2579

сопровождается увеличением риска

ходимость ИСА. Несомненно также

нефатальных

геморрагии.

Однако

и то, что гепарин должен применять-

эти исследования были выполнены в

ся в лечении ИМ при наличии у

период

широкого

использования

больного факторов риска тромбозов

оральных антикоагулянтов в лечении

глубоких вен нижних конечностей и

ИМ, что не позволяет исключить их

тромбоэмболии легочной артерии.

роли в возникновении геморрагии.

С появлением ГНМВ также связы-

Ряд исследований (OSIRIS, ECSG-

ваются определенные

надежды

на

6) показал, что добавление гепарина

улучшение

исходов

тромболитичес-

улучшает

проходимость

ин-

кой терапии. В марте 2001 г. в Орлан-

фарктсвязанной артерии (ИСА) после

до на 50-й сессии Американского

тромболизиса и немедленного на-

колледжа кардиологов были доложе-

значения аспирина. Эти данные

ны результаты исследования AMI-

явились основанием для Американс-

SK, в которое было включено 496

кой ассоциации кардиологов, чтобы

больных в первые 12 ч от начала ИМ.

рекомендовать

назначение гепарина

Больные были рандомизированы

в

больным ИМ. Имеются указания, что

две группы: пациенты первой группы

подкожное введение гепарина вместе

получали стандартную дозу стрепто-

со

стрептокиназой

предотвращает

киназы, аспирин и эноксапарин (30

образование пристеночного тромбоза

мг внутривенно болюсом, а затем 1

в

левом

желудочке.

Однако

мг/кг 2 раза в день под кожу живота в

однозначного ответа на вопрос —

течение 5 дней); больные второй

улучшает ли присоединение гепарина

группы вместо эноксапарина получа-

к терапии тромболитиком и аспи-

ли плацебо, т.е. фактически обще-

рином показатели смертности от ИМ,

принятую схему тромболизиса стреп-

пока не получено. Объединенный

токиназой. В группе эноксапарина

анализ

двух крупных

исследований

показатели, характеризующие сте-

GISSI-2 и ISIS-3 не обнаружил

пень восстановления

проходимости

улучшения показателей смертности

ИСА, оказались лучше: 3-ю степень

при присоединении гепарина к тера-

восстановления кровотока по клас-

пии тромболитиком и аспирином.

сификации TIMI достигли 57,8 %

Следует подчеркнуть, что в упомяну-

больных в группе плацебо и 70,3 % в

тых исследованиях гепарин вводили

группе эноксапарина; р = 0,001.

подкожно, что, как известно, снижает

Суммарная частота смерти, повтор-

его биодоступность. Однако в ис-

ного ИМ и рецидива стенокардии за

следовании GUSTO-I при сравнении

30 дней наблюдения соответственно

подкожного и внутривенного спосо-

составила 21 и 13,4 %. Частота серь-

бов введения гепарина при ИМ в до-

езных геморрагии соответственно 2,8

полнение к тромболизису и терапии

и 4,8 %; р = 0,2.

аспирином не было получено допол-

Результаты исследования ASSENT-3

нительного положительного воздейс-

(The Assessment of the Safety and

твия на показатели смертности за 35

Efficacy of a New Thrombolytic Regi-

дней наблюдения соответственно 7,2

men-3), опубликованные в августе

и 7,4 %. При этом частота геморра-

2001 г., подтвердили преимущества

гических инсультов и больших ге-

двух комбинаций: 1) стандартной

моррагических

осложнений

увели-

дозы тенектеплазы с эноксапарином

чивалась (примерно 1 на 1000).

и 2) половинной дозы тенектеплазы с

В рекомендациях Европейского об-

нефракционированным

гепарином

щества кардиологов по лечению ИМ

(доза, адаптированная к весу больно-

указано, что гепарин не способствует

го) и абсиксимабом (12-часовая ин-

более быстрому лизису тромба, но

фузия) по сравнению с комбинацией

при его назначении улучшается про-

стандартной

дозы

тенектеплазы

и

нефракционированным гепарином

690

в

отношении суммарной

частоты

частота неблагоприятных событий за

смерти, реинфаркта и рефрактерной

30 дней наблюдения в группах гепа-

ишемии за 30 дней наблюдения, ко-

рина и гирудина не различалась и

торая соответственно составила 11,4;

соответственно составила 11,9 и 12,9

11,1 и 15,4 %;р = 0,0001.

