патфиз учебник новый

371

в состоянии острого инфаркта миокарда

Внедрение тромболизиса в практику неотложной терапии при ОИМ существенно снизило летальность у соответствующего контингента больных. Тем не менее, можно считать, что доступные в настоящее время тромболитические средства не всегда своим действием полностью восстанавливают проходимость венечной артерии, обтурированной тромбом при ОИМ. Известно, что, чем в большей степени восстанавливается проходимость венечной артерии (табл. 2.5), тем меньше летальность в остром периоде ОИМ и выше выживаемость в отдаленном периоде.

Таблица 2.5

Степени восстановления проходимости обтурированной тромбом венечной артерии под действием тромболитичесих средств

Наиболее эффективное из доступных тромболитических средств, ускоренный активатор тканевого плазминогена, восстанавливает ток крови по венечной артерий до третьей степени ее проходимости лишь у 54% больных. В этой связи можно считать, что тромболитическая терапия еще ждет результатов исследований, которые могут существенно повысить ее действенность. К новым тромболитическим средствам относят мутанты или варианты тканевого активатора плазминогена. Недостатки данных лекарственных средств связа-

373

Некоторое время назад внимание исследователей привлекло такое естественное тромболитическое средство как активатор плазминогена кровососущих летучих мышей. Данный экзогенный тромболитик, во многом идентичный эндогенному активатору тканевого плазминогена, по-видимому, не инактивируется ингибитором активатора плазминогена – 1.

Известно, что эффективная реваскуляризация при третьей степени восстановления проходимости венечной артерии еще не гарантирует сохранения ее проходимости в течение нескольких часов, дней или лет после тромболизиса или пластики венечных артерий. Потерю проходимости венечной артерией после эффективной реваскуляризации определяют как реокклюзию. В течение трех месяцев после восстановления проходимости обтурированной тромбом венечной артерии действием тромболитических средств или интервенционной пластикой реокклюзия возникает в 30% случаев. При этом выживаемость и восстановление насосных функций левого желудочка находятся в зависимости от сохранения проходимости венечной артерии.

Длительное применение ацетилсалициловой кислоты как дезагреганта или кумадина (непрямого антикоагулянта) не приводит к cнижению частоты реокклюзии после эффективной реваскуляризации в остром периоде ОИМ. В этой связи внимание было обращено на средства со свойствами прямых ингибиторов тромбина. Дело в том, что у гепарина как альтернативного по отношению к ацетилсалициловой кислоте и непрямым антикоагулянтам противосвертывающего средства есть ряд недостатков:

1.Необходимость взаимодействия с эндогенными кофакторами (антитромбином III и кофактором гепарина II) для реализации противосвертывающих свойств гепарина.

2.Отсутствие у гепарина способности действовать на тромбин, связанный с фибрином.

3.Неспособность гепарина выводить тромбин из состояния связывания с тромбоцитами.

4.Нейтрализация гепарина продуктами активированных тромбоцитов (фактором тромбоцитов 4 и др.).

В этой связи особый интерес был проявлен к антикоагулянтам со свойствами прямых ингибиторов тромбина. В частности к ним относится гирудин, антикоагулянт, образуемый медицинскими пиявками. Рекомбинатный продукт, по биологическим свойствам аналогичный гирудину, (десульфатогирудин) уже прошел ограниченные клинические испытания. Данные, полученные в результате испытаний, свидетельствуют о преимуществах гирудина при его сравнении с гепарином. Гирудин был более эффективен для предотвращения повторного тромбоза после реваскуляризации с использованием ускоренного активатора тканевого плазминогена, чем гепарин. Препятствием для широко-

374

го использования гирудина с целью профилактики реокклюзии служит ассоциация его действия с высоким риском кровоизлияний в мозговую ткань. Небольшая терапевтическая широта препаратов на основе гирудина – это основная причина осторожного внедрения данных препаратов в клиническую практику.

Тромбоциты – это основной эффектор тромбоза после повреждения артериальной стенки и деструкции атеросклеротической бляшки. Действие ацетилсалициловой кислоты захватывает лишь один путь метаболизма, вовлеченный в тромбогенез, путь арахидоновой кислоты. Благодаря исследованиям Collen, произведенным в начале восьмидесятых годов, стала ясной определяющая роль рецепторов фибриногена (гликопротеина IIb/IIIа) на поверхности кровяных пластинок в агрегации тромбоцитов, а также в превращении фибрино-тромбоцитарной сети в зрелый тромб. Только одно действие ацетилсалициловой кислоты не в состоянии блокировать стимулирующие эффекты коллагена и тромбина в высокой действующей концентрации на рецепторы фибриногена тромбоцитов. Поэтому было предпринято экспериментальное изучение действий различных антагонистов гликопротеина IIb/IIIа с целью изыскания способов предотвращения реокклюзии.

