патфиз учебник новый

431

Выделяют следующие маркеры и факторы риска лимфоидного лейкоза:

1.Болезни крови: идиопатическая тромбоцитопения, пароксизмальная ноч-

ная гемоглобинурия, устойчивая по отношения к терапии витамином B12 сидеробластная анемия, polycytemia vera.

2.Злокачественные опухоли: рак молочной железы, яичников, Ходжкинская лимфома, множественная миелома.

3.Наследственные болезни и наследственная предрасположенность: лейкоз у близнеца, атаксия-телеангиэктазия, синдромы Блума, Кляйнфельтера, болезнь фон Реклингхаузена, синдром Вискота-Олдрича, анемия Фанкони и др.

4.Воздействие ионизирующих излучений.

5.Побочный иммуносупрессивный эффект средств для хемотерапии злокачественных заболеваний (алкилирующие препараты и др.).

6.Хронические отравления бензолом, левомицетином.

Основной фактор риска миелоидного лейкоза - воздействия ионизирующей радиации. Особенно велика предрасположенность к развитию острого миелоидного лейкоза после воздействия ионизирующей радиации и наличии в генотипе генов системы антигенов лейкоцитов человека Cw3 и Сw4. Врожденный миелоидный лейкоз встречается крайне редко.

Таблица 4.1

Франко-американо-британская классификация острого лимфоидного лейкоза (острой лимфоцитарной лейкемии)

432

Таблица 4.2

Франко-американо-британская классификация острого миелоидного лейкоза

Диагноз лейкоза обычно представляет собой следствие случайной находки при исследовании мазка крови. Иногда до установления окончательного диагноза лейкоза у больных выявляют анемию, тромбоцитопению и нейтропению.

Клональная экспансия малигнизированных клеток при лейкозах обуславливает подавление образования других нормальных клеток крови костным мозгом при невозможности задействовать функциональными системами для достижения конечного полезного приспособительного результата озлокачествелнных клеток, заменивших в циркулирующей крови нормальные. Поэтому все виды лейкоза в той или иной степени характеризуют:

1.Расстройства свертывания крови (табл. 4), то есть гипокоагулемия, гиперкоагулемия, распространенный тромбоз микрососудов.

2.Иммунодефицит и низкая сопротивляемость к инфекциям.

433

Хронический миелоидный лейкоз

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) характеризуют выраженная спленомегалия и клональная экспансия аномальных нейтрофилов (табл. 4.3). Критических расстройств функциональных систем и нарушений гомеостаза не возникает до тех пор, пока лейкоз не вступит в открытую лейкозную (бластную) фазу. Известна связь между воздействием ионизирующей радиации и хроническим миелоидным лейкозом. Чаще всего возникновение заболевания приходится на период онтогенеза от 30 до 40 лет.

В хроническую фазу ХМЛ клональная экспансия постепенно нарастает с ростом содержания в крови аномальных гранулоцитов, а также их предшественников в костном мозге и циркулирующей крови. В данную фазу общее содержание гранулоцитов в крови часто превышает уровень в 200 х 109/л. При этом миелобласты составляют 5% клеток крови и костного мозга.

Таблица 4.3

Связь симптомов и звеньев патогенеза хронического миелоидного лейкоза

436

гие врожденные аномалии.

Панцитопения часто сопровождает апластическую анемию. Апластическую анемию вместе с панцитопенией у больных чаще всего вызывают:

1.Побочное действие хемотерапевтических средств, применяемых для деструкции и предотвращения метастазирования злокачественных опухолей.

2.Воздействие на костный мозг ионизирующих излучений, в том числе и как ятрогения (вред, нанесенный лечением).

Замещение нормальных клеток костного мозга в результате клональной экспансии малигнизированных клеток при злокачественных заболеваниях крови (лимфоопролиферативный злокачественный клеточный рост и др.) также может быть причиной панцитопении.

К панцитопении может приводить замещение нормального костного мозга метастазами злокачественных опухолей.

Одной из причин панцитопении является остеопетроз. Остеопетроз - избыточное образование трабекулярной костной ткани, которое особенно выражено в трубчатых костях. Остеопетроз приводит к заращению костномозговых полостей, вызывает анемию и панцитопению.

Панцитопения может быть следствием болезней накопления (хранения). Болезни накопления (хранения) - это группа моногенных болезней (“врожденных ошибок метаболизма”), при которых недостаточная активность определенного фермента (или ее отсутствие) вызывает патогенное изменение функционального состояния определенного органа через накопление в его клетках определенных субстратов метаболизма, которые, являясь производными глюкозы, гликогена, а также аминокислот, часто накапливаются в лизосомах клеток, составляющих пораженный орган. Например, при болезнях нарушений хранения гликогена данный субстрат метаболизма избирательно накапливается в клетках печени, кардиомиоцитах, а также в клетках скелетных мышц. При болезнях хранения патогенез панцитопении составляют:

1.Избирательное поражение костного мозга вследствие моногенной болезни.

