Передняя доля гипофиза
В передней доле синтезируются и секретируются так называемые тропные гормоны и пролактин (рис. 18–4). Тропными называют гормоны, мишенями которых являются другие эндокринные клетки. По химической структуре гормоны аденогипофиза являются либо пептидными гормонами, либо гликопротеинами.
Гликопротеины: тиреотропный гормон и гонадотропины (лютеинизирующий гормон — ЛГ и фолликулостимулирующий гормон — ФСГ).
Полипептидныегормоны: гормон роста, адренокортикотропный гормон (АКТГ) и пролактин. При экспрессии гена проопиомеланокортина — помимо АКТГ — происходит синтез и секреция ряда других пептидов (- и‑липотропины, меланокортины [-,- и‑меланотропины],‑эндорфин, АКТГ–подобный пептид), из которых гормональная функция установлена для меланотропинов; функции остальных пептидов изучены недостаточно.
Рис.18–4.Система«Гипоталамус–гипофиз–периферическиеорганы–мишени»[11]. В гипофизе слева — передняя доля, справа — задняя доля. МК — меланокортины.
Гормоны роста
Гормон роста (соматотрофный гормон — СТГ, соматотропин) нормально синтезируется только в ацидофильных клетках (соматотрофы) передней доли гипофиза. Другой гормон роста — хорионическийсоматомаммотрофин(плацентарный лактоген, 190 аминокислот, мол. масса 22 125) синтезируется в клетках синцитиотрофобласта (другими словами, гены этого гормона принадлежат геному плода). Эффекты гормонов роста опосредуют инсулиноподобные факторы роста — соматомедины. Гормоны роста — анаболики, они стимулируют рост всех тканей. Другие гормоны (йодсодержащие гормоны щитовидной железы, глюкокортикоиды, инсулин, а также факторы роста нервов, фибробластов, эпидермиса и другие) также имеют аналогичный эффект.
Структура. Нативный гормон роста — полипептид (191 аминокислотный остаток, C990H1529N263O299S7, мол. масса 22 124). Рекомбинантный СТГ содержит полную последовательность нативного соматотропина и N-концевой метионин (C995H1537N263O301S8).
Регуляторыэкспрессии(см. также таблицу 18–2).
Соматолиберин стимулируетсинтез и секрецию СТГ.
Соматостатин подавляетсекрецию СТГ.
СТГ, выделившийся из эндокринных клеток аденогипофиза, подавляетдальнейшую его секрецию.
На секрецию СТГ влияют физическая нагрузка, гипогликемия, аминокислоты (например, аргинин), ‑адреноблокаторы, половые гормоны, ЛС (например,l-дофа, клонидин).
При голодании и недостаточном питании секреция СТГ увеличивается. В сочетании с другими гормонами (кортизол, адреналин и глюкагон) СТГ адаптирует организм к этим ситуациям, мобилизуя в качестве источника энергии свободные жирные кислоты из жировых запасов.
Таблица 18–2. Стимулирующие и подавляющие влияния на секрецию гормона роста
|
Стимуляция |
Торможение |
|
[глюкоза крови] |
[глюкоза крови] |
|
[свободные жирные кислоты в крови] |
[свободные жирные кислоты в крови] |
|
Голодание, белковая недостаточность |
Возраст |
|
Травма, стресс, эмоциональное возбуждение, мышечная работа |
Ожирение |
|
Тестостерон, эстрогены |
Экзогенный СТГ |
|
Глубокий сон (стадии II и IV) |
Соматомедины |
|
Соматолиберин |
Соматостатин |
Суточнаяпериодичностьсекреции. СТГ поступает в кровь циклически — «взрывами секреции», чередующимися с периодами прекращения секреции (продолжительность такого цикла измеряется минутами). Пик секреции СТГ приходится на третью и четвёртую фазы сна.
ВозрастныеизменениясекрецииСТГ. Содержание СТГ в плазме крови наибольшее в раннем детском возрасте, постепенно уменьшается с возрастом и составляет: от 5 до 20 лет — 6 нг/мл (с пиком на стадии пубертата), от 20 до 40 лет — 3 нг/мл, после 40 лет — 1 нг/мл. Содержание соматомедина C начинает увеличиваться после рождения, достигает пика в пубертатном возрасте, далее постепенно уменьшается. Не исключено, что возрастные инволюционные процессы в виде увеличения морщин на коже, уменьшения мышечной массы и интенсивности метаболизма являются результатом сниженной секреции СТГ. Действительно, при терапии СТГ увеличивается содержание белков (особенно в мышцах), уменьшается отложение жира, ощущается прилив энергии.
Функции
СТГ — анаболическийгормон, стимулирующий рост всех клеток за счёт увеличения поступления в клетки аминокислот и усиления синтеза белка. Наиболее очевидны долговременные эффекты СТГ на рост костей. При этом мишенями СТГ являются клетки эпифизарной хрящевой пластинки длинных трубчатых костей и остеобласты периоста и эндоста.
Эпифизарныйхрящ. Рост длинных трубчатых костей в длину происходит за счёт пролиферации и дифференцировки клеток эпифизарной хрящевой пластинки (энхондральный остеогенез, или образование кости на месте хряща). СТГ стимулирует этот процесс.
Остеобласты. Утолщение костей происходит за счёт дифференцировки остеобластов надкостницы (периост) и эндоста. СТГ стимулирует этот процесс. В итоге наблюдается аппозиционный (наложением) рост кости.
МетаболическиеэффектыСТГ двуфазны, направлены на поддержание уровня глюкозы в крови и обеспечение энергетических затрат организма.
Начальнаяфаза(инсулиноподобный эффект). СТГувеличиваетпоглощение глюкозы мышцами и жировой тканью, а также поглощение аминокислот и синтез белка мышцами и печенью. Одновременно СТГ угнетает липолиз в жировой ткани. Через несколько минут развивается отсроченная фаза эффектов СТГ.
Отсроченнаяфаза(антиинсулиноподобный, или диабетогенный эффект; см. таблицу 18–3). Через несколько десятков минут происходятугнетениепоглощения и утилизации глюкозы (содержание глюкозы в крови увеличивается) иусилениелиполиза (содержание свободных жирных кислот в крови увеличивается). При длительном воздействии СТГ развивается резистентность клеток–мишеней (мышцы, жировая ткань, печень) к эффектам инсулина. Такая инсулинорезистентность приводит к нарушениям углеводного и жирового обмена, появляются симптомы сахарного диабета типа II.
Таблица 18–3. Диабетогенные эффекты гормона роста.
|
Мишени |
Эффекты |
|
Мышцы |
поглощение глюкозы |
|
Жир |
липолиз |
|
Печень |
глюконеогенез |
|
Мышцы, жир и печень |
Инсулинорезистентность |
Обменбелка. СТГ стимулирует поступление аминокислот и синтез белка в клетках (анаболический эффект).
Жировойобмен. СТГ усиливает липолиз, освобождающиеся при этом жирные кислоты используются для пополнения энергетических затрат клеток.
ВитогеподвлияниемСТГпроисходитперераспределениевочерёдностииспользованиявеществдляполученияэнергии: используются жиры, а не углеводы или белки. Поскольку СТГ имеет анаболический эффект, это приводит к увеличению массы тела без накопления жиров.
Циркуляциявкрови. Время полужизни СТГ в крови около 25 минут. Около 40% выделившегося СТГ образует комплекс с СТГ–связывающим белком, при этом продолжительность полужизни СТГ значительно возрастает.
РецепторСТГотносится (вместе с рецептором пролактина, ряда интерлейкинов и эритропоэтина) к семейству цитокиновых рецепторов (связанные с тирозинкиназой рецепторы). СТГ связывается также с рецептором пролактина.
СоматомединыCиA(полипептиды из 70 и 67 аминокислотных остатков соответственно) опосредуют эффекты СТГ, выступая в качестве аутокринных факторов роста. Оба соматомедина имеют выраженную структурную гомологию с проинсулином, почему их также называют инсулиноподобными факторами роста. Рецепторы соматомединов, как и рецептор инсулина, относятся к рецепторным тирозинкиназам. Соматомедин C, связываясь с его рецепторами,стимулируетсинтез гипофизарного СТГ и гипоталамического соматостатина иподавляетсинтез гипоталамического соматолиберина.
Карликовостьинизкорослостьразвиваются при патологии гипоталамуса (вследствие дефицита соматолиберина) и гипофиза, а также как результат мутаций генов соматолиберина, СТГ и его рецепторов, соматомединов и их рецепторов.
Пангипопитуитаризм— снижение или отсутствие секреции всех аденогипофизарных гормонов, включая и гормон роста.
При гипофизарной карликовости все части тела развиваются пропорционально, но скорость их роста крайне замедлена. При пангипопитуитаризме карлики имеют сниженную половую функцию. При изолированном дефиците СТГ у них сохраняется сексуальная и репродуктивная деятельность. В настоящее время современные технологии позволяют вырабатывать рекомбинантный СТГ в достаточном количестве. Поэтому карликовость, вызванная только недостатком СТГ, может полностью излечиваться в раннем возрасте.
ИзбытокСТГобычно наблюдается при СТГ–секретирующих аденомах передней доли гипофиза. При этом у детей (до завершения остеогенеза) развивается гипофизарный гигантизм. По завершении окостенения точек роста развивается акромегалия.
Гигантизм — результат чрезмерно высокой активности клеток, вырабатывающих СТГ. Все части тела, включая кости, растут очень быстро. Для гигантов обычно характерна гипергликемия вследствие дегенерации. -клеток островковЛангерханса. Поэтому у 10% гигантов развивается сахарный диабет.
Акромегалия возникает при избыточной секреции гормона роста после того, как исчезают эпифизарные хрящевые пластинки длинных трубчатых костей срастаются и рост тела прекращается. Однако, под влиянием СТГ происходит рост костей в толщину, особенно заметный на руках и ногах и на плоских костях, включая кости черепа, носа, выпуклости лицевого черепа, нижнюю челюсть, части позвоночного столба. Многие органы (например, язык, печень, почки) также чрезмерно увеличены.