%. По частоте больших гемор-

Проблема

ретромбоза

остается

рагических осложнений группы так-

краеугольным камнем тромболизиса.

же не различались, соответственно

Остающийся

после

тромболизиса

5,3 и 4,6 %.

пристеночный тромб с экспонирован-

В 2001 г. на XXIII Европейском

ным на его поверхности тромбином

конгрессе кардиологов в Стокгольме

продолжает стимулировать фибрино-

были обнародованы результаты ис-

образование, агрегацию тромбоцитов.

следования HERO-2, целью которого

Применение гепарина улучшает лишь

было

сравнить

эффективность

показатели 90-минутной проходи-

прямого ингибитора тромбина биви-

мости ИСА, при этом увеличивает

лирудина (гирулога) с НФГ в комби-

частоту

геморрагических

осложне-

нации со стрептокиназой у больных

ний. Гепарин слабо инактивирует

острым ИМ. В исследование было

связанный с фибрином тромбин и

включено 17 073 больных, рандоми-

Ха-фактор, последний, находясь в

зированных в соотношении 1:1 в

составе

протромбиназного

комп-

группы НФГ (болюс + инфузия в те-

лекса, защищен от действия комп-

чение 48 ч) и бивалирудина (болюс

лекса гепарин — AT III. Кроме того,

0,25 мг/кг + инфузия в течение 36 ч).

естественный ингибитор гепарина —

Результаты наблюдения за больными

тромбоцитарный фактор 4, выделя-

в течение 30 дней не выявили разни-

ющийся при реакции "освобожде-

цы в показателях смертности, кото-

ния" тромбоцитов, ингибирует гепа-

рая составила в группе НФГ 10,9 % и

рин в месте тромбообразования, а

в группе бивалирудина — 10,9; р =

фибрин-мономер ингибирует актив-

0,876. Группа бивалирудина об-

ность комплекса гепарин — AT III.

наружила преимущества перед груп-

Все это заставило активно изучать

пой НФГ только по частоте рецидива

эффективность прямых ингибиторов

ИМ за 30 дней наблюдения, которая

тромбина — гирудина, гирулога.

соответственно составила 2,8 и 3,6 %,

Первые пилотажные исследования

ОР = 0,77, р = 0,004. Частота гемор-

по

изучению

применения

гирудина

рагии также была больше в группе

при остром

коронарном

синдроме

бивалирудина нежели в группе НФГ,

показали, что он вызывает более ста-

соответственно тяжелых — 0,7 и 0,5

бильную антикоагуляцию, чем гепа-

%, р = 0,08; умеренных — 1,4 и 1,0

рин, и что его комбинация с тром-

%, р = 0,05; легких - 12,6 и 8,9 %, р <

болитиком и аспирином при ИМ

0,001.

предпочтительней в сравнении с ге-

Снижение относительного риска

парином в отношении проходимости

реинфарктов на 33 % в группе бива-

ИСА, смертности, реинфарктов и

лирудина не сказалось на показате-

развития тяжелой сердечной не-

лях смертности за 30 дней наблюде-

достаточности в период госпитали-

ния, возможно для обнаружения это-

зации.

го эффекта нужно наблюдение за

Сравнительное изучение

эффек-

больными в течение 1 года. Показа-

тивности гирудина и гепарина в ка-

тели смертности в HERO-2 оказались

честве

дополнительной терапии к

выше, чем в исследованиях ASSENT-

тромболизису при ИМ проведено в

3 и GUSTO-V. Среди возможных

исследовании

TIMI

9B.

