II. Хронический панкреатит

Хроническим считается панкреатит, при котором морфологические изменения поджелудочной железы сохраняются после прекращения воздействия этиологического агента. Основными проявлениями хронического панкреатита являются постоянная боль в животе и постоянное снижение функции поджелудочной железы.

Терапия проводится по нескольким направлениям: отказ от употребления алкоголя; соблюдение диеты с низким содержанием жира (до 50-75 г/сут) и частым приемом небольших количеств пищи; купирование боли; ферментная заместительная терапия, борьба с витаминной недостаточностью; лечение эндокринных нарушений.

1. Купирование боли при хроническом панкреатите

Из всех симптомов хронического панкреатита сложнее всего устранить боль. Выраженность болей в животе у разных больных варьирует в значительной степени: от полного отсутствия до постоянной нестерпимой боли, которая приводит к частым госпитализациям и инвалидизации пациента.

Основные направления купирования боли при хроническом панкреатите:

Прием анальгетиков

Подавление воспаления ткани поджелудочной железы.

Прекращение приема алкоголя.

Воздействие на иннервацию:

- медикаментозное (амитриптилин, доксепин);

Применение антиоксидантов, аллопуринола.

Снижение интрапанкреатического давления:

- подавление секреции

- омепразол, Н₂-блокаторы;

- панкреатические ферменты;

- соматостатин;

Боль при хроническом панкреатите имеет разнообразное происхождение: она может быть связана с нарушением оттока панкреатического сока, увеличением объема секреции поджелудочной железы, ишемией органа, воспалением перипанкреатической клетчатки, изменением нервных окончаний, сдавлением окружающих органов (желчных протоков, двенадцатиперстной кишки). После предварительного обследования следует назначить высокую дозу панкреатических ферментов в таблетированной форме в сочетании с Н₂-блокатором или ингибитором протонной помпы. Следующим этапом является выбор между продолжительным приемом наркотических анальгетиков илиинвазивным лечением.

2. Лечение внешнесекреторной панкреатической недостаточности

Препараты панкреатических ферментов, используемые для заместительной терапии

При недостаточности поджелудочной железы, когда выработка липазы падает ниже 10 % от нормальной, возникает стеаторея. Известно, что после приема пищи в просвет кишечника освобождается приблизительно 100 000 ЕД липазы в час. Таким образом, при заместительной терапии панкреатическими ферментами должно освобождаться по меньшей мере 10 000 ЕД за час. Однако из-за инактивации ферментов при рН ниже 4.0 только примерно 8 % активной липазы достигает дистальных отделов двенадцатиперстной кишки. Различные препараты панкреатических ферментов значительно отличаются по ферментативной активности. Указание производителей о содержании ферментов может не всегда соответствовать хорошо стандартизированным in vitro лабораторным исследованиям. Два основных вида используемых препаратов — это панкреатин (спиртовой экстракт из поджелудочной железы свиней) и панкрелипаза [Cotazym-S, Entolase] (обогащенный липазой препарат свиной поджелудочной железы). Реакцию на терапию определяют по снижению количества жиров и азота в кале. Для заместительной терапии панкреатическими ферментами рекомендуют различные схемы применения препаратов, но, по-видимому, имеется мало различий между назначением медикамента с едой и назначением его каждые 2 часа в течение всего дня. Так как потребность в дозе индивидуальна, необходимо следить за результатом терапии - суточной экскрецией жиров в стуле — и повышать количество капсул или таблеток до тех пор, пока не будет наблюдаться терапевтический эффект. Добавление в схему циметидина увеличивает эффективность ферментов, ограничивая, вероятно, их кислотную инактивацию. Поскольку препараты ферментов имеют высокое содержание пуринов, может наблюдаться образование мочекислых почечных камней. В таблетках также может быть достаточно лактозы, чтобы вызвать неприятные симптомы у лактозо-чувствительных пациентов. Наконец заместительная терапия панкреатическими ферментами является дорогой, стоимость ее может достигать 1500 долл. в год. Имеются сообщения о неэффективности ферментативных препаратов-генериков, так как для этих лекарств исследование биоэквивалентности не является обязательным.