Образованные в организме человека моноклональные антитела к гликопротеину IIb/IIIа показали себя в клинических испытаниях эффективным средством предотвращения реокклюзии после использования для тромболизиса тканевого активатора плазминогена. При этом действие их препарата (7E3) не приводило к каким-либо кровотечениям и обуславливало низкую частоту повторной ишемии.

Пептид интегрелин и такие непептидные соединения как тирофибан и ламифибан блокируют рецептор фибриногена тромбоцитов таким образом, что надежно предотвращают реокклюзию и повторную ишемию. Одновременное действие 7E3 и интегрелина эффективно снижает частоту повторной ишемии после тромболизиса в остром периоде ОИМ. Не исключено, что данные синтетические антагонисты гликопротеина IIb/IIIа являются наиболее эффективными средствами предотвращения реокклюзии.

Действием наиболее эффективных тромболитических средств третей степени проходимости после реваскуляризации достигают у 70-80% больных с ОИМ. Чрезпросветная чрезкожная (интервенциионная) пластика венечных артерий

– это альтернатива тромболизису, которая снижает летальность в остром периоде инфаркта и частоту его осложнений. Дело в том, что посредством интервенционной пластики достигают третей степени проходимости венечной артерии более чем у 90% больных. Интервенционная пластика венечных артерий – это способ существенного повышения эффективности терапии в остром периоде ОИМ. Об этом свидетельствуют.

1. Меньшая частота патологического роста в плазме крови миокардиальных

375

энзимов после интервенционной пластики, чем после реваскуляризации действием тромболитичесих средств.

2.Меньшее время восстановления насосных функций левого желудочка после пластики венечных артерий, чем после восстановления проходимости венечной артерии эффектом тромболитиков.

3.Более низкая частота повторных инфарктов у больных, которым реваскуляризацию в остром периоде осуществляют посредством интервенционной пластики венечных артерий.

4.Меньшая летальность у больных с ОИМ, которым реваскуляризацию в остром периоде производили посредством чрезкожной чрезпросветной пластики венечных артерий.

Следует заметить, что в особенности положительные свойства интервенционной пластики венечных артерий проявляются при ОИМ у больных пожилого возраста, при обширных инфарктах с патологическим зубцом Q и при инфарктах передней локализации, то есть при с высоком риске осложнений ОИМ. При полностью неэффективном тромболизисе или при первой степени реваскуляризации после действия тромболитических средств интервенционная пластика является абсолютно показанной для эффективной реваскуляризации, снижения зоны инфаркта и предупреждения его осложнений.

Сосудистая недостаточность

Патогенез атеросклероза

В семидесятые годы были сформулированы основные положения теории атеросклероза, которую назвали теорией “реакции на травму”. В соответствии с данной теорией, механическое и токсическое повреждение эндотелия обнажает субэндотелиальные структуры, что обуславливает адгезию к ним тромбоцитов. Адгезия активирует тромбоциты, которые в активированном состоянии высвобождают вещества, стимулирующие тромбообразование: аденозиндифосфат, тромбин, фактор тромбоцитов III. Кроме того, активированные тромбоциты высвобождают фактор клеточного роста тромбоцитов. Высвобождение данных фактора клеточного роста и стимуляторов тромбогенеза ведет к пролиферации гладкомышечных клеток, увеличению массы межклеточного матрикса, отложению фибрина и образованию тромба в месте повреждения эндотелия, что и формирует атеросклеротическую бляшку.

Современные представления о патогенезе атеросклероза во многом повторяют теории “реакции на травму”. При этом под травмой следует понимать не морфологический дефект эндотелия, а патогенное изменение функционального состояния эндотелиоцитов.

