повторный 2 курс лечения проводится через 6 месяцев.

Лечение ритуксимабом не только способствует развитию клинико - лабораторной ремиссии, но и тормозит эрозирование суставов, сохраняет их функциональные способности и улучшает качество жизни больных.

АКТЕМРА – представляет собой гуманизированные моноклональные антитела подкласса JgG1, которые связываясь с мИЛ-6 Р и рИЛ-6 Р, ингибируют оба сигнальных пути ИЛ -6 зависимой клеточной активации (уровень доказательности А). Актемра первый и единственный препарат, обладающий способностью подавлять ИЛ-6 зависимые воспалительные реакции, разрешенный к применению при заболеваниях человека (академик РАМН Е.Л. Насонов / Применение тоцилизумаба (Актемры) при ревматоидном артрите 2009).

Использование тоцилизумаба в дозе 8 мг (0,4 мл) на 1 кг веса в/в, затем повторить через 4 нед. у пациентов с РА, способствует развитию стойкой клинико-лабораторной ремиссии у каждого второго пациента, получавшего курс лечения тоцилизумабом в течение 1 года.

АКТЕМРА (тоцилизумаб) занимает уникальное место в лечении РА. Применение Актемры позволяет достичь оптимального контроля над течением заболевания, способствует быстрому развитию клинико - лабораторной ремиссии.

Вероятно, в будущем использование Актемры в терапии РА, позволит максимально индивидуализировать и значимо повысить эффективность лечения.

25

ОРЕНСИЯ (абатацепт) – растворимая гибридная белковая молекула, состоящая из внеклеточного домена CTLA4 человека и модифицированного Fc (CH2 и CH3 области) фрагмента IgG1. Абатацепт эффективно подавляет клинические проявления РА и улучшает физическую активность у больных с умеренно тяжелым/тяжелым РА при неадекватном эффекте метотрексата и ингибиторов ФНО - , у пациентов с ранним РА, не получавших метотрексат и имеющих факторы риска неблагоприятного прогноза. Абатацепт снижает риск трансформации недифференцированного артрита в РА. Лечение абатацептом проводят путем внутривенной инфузии в дозе 10 мг/кг (500 мг при массе тела больного менее 60 кг, 750 мг при массе 60-100 кг и 1000 мг при массе более 100 кг), через 2 и 4 недели, а затем ежемесячно (уровень доказательности А).

Лечение генно-инженерными биологическими препаратами

осуществляется исключительно при назначении их врачами -экспертами (ревматологами, имеющими соответствующий опыт), в условиях специализированных кабинетов (центров) генно -инженерной биологической терапии. В настоящее время на территории Российской Федерации таких центров 58.

Нефармакологические методы лечения.

Лечебная физкультура. Физиотерапия.

Ортопедические пособия - применяют ортезы – особые приспособления из термопластика, надеваемые на время сна и удерживающие сустав в правильном положении.

Хирургическое лечение.

Показания: резистентные к лекарственной терапии синовиты, тендосиновиты или бурситы, выраженный болевой синдром, значительное ограничение движений в суставе, тяжѐлая деформация суставов.

Основные виды оперативного лечения: протезирование суставов,

синовэктомия, артродез.

26

ГЛАВА 2. ОСТЕОАРТРОЗ.

Остеоартроз– это гетерогенная группа заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими и клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь хряща, а также субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы, околосуставных мышц.

Факторы риска остеоартроза (ОА):

пожилой возраст;

избыточный вес;

наследственная предрасположенность;

гормональные нарушения;

остеопороз;

гипермобильность, а также другие заболевания (сахарныйдиабе т, гипертензия и гиперурикемия);

механические факторы, такие как травма сустава (разрывы крестовидных и коллатеральных связок, переломы костей);

физические и спортивные нагрузки;

профессиональная деятельность (тяжелый физический труд).

Патогенетические механизмы остеоартроза.

При формировании ОА изменяется баланс между катаболическими и анаболическими процессами и, как результат, происходит разрушение суставного хряща и нарушение формирования новой хрящевой ткани

(рис.2-1).

Рис.2-1. Повреждение хондроцитов

Классификация ОА.

I.Идиопатический.

АЛокальный:

1.Кисти: узелки Гебердена и Бушара.

2.Вальгусный большой палец стопы.