Вопреки

причин, объясняющих этот факт,

ожиданиям эффективность гирудина

следует учитывать, что в иссле-

и гепарина в качестве дополнения к

довании HERO-2 больные оказались

ТЛТ-терапии

была

одинаковой,

старше, среди них было больше жен-

691

44*

В отличие от аспирина антитром-

Снижение

относительного

риска

боцитарный эффект производных ти-

сердечно-сосудистых событий отме-

енопиридина: тиклопидина (тиклида)

чалось независимо от наличия или

и клопидогреля (плавикса) связан с

отсутствия изменений на ЭКГ, по-

блокадой АДФ-индуцированной ак-

вышения ферментов, наличия сахар-

тивации IIb/IIIa-рецепторов тромбо-

ного диабета и проведения реваску-

цитов. В марте 2001 г. в Орландо на

ляризации после рандомизации. Ко-

ежегодной сессии АСС были впер-

личество серьезных геморрагических

вые обнародованы результаты иссле-

осложнений в группе комбиниро-

дования CURE, целью которого бы-

ванной антитромбоцитарной терапии

ло сравнение эффективности клопи-

было больше, соответственно 3,6 и

догреля в комбинации с аспирином и

2,7 %; р < 0,05, однако статистически

монотерапии

аспирином в

лечении

достоверной

разницы

по

числу

больных ОКС без подъемов ST.

угрожающих

жизни

геморрагии не

Идея

комбинации

аспирина

с

отмечено — 2,1 и

1,8 %.

клопидогрелем для усиления анти-

8 группе

комбинированной

анти-

тромботического эффекта имеет те-

тромботической терапии чаще про-

оретические

и экспериментальные

водили переливания крови — у 2,8 %

основания. Во-первых, препараты

больных против 2,2 % в группе аспи-

действуют на различные пути акти-

рина; р < 0,05. Было подсчитано, что

вации тромбоцитов, во-вторых, на

на 1000 пролеченных больных за

модели

артериального тромбоза

у

9 мес наблюдения назначение кло-

кролика был выявлен синергизм ан-

пидогреля предотвращает 28 сердеч-

титромботических эффектов аспири-

но-сосудистых событий у 23 больных,

на и клопидогреля. Особенностью

при этом возможно развитие 3 угро-

исследования CURE было использо-

жающих жизни кровотечений и пот-

вание однократной нагрузочной до-

ребность в 3 переливаниях крови.

зы в 300 мг для ускорения достиже-

Результаты

исследования

CURE,

ния

максимального

антитромбоци-

показавшие, что прием клопидогреля

тарного действия. Известно, что в

с аспирином в течение 3—6 мес

обычной дозе — 75 мг/сут оптималь-

позволяет

снизить

риск развития

ный

антитромбоцитарный

эффект

сердечно-сосудистой смерти, ИМ и

клопидогреля достигается через не-

инсульта на 1/5 по сравнению с мо-

сколько дней.

нотерапией аспирином, дают осно-

В исследование было включено 12

вания для использования данной ком-

562 больных ОКС без подъемов ST.

бинации у больных ОКС без подъ-

Более 90 % больных с ОКС имели

емов ST с целью улучшения исходов

изменения конечной части желу-

и повышают

шансы

клопидогреля

дочкового комплекса на ЭКГ, почти

войти в необходимый минимум ан-

100 % больных получали гепарин, 80

титромбоцитарных препаратов, необ-

% бета-блокаторы, около половины

ходимых для лечения больных ОКС

больных получали ингибиторы АПФ

без подъемов ST.

и препараты, снижающие ли-пиды.

Отдельный анализ 2658 больных,

Длительность

лечения

клопи-

подвергнутых

КБА

(исследование

догрелем была от 3 до 12 мес. Наблю-

PCI-CURE), также подтвердил без-

дали за больными в течение 12 мес.

условные преимущества клопидогре-

Комбинация аспирина с клопидог-

ля. В этой части исследования все

релем оказалась более эффективной

больные в течение 4 нед получали

по сравнению с монотерапией аспи-

клопидогрель, а затем возвращались

рином — снижение относительного

к терапии в соответствии с рандоми-

риска сердечно-сосудистых событий

зацией. Коронарная баллонная ангио-

(смерть, ИМ, инсульт) за 9 мес на-

пластика проводилась в среднем че-

блюдения составило 20 %; р = 0,001.

