Передняя доля гипофиза
В передней доле синтезируются и секретируются так называемые тропные гормоны и пролактин (рис. 18–4). Тропными называют гормоны, мишенями которых являются другие эндокринные клетки. По химической структуре гормоны аденогипофиза являются либо пептидными гормонами, либо гликопротеинами.
Гликопротеины: тиреотропный гормон и гонадотропины (лютеинизирующий гормон — ЛГ и фолликулостимулирующий гормон — ФСГ).
Полипептидные гормоны: гормон роста, адренокортикотропный гормон (АКТГ) и пролактин. При экспрессии гена проопиомеланокортина — помимо АКТГ — происходит синтез и секреция ряда других пептидов (- и ‑липотропины, меланокортины [-, - и ‑меланотропины], ‑эндорфин, АКТГ–подобный пептид), из которых гормональная функция установлена для меланотропинов; функции остальных пептидов изучены недостаточно.
Рис. 18–4. Система «Гипоталамус–гипофиз–периферические органы–мишени» [11]. В гипофизе слева — передняя доля, справа — задняя доля. МК — меланокортины.
Гормоны роста
Гормон роста (соматотрофный гормон — СТГ, соматотропин) нормально синтезируется только в ацидофильных клетках (соматотрофы) передней доли гипофиза. Другой гормон роста — хорионический соматомаммотрофин (плацентарный лактоген, 190 аминокислот, мол. масса 22 125) синтезируется в клетках синцитиотрофобласта (другими словами, гены этого гормона принадлежат геному плода). Эффекты гормонов роста опосредуют инсулиноподобные факторы роста — соматомедины. Гормоны роста — анаболики, они стимулируют рост всех тканей. Другие гормоны (йодсодержащие гормоны щитовидной железы, глюкокортикоиды, инсулин, а также факторы роста нервов, фибробластов, эпидермиса и другие) также имеют аналогичный эффект.
Структура. Нативный гормон роста — полипептид (191 аминокислотный остаток, C990H1529N263O299S7, мол. масса 22 124). Рекомбинантный СТГ содержит полную последовательность нативного соматотропина и N-концевой метионин (C995H1537N263O301S8).
Регуляторы экспрессии (см. также таблицу 18–2).
Соматолиберин стимулирует синтез и секрецию СТГ.
Соматостатин подавляет секрецию СТГ.
СТГ, выделившийся из эндокринных клеток аденогипофиза, подавляет дальнейшую его секрецию.
На секрецию СТГ влияют физическая нагрузка, гипогликемия, аминокислоты (например, аргинин), ‑адреноблокаторы, половые гормоны, ЛС (например, l-дофа, клонидин).
При голодании и недостаточном питании секреция СТГ увеличивается. В сочетании с другими гормонами (кортизол, адреналин и глюкагон) СТГ адаптирует организм к этим ситуациям, мобилизуя в качестве источника энергии свободные жирные кислоты из жировых запасов.
Таблица 18–2. Стимулирующие и подавляющие влияния на секрецию гормона роста
Стимуляция |
Торможение |
[глюкоза крови] |
[глюкоза крови] |
[свободные жирные кислоты в крови] |
[свободные жирные кислоты в крови] |
Голодание, белковая недостаточность |
Возраст |
Травма, стресс, эмоциональное возбуждение, мышечная работа |
Ожирение |
Тестостерон, эстрогены |
Экзогенный СТГ |
Глубокий сон (стадии II и IV) |
Соматомедины |
Соматолиберин |
Соматостатин |
Суточная периодичность секреции. СТГ поступает в кровь циклически — «взрывами секреции», чередующимися с периодами прекращения секреции (продолжительность такого цикла измеряется минутами). Пик секреции СТГ приходится на третью и четвёртую фазы сна.
Возрастные изменения секреции СТГ. Содержание СТГ в плазме крови наибольшее в раннем детском возрасте, постепенно уменьшается с возрастом и составляет: от 5 до 20 лет — 6 нг/мл (с пиком на стадии пубертата), от 20 до 40 лет — 3 нг/мл, после 40 лет — 1 нг/мл. Содержание соматомедина C начинает увеличиваться после рождения, достигает пика в пубертатном возрасте, далее постепенно уменьшается. Не исключено, что возрастные инволюционные процессы в виде увеличения морщин на коже, уменьшения мышечной массы и интенсивности метаболизма являются результатом сниженной секреции СТГ. Действительно, при терапии СТГ увеличивается содержание белков (особенно в мышцах), уменьшается отложение жира, ощущается прилив энергии.
Функции
СТГ — анаболический гормон, стимулирующий рост всех клеток за счёт увеличения поступления в клетки аминокислот и усиления синтеза белка. Наиболее очевидны долговременные эффекты СТГ на рост костей. При этом мишенями СТГ являются клетки эпифизарной хрящевой пластинки длинных трубчатых костей и остеобласты периоста и эндоста.
Эпифизарный хрящ. Рост длинных трубчатых костей в длину происходит за счёт пролиферации и дифференцировки клеток эпифизарной хрящевой пластинки (энхондральный остеогенез, или образование кости на месте хряща). СТГ стимулирует этот процесс.