376

Функциональное состояние эндотелиальной клетки во многом определяет образование вазоактивных веществ, строение межклеточного матрикса и секрецию факторов клеточного роста на уровне стенки сосудов. Патогенное функциональное состояние эндотелиальной клетки как инициирующий момент патогенеза атеросклероза в основном обусловлено ее реакцией на взаимодействие с окисленными атерогенными липопротеинами низкой плотности. Образование окисленных атерогенных липопротеинов связано с образованием и высвобождением свободных кислородных радикалов. Воздействие свободных кислородных радикалов на атерогенные липопротеины приводит к появлению в их составе окисленных жирных кислот и фрагментации аполипопротеина B 100. В результате таких изменений структуры липопротеина он перестает быть лигандой к рецепторам липоротеинов низкой плотности и связывается с “рецепторами-мусорщиками” на наружной клеточной поверхности эндотелиоцитов. Это обуславливает активацию эндотелиальной клетки, которая в активированном состоянии начинает активно высвобождать свободные кислородные радикалы. В активированном состоянии эндотелиальная клетка высвобождает ряд биоактивных веществ, цитокинов, прокоагулянтов и факторов клеточного роста. Гиперактивация эндотелиальной клетки через секрецию флогогенов вовлекает в воспаление мононуклеары сосудистой стенки, которые в активированном состоянии становятся клеточными эффекторами воспаления, которое в основном и патогенез атеросклероза, обуславливая альтерацию сосудистой стенки и образование атеросклеротической бляшки.

Патогенез первичной артериальной гипертензии (гипертонической болезни, эссенциальной артериальной гипертензии)

Умеренная-значительная первичная артериальная гипертензия представляет собой результат как устойчивого роста минутного объема кровообращения, так и стойкого возрастания общего периферического сосудистого сопротивления (артериальное давление – это прямая функция произведения минутного объема кровообращения и общего периферического сосудистого сопротивления).

Минутный объем кровообращения у больных гипертонической болезнью повышен вследствие:

1.Роста частоты сердечных сокращений и сократимости миокарда из-за активации высших симпатических центров, которую усиливает повышенная действующая концентрация ангиотензина-II в циркулирующей крови.

2.Увеличения преднагрузки сердца, обусловленной спазмом вен в результате повышенной системной адренергической стимуляции.

3.Избыточного поступления с пищей в организм натрия, которое может по-

377

высить общее содержание в организме натриевого катиона как детерминанту объема внеклеточной жидкости и внутрисосудистого объема. В результате роста внутрисосудистого объема растут преднагрузка сердца и минутный объем кровообращения.

4.Задержки в организме натрия из-за падения скорости клубочковой фильтрации по ходу онтогенеза. Скорость падения клубочковой фильтрации по ходу онтогенеза является фенотипическим признаком, детерминированным полигенно. Задержка в организме натрия повышает объем внеклеточной жидкости, внутрисосудистый объем и преднагрузку сердца.

5.Задержкой в организме натрия вследствие активации ренин-ангиотензни- альдостеронового механизма.

Общее периферическое сосудистое сопротивление у больных гипертонической болезнью повышают:

1.Спазм резистивных сосудов вследствие повышенной системной адренергической стимуляции и высокой действующей концентрации ангиотензи- на-II (действие ангиотензина-II в качестве вазоконстриктора).

2.Гипертрофия гладкомышечных клеток стенки резистивных сосудов в результате влияний ангиотензина-II в повышенной действующей концентрации как фактора клеточного роста гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов.

3.Ростом содержания ионизированного кальция в цитозоле гладкомышечных клеток, что связано с наследственными особенностями трансмембранного переноса ионов через плазматическую мембрану миоцитов. Предположительно можно считать, что действие вазоконстриктора ангио- тензина-II при наследственной предрасположенности к первичной артериальной гипертензии на уровне наружной клеточной мембраны гладкомышечной клетки приводит к большему возрастанию в цитозоле миоцита ионизированного кальция.

4.Гипертрофия гладкомышечных клеток стенки сосудов сопротивления как следствие гиперинсулинемии при ожирении (фактор полигенной предрасположенности к первичной артериальной гипертензии).

5.Недостаточная экспрессия геномом эндотелиоцитов эндогенных вазодилятаторов (фенотипический признак, возникающий по ходу онтогенеза).

Особую роль в патогенезе первичной артериальной гипертензии играют устойчивая активация высших симпатических центров вследствие хронического отрицательного психоэмоционального стресса и повышенная действующая концентрация ангиотензина – II.

Рост концентрации ангиотензина – II происходит в результате прямой нервной адренергической стимуляции почечной паренхимы при хроническом от-

378

рицательном психоэмоциональном стрессе. Высокая действующая концентрация ангиотензина – II повышает уровень активации высших симпатических центров.

