40

ДОБРОЯКІСНА ГІПЕРПЛАЗІЯ ПРОСТАТИ

Етіологія та патогенез

Для більш грунтовного пояснення причин виникнення РП та ДГП зупинимось на важливих анатомічних особливостях простати. Основи анатомічного поділу залози закладені Gil Vernet (1953), який встановив, що існує три головних частини ПЗ – краніальна, каудальна та транзиторна (перехідна).

Зони простати:

1.Каудальна (периферична) зона - 70% простати. Бокові та задня частини органа.

2.Краніальна (центральна) зона - 25%. Навколо сім’яних протоків, основа примикає до шийки СМ, а верхівкабіля веромонтанум.

3.Транзиторна зона - 5-10%. Попереду уретри. Навколо неїбільша частина фібромускулярної строми.

Цей топографічний розподіл став підставою для встановлення принципових відмінностей у анатомічних та ембріологічних джерелах походження ДГП та РП. На сьогодні встановлено, що перша походить із краніальної зони простати, у той час як рак виникає у каудальній зоні, що пояснюється важливими ембріологічними особливостями цих новоутворень. Відповідно Gil Vernet, краінальна частина простати, шийка та трикутник сечового міхура походять з мезодерми, у той час як каудальна частина – з ектодерми. Саме цей факт обумовлює у подальшому активацію поділу клітин у цих зонах (що лежить у підгрунті будь-якого новоутворення) різними стимулами.

Основна регуляції росту простати здійснюється через статеві гормони – чоловічі та жіночі. Андрогени є важливим активатором поділу клітин ПЗ – як ендотелію, так і стромальних. Доведено, що саме концентрація чоловічих статевих гормонів є найважливішим фактором появи пухлин простати. Нагадаємо, що 95% тестостерону виробляється в клітинах Лейдіга яєчок, інша частина – у наднирниках. Із циркулюючого тестостерону тільки 2-3% є вільним і здатен проходити в простатичні клітини та перетворюватись у дегідротестостерон, що у 2,5 рази більш активний. У цьому перетворенні полягає найважливіша ендокринна функція простати Порушення різних ланок цього процесу є головними чинниками виникнення як РП, так і ДГП. Перетворення тестостерону відбувається під впливом ферменту 5альфа-редуктази, активність якого є одним з найважливіших факторів, який контролює процеси поділу клітин.

41

За сучасних уявлень щодо причин виникнення ДГП великого значення набувають стромально-епітеліальні співвідношення та фактори росту, які їх регулюють. Вперше ще у 1925 р. Reischauer висловив припущення щодо розвитку ДГП із періуретральних фібромускулярних вузлів. Основою для подальшого розвитку цього напрямку досліджень стало відкриття у 1970 р. факту неможливості поділу клітин епітелію без присутності клітин строми. Було доведено, що андрогени не мають прямого мітогенного ефекту на епітелій. У 1976 р. вперше було виділено фактори росту (ФР) із тканини раку простати, дещо пізніше було доведене існування аналогічних речовин за ДГП, а також у нормальній простаті. Тоді же Lawson вперше припустив розвиток ДГП внаслідок стимуляції поділу фібробластів епітеліальним ФР.

На сьогодні найбільш важливими ФР, що безпосередньо контролюють ріст ПЗ, вважаються основний фібробластний фактор росту (ОФФР, або ФФР-2), кератиноцитний ФР (КФР), трансформуючі фактори росту β (ТФРβ) та епідермальний фактор росту (ЕФР).

ОФФР визначається у більшості тканин організму людини та інших тварин. Головною його функцією є активація фіброзного росту та ангіогенезу. Він бере участь у великій кількості фундаментальних біологічних процесів (ембріогенез органів, заживлення ран, розвиток пухлин). ОФФР в нормі зберігається у базальній мембрані клітин. У ПЗ він викликає проліферацію строми. КФР секретується фібробластами та стимулює поділ клітин епітелію простати. Доведено, що нейтралізація КФР під час морфогенезу статевої системи веде до порушення утворення секреторного апарату не тільки простати, а і сім′яних міхурців. Активність цього ФР безпосередньо залежить від вмісту андрогенів. ТФРβ викликють інгібіцію проліферації як епітелію, так і строми, причому ТФРβ1 є єдиним ФР, що гальмує поділ клітин фібробластів. Андрогени пригнічують продукцію цих ФР та їх тканинних рецепторів.

Робоча гіпотеза росту простати виглядає так. Безпосередньо у залозі головними медіаторами, що впливають на цей процес, є КФР, ОФФР, ТФРβ та у меншому ступені ЕФР. У нормальній простаті існує баланс між стимулюючим впливом на епітелій КФР та ЕФР з одного боку, та пригнічуючим за рахунок ТФРβ, з іншого. Аналогічно, вплив ОФФР на строму еквівалентний впливу на неї ТФРβ. Зрушення рівноваги у бік збільшення синтезу клітин у першій рівності призводить до виникнення епітеліальної гіперплазії простати, а у другій – до стромальної гіперплазії. На центральному рівні синтез ФР регулюється перш за все андрогенами – тобто ФР є тим досі незнаним місцевим механізмом впровадження їх впливу безпосередньо на клітини простати. Андрогени напряму впливають на вироблення КФР та ТФРβ, у той час як секреція

42

ОФФР регулюється змінами концентрації ТФРβ. Підтвердженням важливої ролі стромальної гіперплазії у виникненні ДГП є зміна співвідношення строми, м’язів та епітелію за цього захворювання. Якщо в нормі співвідношення строма/епітелій дорівнює 2/1, то за ДГП – 4-5/1.