2.Спленомегалия как частое следствие болезней хранения гликогена. Спленомегалия в данном случае может быть вторичной по отношению к патологическому перерождению печени и портальной гипертензии. Спленомегалия всегда сопровождается патогенной активацией в селезенке клеток системы мононуклеарных фагоцитов, что обуславливает повышенную деструкцию форменных элементов в селезенке и панцитопению.

Кроме болезней хранения, гиперспленизм (спленомегалию) как причину панцитопении обуславливают:

1. Цирроз печени и портальная гипертензия.

437

2.Интенсивная деструкция в селезенке клеток малигнизированного клона при злокачественных заболеваниях крови.

3.Саркоидоз.

4.Малярия.

5.Висцеральный лейшманиоз.

6.Хронические инфекционные заболевания (туберкулез в том числе) как причина циркуляции определенных возбудителей с кровью.

7.Мегалобластная анемия.

У части пациентов панцитопения развивается в результате миелоидной метаплазии. Метаплазия - это патологическая трансформация зрелой, полностью дифференцированной ткани одного вида в дифференцированную ткань другого вида за счет пролиферации камбиальных клеток. Миелоидная метаплазия - синдром, который характеризуют анемия, гиперспленизм, циркуляция с кровью незрелых форм эритроцитов и гранулоцитов, образование в селезенке и печени участков экстрамедуллярного кроветворения. Если метаплазия возникает у больных с хроническими инфекционными заболеваниями, то ее определяют как вторичную или симптоматическую. Идиопатическую миелоидную дисплазию из-за фиброзного перерождения костного мозга неясной этиологии называют миелофиброзом.

Полицитемия. Истинная и компенсаторная полицитемия. Определения. Критерии истинной полицитемии

Компенсаторная полицитемия - это рост содержания эритроцитов в крови как следствие повышения образования и секреции эритропоэтина почками в ответ на гипоксию.

Компенсаторная полицитемия чаще всего характеризует гипоксическую гипобарическую гипоксию. У представителей народностей, проживающих в условиях высокогорья, компенсаторная полицитемия представляет неотъемлемую черту фенотипа. Следует заметить, что у субъектов данных популяций компенсаторная полицитемия легко становится ведущим звеном патогенеза микроангиопатии, обусловленной пролиферацией клеточных элементов сосудистой стенки. Предположительно пусковым моментом данной микроангиопатии можно считать механотрансдукцию эпителиоцитов, в результате которой происходит активация эндотелиальных клеток.

Механотрансдукция - это явление изменения экспрессии генома клетки в результате действия на клетку сил сугубо физической природы (сдавление, растяжение, силы трения и др.). Можно предположить, что рост вязкости крови в результате компенсаторной полицитемии повышает силы трения, воздействующие на эндотелиоцит. В результате эндотелиальная клетка активируется,

438

и ее геном начинает экспрессировать факторы клеточного роста, что обуславливает пролиферацию других клеточных элементов сосудистой стенки.

Истинная полицитемия - это злокачественное заболевание крови, обусловленное клональной экспансией полипотентной стволовой клетки как причиной роста образования эритро- и мегакариоцитов. При истинной полицитемии секреция эритропоэтина находится на патологически низком уровне. Определение термина “клональная экспансия” приведено в экзаменационном вопросе, посвященном этиологии и патогенезу лейкозов.

Полицитемию характеризуют рост общей массы эритроцитов. У мужчин, страдающих от данного заболевания, общая масса эритроцитов больше, чем 36 мг/кг массы тела, а у женщин превышает уровень в 32 мг/кг. При истинной полицитемии в циркулирующей крови растет содержание нормальных эритроцитов. Поэтому насыщение кислородом гемоглобина артериальной крови у пациентов с данным синдромом обычно превышает 92% и близко к уровню средне-статистической нормы. Рост содержания в циркулирующей крови форменных элементов обуславливает повышенный уровень их деструкции в селезенке. Это активирует мононуклеарные фагоциты селезенки как клеточные эффекторы воспаления, что повышает пролиферацию клеточных элементов селезенки и ее массу (спленомегалия).

Истинную полицитемию характеризуют тромбоцитоз при возрастании содержания тромбоцитов в циркулирующей крови до уровня более высокого, чем 400 Х 109/л и лейкоцитоз при росте содержания лейкоцитов в циркулирующей крови до уровня более высокого, чем 12 Х 109/л. При этом лейкоцитоз как следствие клональной экспансии полипотентной стволовой клетки не является следствием системной воспалительной реакции в ответ на инфекцию и не сопровождается лихорадкой.

Кроме того, в циркулирующей крови растет содержание базофилов.

Отражением роста образования лейкоцитов и его следствия, повышенного уровня деструкции данных клеток в организме, является рост активности в крови щелочной фосфатазы лейкоцитов. Отражением высокого уровня образования и разрушения эритроцитов является рост содержания в циркулирующей крови витамина B12 и способности плазмы крови связывать цианкобаламин. Рост способности плазмы крови связывать цианкоабаламин связан с ростом содержания в ней транскобаламинов I и III. Повышенный уровень образования эритроцитов в костном мозге приводит к снижению содержания в нем железа, доступного для эритропоэза.

