Глюкокортикоиды

Основной естественный глюкокортикоид, секретируемый надпочечниками, — кортизол (объём секреции — от 15 до 20 мг/сут, концентрация кортизола в крови около 12 мкг/100 мл). Для кортизола, а также для регулирующих его синтез и секрецию кортиколиберина и АКТГ характерна выраженная суточная периодичность. При нормальном ритме сна увеличение секреции кортизола наступает после засыпания и достигает максимума при пробуждении. В качестве ЛС в клинической практике обычно применяют синтетические глюкокортикоиды (дексаметазон, преднизолон, метилпреднизон и др.). Химическая структура глюкокортикоидов, дексаметазона и минералокортикоида альдостерона приведена на рис. 18–12. Практически все глюкокортикоиды имеют одновременно и эффекты минералокортикоидов (табл. 18–5).

Рис. 18–12. Глюкокортикоиды и минералокортикоиды

Таблица 18–5. Относительные глюко- и минералокортикоидные эффекты различных кортикостероидов

Соединение	Эффект глюкокортикоидный	Эффект минералокортикоидный
Кортизол	1	1
Преднизон	3–4	0,5
Метилпреднизон	10	0,5
Дексаметазон	20	1
Альдостерон	1	200
Флудрокортизон	12	125

 Регуляция секреции глюкокортикоидов (рис. 18–13).

 Активирующие (нисходящие) влияния. Непосредственный активатор синтеза и секреции кортизола — АКТГ. АКТГ выделяется клетками передней доли гипофиза под действием кортиколиберина, поступающего в кровь гипоталамо-гипофизарной воротной системы из гипоталамуса. Стрессовые стимулы активируют всю нисходящую систему влияний, вызывая быстрое выделение кортизола. Кортизол вызывает различные метаболические эффекты, направленные на снятие повреждающей природы состояния стресса.

 Восходящие (тормозные) влияния по принципу отрицательной обратной связи реализует кортизол, подавляя секрецию АКТГ в передней доле гипофиза и кортиколиберина в гипоталамусе. Это уменьшает концентрацию кортизола в плазме в то время, когда организм не подвергается воздействию стресса.

Рис. 18–13. Регуляторные контуры в системе «Гонадолиберин–АКТГ–кортизол». Символами «+» и «-» обозначены стимулирующие и тормозящие влияния.

 Метаболизм

 Связанные и свободные формы. Более 90% глюкокортикоидов циркулирует в крови в связи с белками — альбумином и связывающим кортикоиды глобулином (транскортин). Около 4% кортизола плазмы — свободная фракция.

 Время циркуляции определяется прочностью связывания с транскортином (время полужизни кортизола — до 2 часов, кортикостерона — менее 1 часа).

 Водорастворимые формы. Модификация липофильного кортизола осуществляется преимущественно в печени, формируются конъюгаты с глюкуронидом и сульфатом. Модифицированные глюкокортикоиды — водорастворимые соединения, способные к экскреции.

 Экскреция. Конъюгированные формы глюкокортикоидов секретируются с жёлчью в ЖКТ, из них 20% теряется с калом, 80% всасывается в кишечнике. Из крови 70% глюкокортикоидов экскретируется с мочой.

 Рецептор глюкокортикоидов — ядерный фактор транскрипции — полипептид из семейства онкогенов erb-A, обнаружен практически во всех ядерных клетках. В цитоплазме клетки–мишени рецептор находится в комплексе с молекулярными шаперонами (например, с белком теплового шока hsp90). При связывании кортизола с рецептором молекула шаперона отсоединяется, а комплекс «кортизол–рецептор» перемещается в ядро клетки–мишени.

 Шаперон (от chaperone — надзирающий спутник) — внутриклеточный белок, осуществляющий правильную пространственную упаковку полипептидов. К шаперонам относятся нуклеоплазмины, шаперонины, белки теплового шока и некоторые другие группы белков.

 Белки теплового шока (англ. heat shock proteins) — специфические белки, синтезирующиеся при внезапном повышении температуры, гипоксии и других стрессовых для клетки состояниях. Функции этих белков крайне разнообразны.