рез 10 дней от рандомизации больных.

695

исходного [Neri Serneri et al., 1995].

на (НФГ) и ГНМВ у больных ОКС

Эффективность подкожного

введе-

без подъема ST проведено в ряде ис-

ния гепарина нельзя считать дока-

следований. Дальтепарин сравнивал-

занной, так как лишь в одном иссле-

ся в исследованиях fric и frisc II, над-

довании SESAIR были продемонс-

ропарин в исследовании fraxis и

трированы

похожие эффекты при

эноксапарин в исследованиях essence

внутривенном и подкожном спосо-

и TIMI 11В. Несмотря на то что все

бах введения гепарина.

исследования были запланированы с

Учитывая положительное влияние

одинаковой целью, проведение срав-

дезагрегантов на исход ОКС без

нения эффективности

различных

подъемов ST, логичным представля-

ГНМВ по их результатам невозмож-

ется сочетание антитромбоцитарных

но, так как имеются существенные

препаратов и гепарина. В 1996 г. Oler

различия в дизайнах исследований.

и соавт. опубликовали результаты

Так, в исследовании FRIC открытая

метаанализа 6 исследований, посвя-

оценка эффективности терапии в ос-

щенных сравнению аспирина и ком-

трую фазу лечения (5—7 дней) не бы-

бинации аспирина с гепарином в от-

ла первичной целью исследования,

ношении профилактики ИМ и смер-

кроме того, НФГ в последние дни те-

ти у больных с НС, показавшие, что

рапии назначался подкожно. Более

комбинация

аспирина

с гепарином

того, больные, включаемые во FRIC,

уменьшает риск смерти и развития

имели невысокий риск развития сер-

инфаркта на 33 %, при сравнении с

дечно-сосудистых эпизодов (доля

терапией одним аспирином. П.Те-ру

больных с ИМ без Q составляла всего

и соавт. в 1992 г. описали феномен

16 %), в то время как в исследовани-

отмены гепарина при его монотера-

ях essence и timi 11В соответственно

пии, выражающийся в увеличении

21 и 35 %. Это имеет значение, так

вероятности

сердечно-сосудистых

как эффективность антитромботи-

эпизодов в первые 5 дней после от-

ческой терапии в большей степени

мены гепарина. При комбинации ас-

выражена у больных с высоким рис-

пирина с гепарином подобного явле-

ком развития осложнений. Особен-

ния описано не было. Все это дает

ности исследований с эноксапари-

основание рекомендовать сочетание

ном заключаются в более коротком

аспирина и гепарина в терапии боль-

периоде лечения: НФГ в среднем

ных ОКС без подъемов ST.

около 3 дней, эноксапарином — от 3

ГНМВ отличаются друг от друга

до 4,5 дня, а кроме того, в essence и

по физико-химическим, биологичес-

timi 1 IB было включено существенно

ким и фармакокинетическим свойс-

больше больных с ИМ без Q и чаше

твам и прежде всего по соотношению

применялись хирургические способы

анти-Ха/антитромбиновая

актив-

лечения.

ность, которая является наибольшей

В большинстве исследований, пос-

у эноксапарина и надропарина. Это

вященных исследованию

эффектив-

обусловлено различной технологией

ности ГНМВ при ОКС без подъемов

их производства, в связи с этим не-

ST, в качестве конечной точки ис-

льзя

экстраполировать

клинические

пользовалась суммарная частота та-

результаты, полученные с одним из

ких событий, как сердечно-сосудис-

ГНМВ, на других представителей

тая смерть, инфаркт миокарда, реци-

этого семейства. При лечении ОКС

див стенокардии. В исследовании timi

без подъема ST изучалась эффектив-

11В дополнительно учитывали пот-

ность

трех

ГНМВ:

эноксапарина

ребность в срочной реваскуляризации

(клексана), надропарина (фраксипа-

миокарда, а в исследовании fraxis час-

рина) и дальтепарина (фрагмина).