27

3 Коленные суставы.

4.Тазобедренные суставы.

5.Позвоночник.

6.Другие суставы.

Б. Генерализованный (включает три группы суставов и

более).

II. Вторичный.

1.Травма: острая, хроническая (профессиональная, спортивная).

2. Врожденные, приобретенные заболевания: болезнь КальвеПертеса, врожденный вывих тазобедренного сустава, смещенный эпифиз.

3.Заболевания обмена веществ.

-Охроноз.

-Гемохроматоз.

-Болезнь Уилсона - Коновалова.

-Болезнь Гоше.

4.Эндокринопатии.

-Акромегалия.

-Гиперпаратиреоз.

-Сахарный диабет.

-Ожирение.

-Гипотиреоз.

5. Заболевания с нарушением отложения кальция: -пирофосфатная артропатия -апатическая артропатия

6. Другие заболевания костей и суставов : трещины, аваскулярный некроз, инфекции, подагра, болезнь Педжета, остеопороз, остеохондроз.

7.Нейропатии: (болезнь Шарко).

8.Эндемические расстройства: (болезнь Кашина-Бека).

9.Другие состояния:обморожение, кессонная болезнь, гемоглобинопатия.

Клиническая картина. Общие признаки ОА.

Отсутствие внесуставного поражения.

Поражение суставов, выполняющих максимальную нагрузку. Медленное прогрессирование заболевания.

Связь заболевания с возрастом.

1.Клинические симптомы ОА обычно проявляются у людей среднего и пожилого возраста.

2.Утренняя скованность в суставах длится не более 30 минут.

3.Пациенты с ОА часто имеют ощущение неустойчивости в

суставе.

28

4. Пациенты с ОА ощущают крепитацию во время движения в пораженном суставе. Может наблюдаться развитие дефигурации (рис.4) сустава, появление умеренного синовита.

Диагностические параметры верификации диагноза ОА представлены в таблице 2-1.

Таблица 2-1

Диагностические параметры верификации диагноза ОА

(EULAR 2010)

Боль и ограничение функции сустава – главные клинические проявления ОА.

Причины болей в суставах при ОА представлены на схеме.

Боли вначале возникают при больших нагрузках (длительная ходьба, подъем тяжестей, длительное вынужденное положение тела) и быстро

29

проходят в покое или при устранении причины перегрузки сустава. По мере прогрессирования ОА боли становятся более интенсивными, длительными, возникают при любых движениях, не исчезают в покое и могут беспокоить даже ночью.

Стартовые боли возникают при наличии реактивного синовита в начале ходьбы (нагрузки), затем быстро исчезают и возобновляются после продолжающейся физической нагрузки.

Рефлекторные боли возникают из -за реактивного синовита, который приводит к рефлекторному спазму близлежащих мышц и их гипоксии.

Отраженные боли связаны с вовлечением в воспалительно - дегенеративный процесс капсулы сустава, что ведет к сдавлению нервных окончаний и появлению боли, усиливающейся при движении сустава (увеличивается растяжение капсулы). Они могут появляться и в области непораженного сустава, например, при поражении тазобедренного сус тава боли могут ощущаться в коленном суставе (рефлекторная иррадиация болей).

«Блокадная боль» возникает при периодическом «заклинивании» сустава в результате ущемления секвестра хряща (суставная «мышь») между суставными поверхностями. Это обычно внезапная резкая боль, блокирующая движения в суставе, внез апно исчезающая при определенном положении эпифизов, создающих условия к соскальзыванию «мыши» с суставной поверхности.

Чаще всего причинами болей при ОА являются реактивный синовит, периартрит и спазм близлежащих мышц.

Объективные данные.

Болезненность сустава и периартикулярных тканей. При наличии синовита выявляются припухлость и повышение температуры кожи в области сустава. Иногда в полости сустава определяется небольшое количество жидкости по данным УЗИ. Синовит часто сопровождается тендобурситом, который проявляется ограниченной припухлостью, болезненностью при пальпации и энтезопатией. У больных нередко выявляется атрофия регионарных мышц.

Характерным для ОА является ограничение подвижности сустава и вынужденное положение конечности, однако полного отсутствия

внутрисуставноговыпота.При длительном течении заболевания выявляется отчетливая деформация суставов.

30