В настоящее время выпускается большое количество коммерческих разновидностей препаратов панкреатических ферментов. Выбор препарата для лечения панкреатита должен быть основан на следующих показателях:

- высокое содержание липазы в препарате - до 30 000 ед. на 1 прием пищи (поскольку при экзокринной панкреатической недостаточности переваривание жиров нарушается в первую очередь);

- наличие оболочки, защищающей ферменты от переваривания желудочным соком (основные составляющие ферментных препаратов - липаза и трипсин быстро теряют активность в кислой среде: липаза при рН менее 4 ед.; трипсин - при рН менее 3 ед.; до попадания препарата в двенадцатиперстную кишку может разрушаться до 92% липазы);

- маленький размер гранул или микротаблеток, наполняющих капсулы (одновременно с пищей эвакуация препарата из желудка происходит лишь в том случае, если размер его частиц не превышает 2 мм);

- быстрое освобождение ферментов в верхних отделах тонкой кишки;

- отсутствие желчных кислот в составе препарата (желчные кислоты вызывают усиление секреции поджелудочной железы, что обычно нежелательно при обострении панкреатита; кроме того высокое содержание желчных кислот в кишечнике, которое создается при интенсивной ферментной терапии, вызывает хологенную диарею).

Способность препарата активироваться только в щелочной среде - очень важное свойство, которое резко повышает эффективность ферментов. Так, при использовании препарата, имеющего энтеросолюбильную оболочку, всасывание жиров повышается в среднем на 20% по сравнению с такой же дозой обычного средства. Однако при хроническом панкреатите происходит значительное снижение продукции бикарбонатов, что приводит к нарушению защелачивания в двенадцатиперстной кишке. Эффективность ферментной терапии может быть повышена одновременным назначением антацидных или антисекреторных препаратов, но необходимо помнить, что антациды, содержащие кальций или магний, ослабляют действие ферментных препаратов. Протеолитические ферменты растительного происхождения (например, из ананаса) сохраняют активность при гораздо более широком диапазоне рН, чем животные ферменты.

Суточная доза ферментов, которая рекомендуется для лечения внешнесекреторной панкреатической недостаточности, должна содержать не менее 20 000 - 40 000 ед. липазы. Обычно это соответствует приему 2-4 капсул препарата при основных приемах пищи и 1-2 капсул при приемах небольшого количества пищи. При клинически выраженной панкреатической недостаточности обычно не удается полностью устранить стеаторею даже с помощью высоких доз препаратов, поэтому критериями адекватности подобранной дозы пищеварительных ферментов являются: увеличение массы тела, нормализация стула (менее 3 раз в день), снижение вздутия живота. При тяжелой стеаторее дополнительно назначают жирорастворимые витамины (A, D, E, K), а также группы B.

При всех формах острого (фаза стихающего обострения) и хронического панкреатитов широко используются препараты панкреатических ферментов, особенно новые минимикросферированные (Креон) и микротаблетированные формы панкреатина (Панцитрат). При хроническом панкреатите эти препараты используются в качестве заместительной терапии.

Лечение эндокринных нарушений при хроническом панкреатите аналогично лечению сахарного диабета другого происхождения, однако, учитывая наклонность к гипогликемии и калорийную недостаточность этих больных, ограничение углеводов в пище нежелательно. Более того, следует соблюдать осторожность при назначении инсулина, поскольку сопутствующее поражение печени и продолжающееся употребление алкоголя повышают риск развития гипогликемии.

Выборочные препараты

Панкреатин (Pancreatin)

Фармакологическая группа: Ферменты и антиферменты

Нозологическая классификация (МКБ-10): E84.1 Кистозный фиброз с кишечными проявлениями. K29 Гастрит и дуоденит. K29.4 Хронический атрофический гастрит. K30 Диспепсия. K52 Другие неинфекционные гастроэнтериты и колиты. K81 Холецистит. K86.1 Другие хронические панкреатиты. K86.8.0 Гипофункция поджелудочной железы внешнесекреторная. K86.9 Болезнь поджелудочной железы неуточненная. K90 Нарушения всасывания в кишечнике. K91.1 Синдромы оперированного желудка. K91.5 Постхолецистэктомический синдром. K94 Диагностика заболеваний ЖКТ. R14 Метеоризм и родственные состояния. Z100 КЛАСС XXII Хирургическая практика.

Характеристика: Ферментный препарат из поджелудочной железы свиней и крупного рогатого скота. Аморфный мелкий порошок сероватого или желтоватого цвета с характерным запахом. Мало растворим в воде.