Летальный исход у 40% больных с истинной полицитемией обуславливают тромбоз и спонтанные кровотечения. У 5-15% больных развиваются острая лейкемия, миелоидная метаплазия или (редко) острый лейкоз (М6 франко- американо-британской классификации).

439

Флеботомии позволяют достичь выживания больных с истинной полицитемией в течение 14 лет.

Лимфопения. Наиболее частые причины лимфопении и болезни иммунной системы, при которых патологически снижается содержание лимфоцитов в циркулирующей крови

Лимфопения - это снижение содержания лимфоцитов в крови до уровня более низкого, чем 1500/мм3.

Наиболее частые причины лимфопении - это побочные действия лучевой терапии, препаратов на основе кортикостероидов, а также острые инфекции.

Лимфопения развивается и у больных, страдающих от болезни Ходжкина. Болезнь Ходжкина характеризуют хроническое увеличение лимфатических узлов, сплено- и гепатомегалия, анемия, лихорадка. При данной болезни развивается системная воспалительная лимфоцитарная и эозинофильная инфильтрация как причина фиброза. При болезни Ходжкина (Ходжкинской лимфоме) возникает лимфогранулематоз, то есть злокачественная гиперплазия лимфоидной ткани с образованием в лимфатических узлах и внутренних органах лимфоидных гранулем.

Известно, что частота Ходжкинской лимфомы у больных, инфицированных вирусом иммунодефицита человека, выше, чем у других представителей основной популяции. Кроме того, известно, что заболевание чаще развивается у субъектов с иммунодефицитом.

Лимфопения нередко представляет собой маркер иммунодефицита.

Патогенетические механизмы, через действие которых развиваются иммунодефицит и лимфопения, - это нарушения клеточной дифференциации на уровне стволовых клеток и в определенных клеточных ростках (линиях), которые могут быть следствиями:

1.Наследственно обусловленной недостаточности внутриклеточных ферментов аденозиндеаминазы (АДА) и пуриннуклеозидфосфорилазы.

2.Патогенных межклеточных взаимодействий в ходе клеточной дифференциации.

При тяжелом комбинированном иммунодефиците недостаточность системной иммунной реакции в ответ на стимуляцию антигеном проистекает из дисфункций на уровне Т- и B-лимфоцитов, обусловленных нарушением клеточной дифференциации стволовых клеток. Известны несколько форм данного заболевания, которые отличаются друг от друга механизмом наследования моногенной болезни, связью с дефицитом активности АДА, патоморфогенезом на уровне вилочковой железы и возможностью коррекции под влиянием терапии.

440

Дефицит активности АДА при тяжелом комбинированном иммунодефиците приводит к накоплению в клетках деоксиаденозина, который тормозит синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты в Т-клетках.

Лимфопению при тяжелом комбинированном иммунодефиците отличает низкое содержание в циркулирующей крови Т-клеток. Вне зависимости от того, циркулируют ли с кровью больных тяжелым комбинированным иммунодефицитом В-клетки, в ней выявляют дефицит иммуноглобулинов всех классов. Обычно больные с тяжелым комбинированным иммунодефицитом умирают от различных инфекций в возрасте 6-12 месяцев, после того, как из крови элиминируются иммуноглобулины матери. Вилочковая железа больных практически не содержит лимфоидных клеточных элементов, а периферические лимфатические узлы просто не определяются.

Частый вариабельный иммунодефицит (гипогаммаглобулинемия) - это совокупность заболеваний различного происхождения, каждое из которых характеризует дефицит в циркулирующей крови иммуноглобулинов определенного класса. В некоторых случаях, несмотря на циркуляцию с кровью иммуноглобулинов определенного класса, недостаточен синтез антител, относящихся к данному классу в ответ на антигенную стимуляцию. При частом вариабельном иммунодефиците в крови могут отсутствовать B-лимфоциты, может быть замедленной их трансформация в плазматические клетки, а также выявляют дефицит T-клеток-хелперов или избыток Т-лимфоцитов-супрессоров. При данном первичном (врожденном) иммунодефиците лимфопении нередко сопутствует пернициозная анемия и аутоиммунные болезни.

Ряд других первичных иммунодефицитов также может сопровождаться лимфопенией.

Нарушения регуляции клеточной дифференциации иммунокомпетентных клеток как причина лимфопролиферативных заболеваний

Необходимым условием образования и секреции иммуноглобулинов B- лимфоцитами или экспресии рецептора наружной клеточной мембраны Т- клеток является перестройка генов, в ходе которой удаление интронов и соединение экзонов ведет к транскрипции с образованием информационной рибонуклеиновой кислоты, присутствующей только в иммунокомпетентных клетках определенного клона. Если малигнизированные клетки способны к образованию иммуноглобулинов или экспрессии на клеточной поверхности рецепторов Т-лимфоцитов, то с кровью при лимфоме преимущественно циркулируют иммунокомпетентные клетки одного идиотипа. При этом идиотип представляет собой результат экспрессии генетического материала.

Лимфома - это злокачественное заболевание, в основе которого лежит экс-