Ангиотензин – II, действуя как вазоконстриктор и фактор клеточного роста гладкомышечных клеток сосудистой стенки и кардиомиоцитов, повышает экспрессию геномом эндотелиоцитов другого вазоактивного пептида с аналогичными свойствами, эндотелина-1. Эндотелин-1 – наиболее сильный из эндогенных вазоконстрикторов и вызывает выраженный рост содержания ионизированного кальция в цитозоле гладкомышечных клеток экспериментальных животных.

Нельзя отрицать, что наследственная предрасположенность к гипертонической болезни может складываться из:

1.Обусловленной соответствующей мутацией (см. учебник “Клинической патофизиологии”) повышенной экспрессией гена ангиотензиногена.

2.Генетически детерминированной высокой активностью ангиотензинпревращающего фермента.

3.Повышенной чувствительностью или экспрессией рецепторов первого типа к ангиотензину-II.

Первичный альдостеронизм – это состояние, обусловленное повышенной секрецией альдостерона клетками доброкачественной аденомы надпочечников. При этом действующая концентрация растет вне какой-либо связи с активацией ренин-ангиотензин-альдостеронового механизма, то есть без роста активности ренина в плазме циркулирующей крови.

Влияние альдостерона на эпителиоциты канальцев нефрона обуславливает:

1.Повышенную реабсорбцию натрия как причину роста содержания натрия в организме и объема внеклеточной жидкости. Увеличение объема внеклеточной жидкости вызывает артериальную гипертензию.

2.Рост экскреции с мочой калия и гипокалиемию. Гипокалиемия может быть причиной сердечных аритмий.

3.Рост экскреции протонов и образования бикарбонатных анионов эпителиоцитами канальцев нефрона. Рост содержания во внеклеточной жидкости бикарбонатного аниона обуславливает метаболический алкалоз.

Определяющее звено патогенеза при синдроме Кушинга – это повышенная секреция кортизола. Кортизол оказывает на адренорецепторы сердца и сосудистой стенки пермиссивное действие. При усиленном воздействии на данные рецепторы кортизола они в наибольшей степени чувствительны к своим эндогенным лигандам (катехоламинам). Кортизол обладает свойствами минералкортикоида. Поэтому при синдроме Кушинга растет суммарное действие минералкортикоидов на эпителиоциты канальцев нефрона, не связанное с

379

активацией ренин-ангиотензин-альдостеронового механизма, то есть развивается первичный альдостеронизм. Первичный альдостеронизм повышает объем внеклеточной жидкости.

Патогенез обмороков, постуральной и ортостатической гипотензии

Обморок как клинический синдром характеризуют мышечная слабость, артериальная гипотензия и потеря сознания. Непосредственно перед обмороком больной всегда находится в вертикальном положениию. Исключением является обморок вследствие атриовентрикулярной блокады второй и третьей степени (приступы Адамса-Стокса).

Под ортостатической артериальной гипотензией понимают снижение как систолического, так и диастолического артериального давления не меньше, чем на 20 мм рт. ст., при переходе тела в вертикальное положение.

Постуральная артериальная гипотензия - это снижение артериального давления, обусловленное изменением положения тела. Постуральная гипотензия при поздних сроках беременности возникает в положении лежа на спине, в котором матка сдавливает вены таза и брюшной полости. В результате преднагрузка сердца снижается таким образом, что развивается артериальная гипотензия. При миксоме левого предсердия и тромбе на ножке той же локализации обморок и постуральная гипотензия могут возникнуть в положении сидя, в котором подвижные опухоль и тромб перемещаются и закрывают левое атриовентрикулярное отверстие.

Вне зависимости от происхождения ортостатической артериальной гипотензии ее клиническая картина всегда одна и та же:

1.Расстройства зрения и речи, а также головокружение при переводе тела в вертикальное положение, вслед за которыми может возникнуть кома.

2.Бледность кожных покровов, тахикардия и усиленное потоотделение, которые особенно выражены у больных с симпатикотоническим типом ортостатической артериальной гипотензии (см. ниже).

3.Обратное развитие симптомов при возвращении тела в горизонтальное положение.

При симпатикотоническом типе ортостатической артериальной гипотензии минутный объем кровообращения падает в такой степени, что, несмотря на компенсаторно усиленную адренергическую стимуляцию емкостных и резистивных сосудов, артериальное давление аномально снижается (табл.2.6).

380

Таблица 2.6

Патогенетическая классификация симпатикотонической постуральной артериальной гипотензии