УЧЕБНИК ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ

ходят на однократный приѐм в утренние часы.

Длительность подавляющей глюкокортикоидной терапии составляет 3—4 недели.

После достижения эффекта дозу препаратов постепенно уменьшают по 5 мг в 2 недели до поддерживающей (0,15—0,2 мг/кг в сутки), которую принимают от 1 года до 3—5 лет.

Пульс-терапия:назначают больным, рефрактерным к стандартной терапии; применяют для индукции ремиссии васкулита и подавления его обострений (эскалационная терапия).

Циклофосфамид.

Циклофосфамид — препарат выбора при следующих состояниях: системные некротизирующие васкулиты : гранулематоз Вегенера, микроскопический полиартериит, узелковый полиартериит (при отсутствии маркѐров репликации вируса гепатита В);тяжѐлые формы геморрагического васкулита и синдрома Чѐрджа-Стросс с серьѐзным быстропрогрессирующим поражением сосудов и почек, несмотря на хороший начальный клинический ответ на глюкокортикоиды. (Уровень доказательности при гигантоклеточном артериите, микроскопическом полиангиите – 1А, при узелковом полиартериите, синдроме ЧѐрджаСтросса – 1В).

Тактика лечения: 1-2 мг/кг в сутки внутрь в течение 10-14 дней с последующим снижением в зависимости от содержания лейкоцитов в периферической крови. При очень быстром прогрессировании васкулита циклофосфамид назначают в дозе 4 мг/кг в сутки внутрь в течение 3 дней, затем 2 мг/кг в сутки в течение 7 дней или в виде пульс -терапии (10—15 мг/кг в сутки). Общая длительность лечения составляет не менее 12 мес после достижения полной ремиссии. Затем дозу препарата постепе нно снижают в течение 2-3 месяцев по 25—50 мг.

Больным с почечной недостаточностью (концентрация сывороточного креатинина > 500 мкмоль/л) необходимо снижение дозы циклофосфамида на 25-50%.

Лечение циклофосфамидом следует проводить не менее 1 года после достижения ремиссии.

Применение циклофосфамида ассоциируется с увеличением частоты побочных эффектов (в первую очередь лѐгочных инфекционных осложнений и рака мочевого пузыря при гранулематозе Вегенера), определяющих высокую инвалидизацию и смертность.

Азатиоприн.

Используют для поддержания ремиссии при некротизирующих васкулитах. Азатиоприн рекомендуется использоваться в комбинации низких доз ГКС в дозе 2 мг/кг/сутки с возможным снижением дозы до 1,5 мг/кг/ сутки через год (уровень доказательности 1В). Вызывает побочные эффекты реже, чем циклофосфамид.

Метотрексат.

В сочетании с глюкокортикоидами применяют для лечения

141

гранулематоза Вегенера без быстропрогрессирующего нефрита и тяжѐлого поражения лѐгких, как правило, при непереносимости циклофосфамида или для поддержания ремиссии заболевания. (Уровень доказательности 2В). При артериите Такаясу применение метотрексата (17,5 мг/нед) в сочетании с низкими дозами глюкокортикоидов позволяет достичь ремиссии у 81% больных и предотвратить прогрессирование болезни у 50%, быстрее снизить дозу глюкокортикоидов и поддерживать более длительную ремиссию. Низкие дозы метотрексата (7,5 мг/нед) неэффективны.

Иммуноглобулин человека нормальный (иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения).

Существуют наблюдения, свидетельствующие о положительном клиническом эффекте при назначении данного препарата в дозе 2 мг/кг (ежемесячно в течение 6 мес) в сочетании с плазмаферезом при синдроме Чѐрджа-Стросс.

Плазмаферез.

Чаще всего используют в составе комбинированной терапи и при остром, прогрессирующем течении заболевания, проявляющимся быстропрогрессирующим нефритом и тяжѐлым васкулитом.

В сочетании с глюкокортикоидами применяют для лечения эссенциального криоглобулинемического васкулита и узелкового полиартериита, ассоциированного с вирусом гепатита В.