Lawson запропонував гіпотезу, за якою головним пусковим фактором появи ДГП є мікротравматизація періуретрально розсташованих клітин простати – як строми, так і епітелію (за сечовипускання, еякуляції, інфекції). Це призводить до активного звільнення ОФФР як частини процесу відновлення пошкодженої тканини, що у подальшому може викликати стромальну гіперплазію. Збільшення клітин строми веде до активації синтезу КФР та мітогенного ефекту на клітини епітелію.

Не можна не відзначити ще один важливий факт, відкритий відносно нещодавно. Зміни у простаті та порушення відтоку сечі від міхура ведуть до виражених вторинних змін у стінці сечового міхура, поява яких здебільшого також залежить від змін балансу активуючих та пригнічуючих мітоз ФР. Головним механізмом запуску патологічного процесу також вважаються мікротравми стінки міхура за рахунок перерозтягнення. Активація ОФФР та КФР сприяє появі грубих змін - значному збільшенню маси детрузора, зростанню кількості колагену у стінці, що викликає вторинні порушення кровопостачання та інервації. Це призводить до погіршання скорочення детрузора, зменшення його пластичності, появи гіперчутливості. Доведено, що за ДГП дизуричні явища, поява залишкової сечі, які раніше пов′язувались з анатомічними змінами простати, є здебільшого наслідком описаних вище змін детрузора.

Дослідженнями R.Buttyan встановлено, що вже через 2-4 тижні обструкції виникають незворотні зміни стінки сечового міхура. Приміром, у кролів максимум синтезу ОФФР досягається вже через 24 год експериментальної обструкції, максимальна активність гіперплазії епітелію виникає також через 1 добу, а поділу фібробластів – через 3-5 діб.

Ще одним важливим компонентом порушення випорожнення сечового міхура у літних чоловіків є вікові зміни м′язів нижніх сечових шляхів. З одного боку, це проявляється спазмуванням гладких м′язів шийки сечового міхура, що незалежно від розмірів простати погіршує його спорожнення. З іншого боку, виникає т.зв. вікова гіперчутливість детрузора, що веде до надмірного його скорочення та появи дизуричних розладів. Причини таких змін нервово-м′язового апарату чітко не встановлені.

Таким чином, натепер виникнення стану, що раніше пов′язувався тільки з розвитком гіперлазії простати, пояснюється комбінованим впливом трьох факторів: механічна обструкція шийки міхура + порушення скорочення гладких м’язів шийки

43

міхура + порушення скорочення детрузора. Вставлено, що чіткої залежності між ними немає, кожен з цих факторів може розвиватись незалежно від іншого.

Серед причин виникнення змін функції нижніх сечових шляхів у чоловіків виділяють кілька важливих моментів:

1.Механічна обструкція міхурово-уретрального сегменту за рахунок анатомічного збільшення залози.

2.Порушення скорочення гладких м’язів шийки міхура, причина якого чітко не встановлена, але збільшення тонусу гладкого сфінктера має велику роль у порушенні відтоку сечі у чоловіків похилого віку.

3.Порушення скорочення детрузора, про які вже говорилось вище.

Таким чином, виникнення дизуричних розладів у чоловіків старше 50 років може

пояснюватись різноплановими змінами різних структур сечових шляхів. Більше того, останніми дослідженнями доведено, що не існує чіткого корелятивного зв’язку між ступенем збільшення простати, активністю дизуричних розладів та вираженістю обструкції міхурово-уретрального сегмента.

Клініка

Клінічні прояви захворювання достатньо добре відомі. Головними з них є різноманітні дизуричні розлади, які достатньо умовно поділяють на дві групи – симптоми обструкції та роздратування.

До симптомів обструкції належать послаблення та переривання струменя сечі, затримка початку сечовипускання, странгурія. До симптомів роздратування – полакіурія, ніктурія, імперативні поклики до сечовипускання.

Останніми роками відбулась значна переоцінка ролі дизуричних розладів за ДГП. Якщо раніше вони були просто орієнтиром для встановлення діагнозу, то тепер загальноприйнято, що їх активність разом із розмірами простати та змінами сечових шляхів є об′єктивним критерієм для визначення тактики лікування та контролю за його ефективністю. З метою об′єктивізації порушень сечовипускання за ДГП загальноприйнятим є опитування хворих за спеціально розробленими шкалами з метою визначення вираженості дизурії у балах. Сумація балів за 7-8 показниками дає загальне більш-менш об′єктивне уявлення щодо проявів захворювання.

Якщо порушення випорожнення сечового міхура триває значний час та достатньо виражено, то це призводить до вторинного ураження міхура та верхніх сечових шляхів. Типовою ознакою таких порушень є поява залишкової сечі, гідроуретеронефрозу, хронічного циститу та пієлонефриту. Клінічно хворі відзначають