тоту рефрактерной стенокардии.

Сравнение эффективности обычного

В настоящее время считается уста-

или нефракционированного гепари-

новленным, что надропарин и даль-

697

тепарин сравнимы по эффективности

осложнений. В единственном иссле-

с НФГ, это было показано в ис-

довании frisc II продление лечения

следованиях fric, frisc II и fraxis.

фрагмином до 90 дней снижало риск

Исследования essence и timi 11В,

развития ИМ, смерти и потребности

проведенные с эноксапарином, по-

в АКШ в 1-й месяц лечения.

казали его преимущества перед НФГ

По мнению экспертов-кардиоло-

в отношении снижения

суммарной

гов, опрошенных в Европе и Канаде

частоты таких событий, как смерть,

в 1999 г., длительность лечения гепа-

ИМ и рецидивирующая стенокардия.

рином больных ОКС без подъемов

Объединенный анализ исследований

ST определяется симптомами стено-

essence и timi 11В, проведенный

кардии. При консервативном веде-

Antman и соавт. в 1999 г., обнаружил,

нии больных период терапии боль-

что

назначение эноксапарина

по

ше, удлинение срока лечения оправ-

сравнению с НФГ на 20 % снижает

дано при рецидивах стенокардии,

суммарную частоту смерти и не-

невозможности

выполнения или

фатального ИМ.

ожидании

хирургического

вмеша-

Активация свертывания крови об-

тельства.

наруживается дольше, чем клини-

По частоте "больших" геморрагии

ческие признаки обострения ИБС,

НФГ и ГНМВ близки, как показало

это создает предпосылки к удлине-

исследование fraxis, число серьезных

нию

сроков лечения

ингибиторами

геморрагии увеличивалось в группе

тромбина. Однако вопрос об опти-

надропарина только при удлинении

мальной

длительности

гепариноте-

срока лечения. Как было установлено

рапии у больных ОКС без подъема

в исследованиях essence и timi 11В по

SТ до сих пор открыт. Исследование

числу "малых" геморрагии, подав-

fraxis

не

обнаружило

преимуществ

ляющее число из которых составляли

удлинения срока лечения фраксипа-

подкожные экхимозы в местах инъ-

рином до 2 нед, не исключено, что

екций, эноксапарин уступает не-

это могло быть связано с относитель-

фракционированному гепарину.

но "легкими" больными ОКС, вклю-

На сегодняшний день установлено,

ченными в исследование (смертность

что больные с ОКС без подъемов ST,

в группе плацебо за вторую неделю

при отсутствии

противопоказаний

терапии составляла всего 1,4 %), так

должны получать гепарин: либо

как вероятность обнаружения до-

нефракционированный внутривенно

полнительного эффекта на неболь-

под контролем АЧТВ, добиваясь его

шой группе больных с низким рис-

удлинения в 1,5—2,5 раза, либо низ-

ком невысока. В исследовании timi

комолекулярные

гепарины.

ГНМВ

11В у половины больных лечение

можно вводить подкожно, дозу под-

эноксапарином было продлено до 5

бирать по весу больного, без специ-

нед в дозе 40 мг дважды в день, при

ального

лабораторного контроля,

этом

положительных

эффектов

на

что, безусловно, удобнее для больно-

конечные точки обнаружено не было,

го и медицинского персонала. При

но следует учитывать, что доза

этом эффективность дальтепарина и

эноксапарина была уменьшена и не

надропарина не меньше, чем у НФГ,

адаптирована к весу больного, а кро-

а эффективность эноксапарина пре-

ме того, 40 % больных с высоким

вышает эффективность НФГ.

риском осложнений были исключены

Эффективность

прямого

ингиби-

из длительной программы терапии,

тора тромбина — гирудина изучалась

так как были подвергнуты про-

в трех исследованиях: oasis-1, oasis-2

цедурам реваскуляризации миокарда.