Остеобласты. Утолщение костей происходит за счёт дифференцировки остеобластов надкостницы (периост) и эндоста. СТГ стимулирует этот процесс. В итоге наблюдается аппозиционный (наложением) рост кости.
Метаболические эффекты СТГ двуфазны, направлены на поддержание уровня глюкозы в крови и обеспечение энергетических затрат организма.
Начальная фаза (инсулиноподобный эффект). СТГ увеличивает поглощение глюкозы мышцами и жировой тканью, а также поглощение аминокислот и синтез белка мышцами и печенью. Одновременно СТГ угнетает липолиз в жировой ткани. Через несколько минут развивается отсроченная фаза эффектов СТГ.
Отсроченная фаза (антиинсулиноподобный, или диабетогенный эффект; см. таблицу 18–3). Через несколько десятков минут происходят угнетение поглощения и утилизации глюкозы (содержание глюкозы в крови увеличивается) и усиление липолиза (содержание свободных жирных кислот в крови увеличивается). При длительном воздействии СТГ развивается резистентность клеток–мишеней (мышцы, жировая ткань, печень) к эффектам инсулина. Такая инсулинорезистентность приводит к нарушениям углеводного и жирового обмена, появляются симптомы сахарного диабета типа II.
Таблица 18–3. Диабетогенные эффекты гормона роста.
Мишени |
Эффекты |
Мышцы |
поглощение глюкозы |
Жир |
липолиз |
Печень |
глюконеогенез |
Мышцы, жир и печень |
Инсулинорезистентность |
Обмен белка. СТГ стимулирует поступление аминокислот и синтез белка в клетках (анаболический эффект).
Жировой обмен. СТГ усиливает липолиз, освобождающиеся при этом жирные кислоты используются для пополнения энергетических затрат клеток.
В итоге под влиянием СТГ происходит перераспределение в очерёдности использования веществ для получения энергии: используются жиры, а не углеводы или белки. Поскольку СТГ имеет анаболический эффект, это приводит к увеличению массы тела без накопления жиров.
Циркуляция в крови. Время полужизни СТГ в крови около 25 минут. Около 40% выделившегося СТГ образует комплекс с СТГ–связывающим белком, при этом продолжительность полужизни СТГ значительно возрастает.
Рецептор СТГ относится (вместе с рецептором пролактина, ряда интерлейкинов и эритропоэтина) к семейству цитокиновых рецепторов (связанные с тирозинкиназой рецепторы). СТГ связывается также с рецептором пролактина.
Соматомедины C и A (полипептиды из 70 и 67 аминокислотных остатков соответственно) опосредуют эффекты СТГ, выступая в качестве аутокринных факторов роста. Оба соматомедина имеют выраженную структурную гомологию с проинсулином, почему их также называют инсулиноподобными факторами роста. Рецепторы соматомединов, как и рецептор инсулина, относятся к рецепторным тирозинкиназам. Соматомедин C, связываясь с его рецепторами, стимулирует синтез гипофизарного СТГ и гипоталамического соматостатина и подавляет синтез гипоталамического соматолиберина.
Карликовость и низкорослость развиваются при патологии гипоталамуса (вследствие дефицита соматолиберина) и гипофиза, а также как результат мутаций генов соматолиберина, СТГ и его рецепторов, соматомединов и их рецепторов.
Пангипопитуитаризм — снижение или отсутствие секреции всех аденогипофизарных гормонов, включая и гормон роста.
При гипофизарной карликовости все части тела развиваются пропорционально, но скорость их роста крайне замедлена. При пангипопитуитаризме карлики имеют сниженную половую функцию. При изолированном дефиците СТГ у них сохраняется сексуальная и репродуктивная деятельность. В настоящее время современные технологии позволяют вырабатывать рекомбинантный СТГ в достаточном количестве. Поэтому карликовость, вызванная только недостатком СТГ, может полностью излечиваться в раннем возрасте.
Избыток СТГ обычно наблюдается при СТГ–секретирующих аденомах передней доли гипофиза. При этом у детей (до завершения остеогенеза) развивается гипофизарный гигантизм. По завершении окостенения точек роста развивается акромегалия.
Гигантизм — результат чрезмерно высокой активности клеток, вырабатывающих СТГ. Все части тела, включая кости, растут очень быстро. Для гигантов обычно характерна гипергликемия вследствие дегенерации. -клеток островков Лангерханса. Поэтому у 10% гигантов развивается сахарный диабет.
Акромегалия возникает при избыточной секреции гормона роста после того, как исчезают эпифизарные хрящевые пластинки длинных трубчатых костей срастаются и рост тела прекращается. Однако, под влиянием СТГ происходит рост костей в толщину, особенно заметный на руках и ногах и на плоских костях, включая кости черепа, носа, выпуклости лицевого черепа, нижнюю челюсть, части позвоночного столба. Многие органы (например, язык, печень, почки) также чрезмерно увеличены.