В настоящее время в большинстве случаев при системных некротизирующих васкулитах (гранулематоз Вегенера, микроскопический полиангиит, узелковый полиартериит, синдром Чѐрджа-Стросс) назначают комбинированную терапию глюкокортикоидами и цитостатиками.

МАБТЕРА (ритуксимаб).

При АНЦА-ассоциированных васкулитах выраженный клинически й эффект в отношении основных клинических проявлений отмечен более чем у 90% больных (уровень доказательности 1А).

Клинический эффект на фоне лечения развивается к концу 3-го месяца, что диктует необходимость дальнейшего изучения оптимальных схем комбинированной терапии.

Комбинированная терапия системных некротизирующих васкулитов

Индукционная терапия (4-6 мес):

циклофосфамид 2 мг/кг в сутки в течение 1 м ес (максимально 150 мг/сут);

снизить дозу на 25 мг, если больному больше 60 лет (количество лейкоцитов должно быть >4х109/л) в сочетании с преднизолоном 1 мг/кг в сутки (максимально 80 мг/сут);

снижать дозу каждую неделю до 10 мг/сут в течение 6 мес. Поддерживающая терапия: азатиоприн 2 мг/кг в сутки или

циклофосфамид 1 мг/кг в сутки в сочетании с преднизолоном 5 -10 мг/сут. Эскалационная терапия (активное тяжѐлое заболевание с

142

повышением содержания креатинина > 500 ммоль/л или с лѐгочными геморрагиями): 7-10 процедур плазмафереза в течение 14дней (удаление плазмы в объѐме 60 мл/кг с замещением еѐ равным объѐмом 4,5 -5% альбумина человека) или пульс-терапия метилпреднизолоном (15 мг/кг в сутки), дексаметазоном (2 мг/кг) в течение 3 дней. Если возраст больных меньше 60 лет, возможно назначение циклофосфамида в дозе 2,5 мг/ кг в сутки. При неэффективности терапии ритуксамаб 1000 мг в/в в 1 и 15 день.

СЕЛЛСЕПТ (микофенолата мофетил).

Относят к альтернативным препаратам для индукционной или поддерживающей терапии АНЦА-системных васкулитов (уровень доказательности 3). Лечение ММФ назначают с дозы 1000 мг/сутки (разделенной на 2 приѐма), в случае хорошей переносимости увеличивая до 2000 мг/сутки (в 1- 2 приѐма), с продолжительностью не менее 6 месяцев.

Циклоспорин.

В начальной дозе 5 мг/кг в день (с последующим снижением до 2 мг/кг в день) при болезни Бехчета, а в дозе 2,5 мг/кг в сутки более эффективен, чем пульс-терапия циклофосфамидом. (Уровень доказательности 4).

Иногда используют для поддержания ремиссии при гранулематозе Вегенера при неэффективности других видов терапии, но его применение ограничено из-за потенциальной нефротоксичности препарата.

АРАВА (лефлуномид).

Есть отдельные наблюдения о положительном клиническом эффекте при применении данного препарата в дозе 40 мг/сут в сочетании с преднизолоном 10 мг/сут для поддержания ремиссии при гранулематозе Вегенера. (Уровень доказательности 1В).

Есть сообщения об использовании ко-тримоксазола [сульфаметоксазол+триметоприм] в дозе 160/800 мг 2 раза в день для поддержания ремиссии у больных гранулематозом Вегенера, в первую очередь при ограниченных формах (поражение ЛОР -органов) и в раннюю фазу заболевания. В дозе 160/800 мг 3 раза в неделю назначают для профилактики инфекционных осложнений, вызываемых Pneumocystis jiroveci, на фоне иммуносупрессивной терапии метотрексатом в период поддержания ремиссии заболевания.

При болезни Бехчета назначение колхицина (0,5-1,5 мг/сут) уменьшает частоту и тяжесть обострений заболевания и его прогресеирование. (Уровень доказательности 4).

Хирургическое лечение.

Хирургическое лечение показано при наличии критических, клинически значимых (регионарная ишемия) стенозов или окклюзии магистральных артерий при артериите Такаясу, облитерирующем тромбангиите, развитии необратимых (периферическая гангрена) изменений тканей, субглоточном стенозе при гранулематозе Вегенера (механическая дилатация трахеи в сочетании с местным введением

143

глюкокортикоидов).