Фармакология: Фармакологическое действие - восполняющее дефицит ферментов поджелудочной железы. Содержит экскреторные панкреатические ферменты: липазу, альфа-амилазу, трипсин, химотрипсин, способствует расщеплению белков (до аминокислот), жиров (до глицерина и жирных кислот) и крахмала (до декстринов и моносахаров), нормализует процессы пищеварения. Ферменты, входящие в состав панкреатина, высвобождаются в щелочной среде тонкого кишечника, т.к. защищены от действия желудочного сока оболочкой. Трипсин в верхнем участке тонкого кишечника ингибирует стимулированную секрецию поджелудочной железы, обусловливая обезболивающий эффект панкреатина.

Показания: Недостаточность пищеварения при нарушении экзокринной функции поджелудочной железы: муковисцидоз, хронический панкреатит, панкреатэктомия, диспепсии, синдром Ремхельда, метеоризм; нарушение усвоения пищи (состояние после резекции желудка и тонкого кишечника, ускоренное прохождение пищи через кишечник, погрешности в диете при приеме жирной, непривычной или трудноперевариваемой пищи, при нервозности и др.), кишечные инфекции, хронические заболевания в системе печени и желчных путей, дегазация кишечника перед диагностическими исследованиями (рентгенологическими, УЗИ и др.).

Противопоказания: Гиперчувствительность (в т.ч. непереносимость свинины), острый панкреатит, обострение хронического панкреатита.

Побочные действия: Симптомы кишечной непроходимости (образование стриктур в илеоцекальном отделе и восходящей ободочной кишке) и аллергические реакции немедленного типа (при муковисцидозе, особенно у детей).

Взаимодействие: Снижает всасывание железа (особенно при длительном применении).

Способ применения и дозы: Внутрь, перед едой, не разжевывая, с большим количеством жидкости, желательно щелочной: вода, фруктовые соки. Доза устанавливается индивидуально в зависимости от степени тяжести расстройства пищеварения. В обычной дозе - по 0,25-0,5 г 3-6 раз в сутки непосредственно перед едой или во время еды. Продолжительность лечения - от нескольких дней (при нарушении процесса пищеварения вследствие погрешностей в диете) до нескольких месяцев и даже лет (при необходимости заместительной терапии).

Меры предосторожности: Не рекомендуется превышать суточную дозу, особенно больным муковисцидозом. При длительном применении следует назначать препараты железа.

Апротинин (Aprotinin)

Химическое название: Одноцепочечный полипептид, содержащий 58 аминокислот.

Фармакологические группы: Ингибиторы фибринолиза. Ферменты и антиферменты

Нозологическая классификация (МКБ-10): D65 Диссеминированное внутрисосудистое свертывание [синдром дефибринации]. D65-D69 Нарушения свертываемости крови, пурпура и другие геморрагические состояния. K85 Острый панкреатит. K86.1 Другие хронические панкреатиты. K86.8.1 Панкреонекроз. O67 Роды и родоразрешение, осложнившиеся кровотечением во время родов, не классифицированным в других рубриках. O72 Послеродовое кровотечение. R57 Шок, не классифицированный в других рубриках. R57.8 Другие виды шока. R58 Кровотечение, не классифицированное в других рубриках. T79.4 Травматический шок. T81.0 Кровотечение и гематома, осложняющие процедуру, не классифицированные в других рубриках. T88 Другие осложнения хирургических и терапевтических вмешательств, не классифицированные в других рубриках. Z100 КЛАСС XXII Хирургическая практика.

Характеристика: Антиферментный препарат, получаемый из органов (легкие и др.) крупного рогатого скота, поливалентный ингибитор протеиназ. Активность апротинина выражают в различных единицах: КИЕ - калликреин инактивирующие единицы; Ph.Eur.U - трипсин инактивирующие единицы Европейской Фармакопеи, 1 Ph.Eur.U соответствует 1800 КИЕ; АТрЕ - антитрипсиновые единицы, 1 АТрЕ соответствует 1,33 КИЕ; ЕД - единицы действия фермента по Государственной Фармакопее СССР.