и gusto IIB. Их объединенный анализ

В этом исследовании эффективность

не обнаружил преимуществ гирудина

длительной терапии ГНМВ изуча-

перед НФГ у больных ОКС без подъ-

лась у популяции с низким риском

емов ST. В настоящее время гируди-

698

ны не рекомендованы к применению

К оральным АКГ относят произ-

при ОКС без подъемов ST. В соот-

водные индандиона (фенилин) и ку-

ветствии с рекомендациями Европей-

марина (варфарин, неодикумарин,

ского общества кардиологов их при-

синкумар, аценокумарол). Наиболее

менение возможно лишь при тромбо-

широко

применяются

производные

цитопении, вызванной гепарином.

кумарина — варфарин, синкумар,

Применение

тромболитических

что связано с началом и длительнос-

препаратов при ОКС без подъемов

тью их действия, а также с предска-

ST не

оправдано.

Как

сообщают

зуемостью

эффектов

препаратов.

Braunwald и соавт. (1993), в исследо-

Варфарин

связывается

с

белками

вании TIMI-IIIa было показано, что

плазмы

и

быстро накапливается в

хотя на фоне введения т-АП ангио-

печени. Из-за

того

что отношение

графическая картина в стенозирован-

доза/ответ

различается у отдельных

ном участке артерии, "ответственном"

больных,

доза

препарата

должна

за обострение болезни,

улучшается,

подбираться индивидуально. В связи

но это не сопровождается повышени-

с индивидуальными

особенностями

ем основного показателя оценки эф-

всасывания, метаболизма

печени и

фективности терапии НС — частоты

почек доза варфарина,

так же как и

развития

ИМ.

Близкие

результаты

других

НАКГ,

регулируется

по

ве-

были получены и при использовании

личине протромбинового времени —

у больных НС комплексов стрепто-

показателя, увеличивающегося в от-

киназы с ацилированным плазмино-

вет на угнетение трех из четырех ви-

геном [Bar et al., 1992]. Более того,

тамин К-зависимых

факторов

свер-

после завершения timi IIIb, где в груп-

тывания: протромбина

II,

VII

и

X.

пе больных НС, получавших т-АП,

Для стандартизации показателя про-

оказалось больше ИМ, чем в группе

плацебо, стал обсуждаться возмож-

тромбинового времени, принимая во

ный вред тромболитиков при НС.

внимание разные препараты тром-

В связи с установленной ролью ак-

бопластина, используемые в лабора-

тивации свертывания крови в пато-

ториях, экспертами ВОЗ был реко-

генезе ОКС, а также упомянутыми

мендован показатель INR (Interna-

выше фактами, указывающими на

tional Normalisation Ratio), в русской

необходимость

длительной терапии

транскрипции MHO (Международ-

антикоагулянтами у больных, пере-

ное Нормализованное Отношение).

несших ОКС, а также появлением

MHO позволяет учесть особенности

возможности повысить безопасность

разных тромбопластинов, выражаю-

терапии

непрямыми

антикоагулян-

щиеся в так называемом Междуна-

тами (НАКГ) в последние годы во-

родном

Индексе Чувствительности

зобновился интерес к этой группе

(МИЧ),

указываемом

на

препарате

антитромботических средств.

тромбопластина. MHO = (протромби-

Механизм

действия

непрямых

новое время больного/протромбино-

(оральных) антикоагулянтов связан

вое время

нормальной

плазмы)

мич

.

с уменьшением образования печенью

Величина

MHO прямо

пропорцио-

четырех

витамин

К-зависимых

нальна степени антикоагуляции.

факторов свертывания крови: II, VII,

Многочисленные

исследования,

IX и X, что в конечном итоге приво-

проведенные с НАКГ, позволили ус-

дит к уменьшению образования тром-

тановить

оптимальный

терапевти-

бина. Оральные АКГ,

помимо ука-

ческий уровень MHO, находящийся в

занных функций, ограничивают кар-

диапазоне

от 2,0 до 3,0.

При

этом

боксилирование таких регуляторных

уровне

MHO

достигается

оптима-

белков, как протеины С и S, и тем са-

льное

соотношение

профилактики

мым оказывают влияние на функцию

тромбоэмболии

и

риска

кровоте-

противосвертывающей системы.

чений.

699