Прогноз.

Узелковый полиартериит. 5-летняя выживаемость на фоне комбинированной терапии глюкокортикоидами и цитостатиками составляет до 60—80%, наибольшее количество летальных исходов регистрируют в первый год от начала заболевания. В большинстве случаев непосредственной причиной смерти становятся сердечно-сосудистые катастрофы. К неблагоприятным прогностическим факторам относят начало заболевания в возрасте более 50 лет, поражение почек, ЖКТ, ЦНС и развитие кардиомиопатии.

Микроскопический полиартериит. Прогноз во многом зависит от степени поражения почек. 5-летняя выживаемость больных составляет 65%. Кроме того, причиной смерти становятся массивные лѐгочные кровотечения и инфекционные осложнения, связанные с проводимой терапией.

Гранулематоз Вегенера. 5-летняя выживаемость составляет более 75%. Наиболее частыми причинами летальных исходов бывают интеркуррентные инфекции, дыхательная и почечная недостаточность, сердечнососудистые катастрофы, злокачественные новообразования (рак мочевого пузыря).

Синдром Чѐрджа-Стросс. Прогноз заболевания зависит от степени дыхательной недостаточности, генерализации васкулита (полиневропатия, гломерулонефрит). 5-летняя выживаемость составляет до 80%.

Пурпура Шѐнляйна-Геноха. Несмотря на достаточно частое рецидивирование заболевания (в 40% случаев), в целом прогноз при геморрагическом васкулите благоприятный. 5-летняя выживаемость больных составляет 95%. В течение первых 2 лет болезни полное выздоровление происходит у 89,2% пациентов. Основной фактор, определяющий неблагоприятный прогноз болезни, — персистирующее поражение почек.

Гигантоклеточный артериит. В целом прогноз для жизни больных благоприятен. 5-летняя выживаемость составляет почти 100%. Однако существует серьезная опасность развития различных осложнений заболевания, в первую очередь поражения артерий глаз, приводящего к частичной или полной потере зрения.

Артериит Такаясу. 5—10—15-летняя выживаемость достигает 80— 90%.Наиболее частой причиной смерти становятся инсульт (50%) и инфаркт миокарда (около 25%), реже — разрыв аневризмы аорты (5%).

144

ГЛАВА 10. ИДИОПАТИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ МИОПАТИИ

Воспалительные миопатии – группа хронических заболеваний, основным проявлением которых бывает мышечная слабость, связанная с воспалением поперечно-полосатой мускулатуры. К ним относятся полимиозит (ПМ), дерматомиозит (ДМ), ювенильный ДМ; миозит, сочетающийся с системными заболев аниями соединительной ткани (перекрестный синдром); миозит, сочетающийся с опухолями; миозит с внутриклеточными включениями и некоторые другие более редкие заболевания.

Эпидемиология.

Частота ПМ/ДМ в популяции колеблется от 2 до 10 на 1 млн населения в год.

ДМ (реже ПМ), ассоциирующиеся с опухолями, составляют приблизительно 20% всех случаев воспалительных миопатий. Опухоли могут развиваться до появления признаков идиопатического воспалительного миозита, одновременно с ними или после их появления. Частота злокачественных новообразований при ПМ/ДМ в 12 раз выше, чем в популяции. На фоне злокачественных новообразований чаще развивается ДМ, чем ПМ. Соотношение мужчин и женщин составляет 1:1.

Клиническая картина. Варианты дебюта.

У большинства больных: недомогание, общая слабость, поражение кожи с последующим постепенно прогрессирующим (в течение нескольких недель или месяцев) нарастанием слабости в проксимальных группах мышц.

Улиц молодого возраста: более острое начало, часто сочетающееся с выраженными конституциональными проявлениями (лихорадка, потеря массы тела и др.) и миалгией.

Убольных с антисинтетазным синдромом (см. ниже): феномен Рейно, острое начало полиартралгии или полиартрит и одышка, обусловленная интерстициальным поражением легких (фиброзирующий альвеолит).

Убольных с амиопатическим ДМ: в течение длительного времени типичное для ДМ поражение кожи при отсутствии мышечной слабости.

Симптомы заболевания.

Поражение мышц (миопатический синдром) – ведущий клинический признак заболевания.

Симметричная слабость проксимальных групп мышц верхних и нижних конечностей и мышц шеи (больше сгибателей, чем разгибателей):

oзатруднение при подъеме с низкого стула, посадке в транспорт, умывании и причесывании;

oнеуклюжая ковыляющая походка;

oневозможность встать или повернуться в кровати без посторонней помощи и оторвать голову от подушки.

Поражение мышц глотки, гортани и верхней трети пищевода:

145

oдисфония; oзатруднение глотания; oприступы кашля.

Поражение дистальной мускулатуры происходит редко (главным образом при миозите с включениями) и выражено в значительно меньшей степени, чем проксимальной.

У половины больных присутствуют миалгии или болезненность мышц при пальпации, а также отек мышц.

Сгибательные контрактуры, чаще локтевых суставов, обусловленные поражением мышц. С уставы при рентгенологическом исследовании не изменены.

Мышечные атрофии развиваются только у больных, длительно страдающих ПМ/ДМ, особенно при отсутствии адекватной терапии.

Поражение кожи.

Характерный признак ДМ – эритематозная (гелиотропная) сыпь, локализованная на верхних веках, скулах, крыльях носа, в области носогубной складки, на груди и верхней части спины (в области «декольте» и «шали»). Эритема, или папулы Готтрона – слегка приподнимающиеся шелушащиеся или плоские эритематозные высыпания, локализованные над локтевыми, коленными, пястнофаланговыми и проксимальными межфаланговыми суставами. Эритема на волосистой части головы. Возможен кожный зуд.

Характерный признак ДМ и ПМ – шелушение и трещины на коже пальцев и ладоней (рука механика).

Другие проявления: околоногтевая эритема, телеангиэктазии, фотодерматит, кожный зуд.

У некоторых больных поражение кожи предшествует развитию мышечной слабости (за несколько месяцев или лет) – так называемый амиопатический миозит.

Поражение суставов – двустороннее симметричное поражение чаще мелких суставов кистей и лучезапястных, реже – локтевых и коленных. Иногда предшествует развитию мышечной слабости, напоминает поражение при РА. Обычно имеет преходящий характер, быстро купируется при назначении глюкокортикоидов. Описано развитие хронического деформирующего артрита с подвывихами суставов кистей, но без эрозивных изменений по рентгенологическим данным.

Кальциноз. Кальцификаты локализованы подкожно или в соединительной ткани, вокруг мышечных волокон, в зонах микротравматизации над локтевыми и коленными суставами, на сгибательных поверхностях пальцев и ягодицах. Развивается на поздних стадиях ПМ/ДМ, чаще при ювенильном ДМ.

Поражение дыхательной системы может быть обусловлено следующими причинами.

146

Мышечный синдром различной степени выраженности встречают у большинства больных. Поражение межреберных мышц и высокое стояние диафрагмы приводят к резкому уменьшению экскурсии грудной клетки и изменению функций внешнего дыхания по рестриктивному типу.

Гиповентиляционный синдром – выраженная респираторная недостаточность. Гиповентиляция – дополнительный риск развития пневмонии.

Пневмония – наиболее частая форма легочного поражения. Сочетанное поражение мышц глотки и верхней трети пищевода приводит к аспирации пищей и слюной с последующим развитием аспирационной пневмонии.

Интерстициальная болезнь легких. Выделяют три формы интерстициальной болезни легких.

oПоражение легких протекает по типу быстропрогрессирующего синдрома фиброзирующего альвеолита (синдром Хаммена -Рича). Клинически: острый непродуктивный кашель, одышка в покое, лихорадка. На рентгенограммах – множественные мелкоочаговые затемнения и сетчатая деформация легочного рисунка. Такое течение сравнительно быстро заканчивается фатальным исходом. Симптомы мышечного поражения могут быть на втором плане.

oПоражение легких развивается более медленно, дебютирует одышкой при физической нагрузке, в части случаев – непродуктивным кашлем. Возможно тахипноэ, аускультативно – крепитация в нижних отделах легких. Иногда – развитие легочного сердца и симптом барабанных палочек. Клинические проявления интерстициальной болезни легких могут предшествовать мышечному поражению, возникать одновременно с ним или развиваться на фоне имеющегося тяжелого миозита.

oИнтерстициальный легочный фиброз прогрессирует медленно. Изменения легочной ткани выявляют только при специальном исследовании (рентгенологическом или КТ) и проведении функциональных тестов у пациентов без выраженной клинической легочной симптоматики.