Фармакология: Фармакологическое действие - антифибринолитическое, гемостатическое, антипротеолитическое. Ингибирует протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин, калликреин, плазмин и др.) в крови и тканях. После в/в введения быстро распределяется во внеклеточном пространстве, кратковременно накапливается в печени. T_1/2 из плазмы крови - около 150 мин. Медленно распадается под действием лизосомальных ферментов почек и экскретируется с мочой. Антипротеазная активность определяет эффективность при поражениях поджелудочной железы и других состояниях с высоким содержанием калликреина и других протеиназ в плазме и тканях. Ингибируя плазмин, понижает фибринолитическую активность крови, тормозит фибринолиз и оказывает гемостатическое действие при коагулопатиях. Блокада калликреин-кининовой системы позволяет использовать апротинин для профилактики и лечения различных форм шока, при ангионевротическом отеке.

Показания: Панкреатит (острый, обострение хронического, профилактика послеоперационного), панкреонекроз, гиперфибринолитические кровотечения - посттравматические, послеоперационные (особенно при операциях на предстательной железе, легких), перед, во время и после родов, осложнения тромболитической терапии, операции на открытом сердце с использование аппаратов искусственного кровообращения и др., лечение и профилактика различных форм шока (эндотоксический, травматический, гемолитический), послеоперационный паротит.

Противопоказания: Гиперчувствительность, синдром ДВС, беременность (I триместр), кормление грудью.

Применение при беременности и кормлении грудью: Противопоказано в I триместре беременности (во II и III триместрах только в случае крайней необходимости). На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия: Со стороны нервной системы и органов чувств: галлюцинации, спутанность сознания, психозы. Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз) : артериальная гипотензия, тахикардия. Прочие: бронхоспазм, аллергические (кожная сыпь) и анафилактические (вплоть до анафилактического шока) реакции; при быстром введении - тошнота, рвота; при длительном введении - тромбофлебит в месте инъекции.

Взаимодействие: Фармацевтически несовместим с другими ЛС (за исключением растворов электролитов и глюкозы). Понижает активность фибринолитических средств, в т.ч. стрептокиназы, урокиназы.

Способ применения и дозы: В/в (медленно) струйно или капельно. Дозу подбирают индивидуально, в зависимости от состояния больного. При панкреатите: при остром панкреатите - 300000-1000000 КИЕ/сут в течение 2-6 сут, обострение хронического - 25000-50000 КИЕ/сут в течение 3-6 сут, для профилактики травматического панкреатита - 200000 КИЕ до операции и по 100000 КИЕ каждые 6 ч после вмешательства. При гиперфибринолитических коагулопатиях вводят в высоких дозах (1 млн КИЕ и более). При нарушениях гемостаза у детей назначают в дозе 20000 КИЕ/кг/сут. При длительных незначительных кровотечениях возможно местное применение в дозе 100000 КИЕ в виде пропитанных раствором препарата салфеток. При шоке: в начальной дозе 300000-400000 КИЕ, затем по 200000 КИЕ в/в струйно каждые 4 ч.

Меры предосторожности: В/в вводят только в положении лежа. Перед применением необходимо провести кожную пробу для выявления возможной индивидуальной гиперчувствительности. С осторожностью следует назначать лицам, склонным к аллергическим реакциям, а также пациентам, которые за 2-3 дня до этого получали миорелаксанты. При развитии анафилактических реакций введение немедленно прекращают и проводят соответствующую терапию.

Особые указания: Сравнение, проведенное объективными методами (определение количества апротинина на ВЖХ и активности трипсина), показывает, что 1 амп. 15 ЕД ингитрила равна 1 амп. 10000 АТрЕ контрикала.

ЛИТЕРАТУРА:

1.Харкевич Д.А. Фармакология, М.,1999

2.Маркова И.В.,Неженцев М.В. Фармакология.М.,1994.

3.Машковский М.Д. Лекарственные средства, М.,2000.

4.Справочник ВИДАЛЬ, М., 2003.

4.Михайлов И.Б. Клиническая фармакология. Учебник:- СПб.: Фолиант, 2000.

5.Белоусов Ю.Б.и др. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.,1997.

6.Руководство по гастроэнтерологии. В 3 т./ Под ред. Комарова Ф.И. М., 1995.

7.Справочник по детской гастроэнтерологии. / Под ред. Запруднова А.М.,Волкова А.И. М., 1995.

8.Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология. ,1998

9.РЕГИСТР ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РОССИИ. ЭНЦИКЛОПЕДИЯ ЛЕКАРСТВ

10.РЕГИСТР ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РОССИИ. РЛС-ПАЦИЕНТ

11.О. Н. Минушкин Некоторые гепатопротекторы в лечении заболеваний печени, 2002

12.А.О. Буеверов Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени