C. Язвозаживляющие средства
1. Н2— гистаминоблокаторы: являются основными противоязвенными препаратами. Различают 6 поколений этих препаратов:
1. циметидин (гистодил, тагамет, беламет, нейтронорм) 400 мг 4 раза в сутки;
2. ранитидин (ранисан, ринтид, зантак) 150 мг 2 раза в сутки;
3. фамотидин (ульфамид, гастросидин, квамател) 40 мг 1 раз в сутки;
4. низатидин (низатин) 150 мг 2 раза в сутки;
5. роксатидин (роксатин) 75 мг 1 раз в сутки;
6. мифентидин 10–20 мг 1 раз в сутки.
Они оказывают примерно одинаковое по силе антисекреторное действие в указанных дозах, но I поколение (циметидин) отличается широкими побочными реакциями, поэтому в детской практике обычно применяются препараты 2–3 поколений. Препараты назначают в полной дозе 1–2 раза в день (утром и на ночь или только на ночь) на 2–3 нед с последующей отменой сначала половины дозы, а через 1–2 нед — полностью.
Рисунок. Локализация действия трех классов антисекреторных препаратов на париетальную клетку. цАМФ = циклический монофосфат аденозина; H2 = гистаминовые рецепторы; М1 = мускариновые рецепторы.
a. Механизм действия. В химическим отношении блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов можно рассматривать как производные гистамина. Имидазольная часть молекулы у них сохранена; основные модификации касаются структуры боковой цепи. Гистаминовые H2-рецепторы связаны с аденилатциклазой. Это проявляется при возбуждении гистамином Н2-рецепторов происходит повышение содержания внутриклеточного цАМФ. В париетальных клетках слизистой оболочки желудка последнее сопровождается повышением их секреторнэй активности. Кроме того, повышение содержания цАМФ при стимуляции гистамином Н2-рецепторов установлено в тучных клетках, базофилах, Т-лимфоцитах, клетках миокарда, жировой ткани, в некоторых отделах ЦНС. Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов являются конкурентными антагонистами гистамина. Их наиболее выраженный эффект связан с влиянием на секрецию желез слизистой оболочки желудка. Действуют они на гистаминовые Н2-рецепторы париетальных клеток и значительно уменьшают вызванную различными раздражителями секрецию хлористоводородной кислоты. Снижается и базальная секреция хлористоводородной кислоты. В меньшей степени угнетается вызванная секреция пепсиногена и, возможно, внутреннего фактора Касла. Объем желудочного сока уменьшается. В экспериментах на животных было показано, что блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов устраняют или уменьшают другие эффекты, связанные с возбуждением гистаминовых Н2-рецепторов (положительный хронотропный эффект, угнетение сократимости миометрия и пр.). Однако практическая значимость влияния блокаторов на гистаминовые Н2-рецепторы разной локализации не выяснена. Большинство блокатсров гистаминовых Н2-рецепторов обладают низкой липофильностью и поэтому в ЦНС они проникают плохо. Выделяются преимущественно в неизмененном виде, в основном почками. Небольшая часть выводится кишечником, куда они попадают с желчью.
b. Терапевтическое применение
Применяют блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов при язве двенадцатиперстной кишки и желудка, при гипергастринемии, пептическом (рефлюкс) эзофагите, эрозивном гастрите, дуодените.
с. Выборочные препараты
(1) Из лекарственных препаратов этой группы широко применяется ранитидин (зантак) , который отличается высокой блокирующей активностью и избирательностью действия в отношении гистаминовых Н2-рецепторов в сочетании с низкой токсичностью. Ранитидин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (биодоступность — около 50%). Антиандрогенного действия практически нет (в отличие от циметидина). Незначительно влияет на активность микросомальных ферментов печени. Выделяется почками (примерно 55%; 4 - 8% в виде метаболитов) и кишечником (45%). Хорошо проходит через плацентарный барьер; при назначении внутрь обнаруживается в небольших количествах в спинномозговой жидкости. Длительность действия 8-12ч.
Ранитидин хорошо переносится больными и серьезных побочных эффектов не вызывает. У части больных отмечаются головная боль, утомляемость, возможны кожные сыпи, понос или запор.
Учитывая значение Helicobacter pylori в развитии язвенной болезни желудка, был создан препарат ранитидинвисмутцитрат (пилорид) , сочетающий в себе свойства блокатора Н2-гистаминовых рецепторов с высокой бактерицидной активностью в отношении Helicobacter pylori. Препарат обладает выраженной терапевтической эффективностью при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
(2) Фамотидин (квамател) активнее ранитидина и действует более продолжительно (примерно на 30%). Антиандрогенное действие у него отсутствует. На микросомальные ферменты печени не влияет.
(3) Низатидин по активности сходен с ранитидином.
(4) Циметидин (цинамет, тагамет) уступает ранитидину по активности (в 5 - 10 раз), избирательности и продолжительности действия. Эффект сохраняется около 6 ч. Обладает антиандрогенной активностью (блокирует рецепторы андрогенных гормонов), в связи с чем может вызывать у мужчин нарушение половой функции и гинекомастию (увеличение грудных желез). Оказывает угнетающее влияние на систему микросомальных энзимов печени (связывается с рецепторами цитохрома Р-450, который относится к оксидазам смешанных функций) и поэтому может потенцировать действие ряда лекарственных средств (диазепама, анаприлина, теофиллина и др.). При длительном применении циметидина следует контролировать состав периферической крови, так как он может вызывать лейкопению.