Поражение сердца в большинстве случаев протекает бессимптомно. Иногда при специальном обследовании выявляют нарушение ритма и проводимости (тахикардию, аритмию). Застойная сердечная недостаточность развивается редко.

Феномен Рейно возникает при ДМ, антисинтетазном синдроме и у больных с перекрестным синдромом ПМ/ДМ с системным заболеванием соединительной ткани.

Другие формы сосудистой патологии: инфаркты околоногтевого ложа, петехии, сетчатое ливедо.

147

Поражение почек происходит очень редко. Возможно развитие протеинурии и нефротического синдрома. Миоглобинурия может приводить к острой почечной недостаточности.

Антисинтетазный синдром – симптомокомплекс,

характеризующийся следующими основными признаками: oострое начало;

oинтерстициальное поражение легких; oлихорадка;

oсимметричный неэрозивный артрит; oфеномен Рейно;

oпоражение кожи ладоней по типу «руки механика»; oантитела Jo-1, реже другие антисинтетазные антитела; oнеполный ответ на глюкокортикоиды;

oобострение на фоне снижения дозы глюкокортикоидов; oдебют болезни чаще в весенний период.

Диагностика.

Общий анализ крови. Изменения неспецифичны: увеличение СОЭ возникает редко (преимущественно при развитии системных проявлений).

Биохимическое исследование.

Возможно увеличение концентрации так называемых мышечных ферментов – общей креатинфосфокиназы (КФК), MB-фракции КФК, альдолазы, а также АСТ, АЛТ, лактатдегидрогеназы.

Активность ферментов следует определять до проведения игольчатой электромиографии (ЭМГ) (неспецифическое увеличение концентрации ферментов).

Характерно увеличение концентрации хотя бы одного фермента в разные сроки болезни практически у всех больных.

КФК – наиболее чувствительный и специфичный маркер мышечного воспаления. Активность КФК в определенной степени коррелирует с выраженностью мышечной слабости. Увеличение MB-фракции КФК отражает поражение мышц, а не миокарда.

Увеличение содержания тропонина I – более специфичный маркер поражения миокарда при ПМ/ДМ, чем MB-КФК.

Иммунологические исследования.

АНФ определяют у 50-80% больных (при наличии высоких титров вероятен перекрестный синдром с другими системными заболеваниями соединительной ткани).

Определение антител к аминоацилсинтетазам тРНК (антисинтетазные антитела), в первую очередь к гистидин-синтетазе (Jo-1) – диагностический критерий ПМ/ДМ, лабораторный маркер антисинтетазного синдрома. Другие антисинтетические антитела: PL-12; PL-7; KJ; OJи др.

Определение простатоспецифического антигена: исключение рака предстательной железы.

148

Определение карциноэмбрионального антигена (CA-125): исключение рака яичников, молочной железы (CA-15.3).

Функции щитовидной железы. Определение содержания

трийодтиронина (T3), тироксина (T4) и тиреотропина рекомендовано всем пациентам с мышечной слабостью при отсутствии характерной кожной сыпи.

Инструментальные исследования.

Электромиография (игольчатыми электродами).

Чувствительный, но неспецифичный метод диагностики.

Более чем у 90% больных ПМ/ДМ при исследовании проксимальных и параспинальных мышц выявляют признаки патологической спонтанной активности мышечных волокон в покое (потенциалы фибрилляции, положительные острые волны) и короткие низкоамплитудные волны полифазные потенциалы двигательных единиц при сокращении.

Нормальная электрическая активность при ЭМГ в большинстве случаев позволяет исключить диагноз ПМ/ДМ, однако данные ЭМГ не всегда могут коррелировать с клиническими проявлениями мышечной слабости.