 По аутосомно-доминантному типу наследуется несколько мутаций рецептора глюкокортикоидов, приводящих к развитию нечувствительности мишеней к глюкокортикоидам.

 Функции глюкокортикоидов разнообразны — от регуляции метаболизма до модификации иммунологического и воспалительного ответов.

 Углеводный обмен. Основные события разворачиваются между скелетными мышцами, жировыми депо организма и печенью. Основные пути метаболизма — стимуляция глюконеогенеза, синтез гликогена и уменьшение потребления глюкозы внутренними органами (кроме головного мозга). Основной эффект — увеличение концентрации глюкозы в крови.

 Глюконеогенез — синтез глюкозы за счёт аминокислот, лактата и жирных кислот, т.е. неуглеводных субстратов.

 В скелетных мышцах глюкокортикоиды усиливают распад белков. Образующиеся аминокислоты поступают в печень.

 В печени глюкокортикоиды стимулируют синтез ключевых ферментов обмена аминокислот — субстратов глюконеогенеза.

 Синтез гликогена усиливается за счёт активации гликогенсинтетазы. Запасаемый гликоген легко превращается в глюкозу путём гликогенолиза.

 Липидный обмен. Кортизол увеличивает мобилизацию жирных кислот — источник субстратов для глюконеогенеза.

 Липолиз усиливается в конечностях.

 Липогенез усиливается в других частях тела (туловище и лицо).

 Эти дифференциальные эффекты придают больным (например, при синдроме Кушинга) характерный внешний вид.

 Синдром Кушинга (гиперкортицизм) возникает в результате значительного повышения содержания глюкокортикоидов в крови.

 Гипокортицизм. Пониженная секреция адренокортикоидов может быть вызвана первичной надпочечниковой недостаточностью (болезнь Аддисона) или отсутствием стимуляции коры надпочечников АКТГ (вторичная надпочечниковая недостаточность).

Аддисонова болезнь — первичная недостаточность надпочечников. Атрофия коры надпочечников, обусловленная аутоиммунным процессом, — наиболее частая причина.

 Белки и нуклеиновые кислоты

 Анаболический эффект в печени.

 Катаболический эффект в других органах (в особенности в скелетных мышцах).

 Иммунная система. В высоких дозах глюкокортикоиды выступают как иммунодепрессанты (применяют для предупреждения отторжения трансплантированных органов, при тяжёлой псевдопаралитической миастении — myasthenia gravis — результат появления аутоантител к никотиновым рецепторам ацетилхолина).

 Воспаление. Глюкокортикоиды имеют выраженный противовоспалительный эффект.

 Синтез коллагена. Глюкокортикоиды при длительном применении ингибируют синтетическую активность фибробластов и остеобластов, в результате развиваются истончение кожи и остеопороз.

 Скелетные мышцы. Длительное применение глюкокортикоидов поддерживает катаболизм мышц, что приводит к их атрофии и мышечной слабости.

 Воздухоносные пути. Введение глюкокортикоидов может уменьшить отёк слизистой оболочки, развивающийся, например, при бронхиальной астме.

 Физиологические реакции органов и систем организма, вызываемые кортизолом, приведены в табл. 18–6.

Таблица 18–6. Физиологические реакции на кортизол

Органы и системы	Эффекты
Гипоталамус	Прекращение секреции кортиколиберина и вазопрессина
Гипофиз	Подавление образования и выделения АКТГ
Сердце и сосуды	Потенцирование сосудосуживающего действия катехоламинов и их лигандов
Дыхательная система	Ускорение образования сурфактанта
Почки	Повышение скорости клубочковой фильтрации
Мышцы	Понижение чувствительности к инсулину, усиление катаболизма белков
Система иммунитета	Подавление иммунных реакций (иммуносупрессия)
Костная система	Усиление резорбции кости, подавление остеогенеза
Соединительная ткань	Уменьшение синтеза коллагена
Жировая ткань	Блокирование поглощения глюкозы липоцитами