МРТ – чувствительный метод оценки выраженности мышечного воспаления.

Рентгенологические исследование легких или рентгеновская компьютерная томография высокого разрешения (КТВР): выявление базального пневмосклероза и интерстициального легочного фиброза, исключение рака легкого (рекомендуют проводить всем пациентам старше

40 лет).

Рентгеновская денситометрия: глюкокортикоидный остеопороз – определение исходной минеральной плотности костной ткани (МПКТ), затем повторные исследования 1 раз в год.

Маммография: исключение рака молочной железы.

Капилляроскопия сосудов околоногтевого ложа: дилатация капиллярных петель (чаще при перекрестном синдроме, реже при ДМ), «кустовидные» капилляры, дезорганизация, неоангиогенез.

Мышечная биопсия.

Используют для подтверждения диагноза воспалительных миопатий, даже при наличии характерных клинических, лабораторных и инструментальных признаков заболевания. Наиболее информативна биопсия мышцы, вовлеченной в патологический процесс, но без выраженной атрофии.

При ПМ: инфильтрация мононуклеарными клетками (в основном лимфоцитами), локализованными в эндомизии, некроз и фагоцитоз мышечных фибрилл, регенерация мышечных волокон.

При ДМ: мононуклеарная инфильтрация локализуется в основном вокруг фасций и кровеносных сосудов, признаки васкулопатии, проявляющиеся поражением эндотелиальных клеток (некроз, капиллярный тромбоз) с отеком, гиперплазией, вакуолизацией и дегенерацией;

149

При ПМ и ДМ: на поздних стадиях заболевания обнаруживают атрофию

мышечных волокон, фиброз, замещение жировой тканью.

МРТ и спектроскопия с изотопом фосфора 31P– чувствительные

методы выявления мышечного воспаления и нарушенного метаболизма, в том числе и при амиопатическом варианте ДМ.

Диагностика ПМ/ДМ основана главным образом на данных клинического обследования и мышечной биопсии. Лабораторные методы и игольчатая ЭМГ имеют вспомогательное значение. Воспалительная миопатия может быть заподозрена у пациентов с симметричной проксимальной мышечной слабостью в сочетании с кожной сыпью или без нее.

Диагностические критерии ПМ/ДМ. 1. Поражение кожи:

oгелиотропная сыпь (пурпурно-красные эритематозные высыпания на веках);

oпризнак Готтрона (пурпурно-красная шелушащаяся атрофическая эритема или пятна на разгибательной поверхности кистей, над суставами); эритема на разгибательной поверхности конечностей над локтевыми и коленными суставами.

2.Симметричная проксимальная мышечная слабость (верхние и нижние конечности и туловище).

3.Повышение активности КФК и/или альдолазы в сыворотке крови.

4.Боли в мышцах при пальпации или миалгии.

5.Миогенные изменения при ЭМГ (короткие полифазные потенциалы моторных единиц со спонтанными потенциалами фибрилляции).

6.Обнаружение антител Jo-1 (антител к гистидил-тРНК-синтетазе).

7.Недеструктивный артрит или артралгии.

8.Признаки системного воспаления (лихорадка более 37 °С, повышение концентрации СРБ или увеличение СОЭ более 20 мм/ч).

9.Морфологические изменения, соответствующие воспалительному

миозиту (воспалительные инфильтраты в скелетных мышцах с дегенерацией или некрозом мышечных волокон, активный фагоцитоз или признаки активной регенерации).

Диагноз ДМ (чувствительность 94,1%, специфичность 90,3%) устанавливают при наличии, по крайней мере, одного типа поражения кожи и не менее 4 других признаков (пункты 2-9). Диагноз ПМ (чувствительность 98,9%, специфичность 95,2%) устанавливают при наличии не менее 4 признаков (пункты 2-9).

Дифференциальная диагностика. Дерматомиозит.

На ранней стадии заболевания в клинической картине как при амиопатической форме ДМ, так и при классическом ДМ преобладают поражение кожи и общая слабость, а признаки миопатии (проксимальная мышечная слабость, увеличение активности КФК и характерные

150