патфиз учебник новый

451

При макроцитарной анемии диаметр эритроцитов превышает100 мкм. Выделяют три вида макроцитарных анемий:

1.Вследствие усиления нормального эритропоэза. Ретикулоциты и юные формы эритроцитов по размерам превосходят нормальные красные кровяные клетки. Компенсаторная интенсификация эритропоэза (в ответ на кровопотерю, хроническую гипоксию и др.) повышает содержание ретикулоцитов в циркулирующей крови и вызывает макроцитарную анемию.

2.Из-за увеличения площади наружной мембраны эритроцита. Гиперлипидемия (рост содержания липидов в плазме крови) через адсорбцию липидов на поверхности эритроцитов увеличивает размеры красных кровяных клеток и может обуславливать макроцитоз (появление в циркулирующей крови эритроцитов с диаметром, превышающим 100 мкм). При этом из-за патологических изменений эритроцитов они быстро омертвевают и развивается макроцитарная анемия.

3.Как результат нарушений синтеза ДНК при пролиферации эритроидных клеток.

Мегалобластные анемии – болезни, которые характеризуют макроцитоз и другие патологические изменения клеток костного мозга, обусловленные нарушениями синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты.

У 90 % больных с мегалобластной анемией ее обуславливают дефициты в организме витамина В12 и фолиевой кислоты. У других больных мегалобластная анемия – это следствие побочного действия лекарственных веществ: а) препаратов, содержащих серу; б) метотрексата и гидроксимочевины.

Связанный с белком витамин В12 (цианкобаламин, внешний фактор анемии Кастла) содержится в продуктах животного происхождения –мясе, сырах, печени, яйцах и др. Под влиянием кулинарной обработки и протеолитических ферментов в просвете желудка, цианкобаламин освобождается от белка. Незначительная часть свободного витамина В12 (примерно 1 %) всасывается во внутреннюю среду из просвета желудка. Свободный витамин В12 соединяется с образуемым и секретируемым обкладочными клетками слизистой оболочки желудка желудка гликопротеином (внутренним фактором анемии Кастла). Комплекс витамина и гликопротеина, связывается со специфическими рецепторами эпителиоцитов средней и каудальной части подвздошной кишки. Это связывание является необходимым условием поступления цианкобаламина в циркулирующую кровь из просвета кишечника. В основном витамин депонируется в печени. Запасы витамина В12 в организме велики и составляют 2–5 мг при суточной потребности во внешнем факторе равной в среднем 1 мкг. Поэтому недостаток витамина возникает медленно, в течение

3–6 лет.

Выделяют следующие причины недостатка в организме витамина В12:

452

Недостаточное поступление витамина в организм с пищей, что в развитых странах бывает крайне редко, и служит причиной мегалобластной анемии у ортодоксальных вегетарианцев.

Низкая секреции в просвет желудка внутреннего фактора анемии (наиболее частая причина мегалобластной, пернициозной анемии у больных). При пернициозной (лат. perniciosus – гибельный, опасный) анемии аутоиммунное поражение париетальных клеток снижает высвобождение в просвет желудка соляной кислоты и внутреннего фактора. Пернициозную анемию можно считать аутоиммунным заболеванием, так как у 60 % больных в плазме крови выявляют аутоантитела к антигенам клеток, секретирующих внутренний фактор, и (или) к самому внутреннему фактору пернициозной анемии.

Пернициозная анемия из-за удаления части или всего желудка. У небольшой части больных пернициозная анемия – это результат наследуемой по аутосомно-рецессивному типу неспособности эпителиоцитов желудка синтезировать внутренний фактор.

Из-а недостаточного всасывания витамина из просвета подвздошной кишки. К нему приводит снижение общей площади внутренней поверхности подвздошной кишки после ее резекции. Воспаление стенки кишки снижает в функциональном отношении интактную часть этой площади.

Кишечные дисбактериоз и гельминтозы вызывают пернициозную анемию через усиленное потребление внешнего фактора микроорганизмами и гельминтами в просвете кишки. Дисбактериоз как причина пернициозной анемии особенно часто развивается в слепых петлях кишки. Пернициозная анемия может быть одним из звеньев патогенеза синдрома недостаточного кишечного всасывания, который как причину пернициозной анемии в частности вызывает снижение внешнесекреторной функции поджелудочной железы.

Коферментная форма витамина B12, метилкобаламин, необходим для нормального эритробластического кроветворения. Тетрагидрофолиевая кислота, которая образуется при участии метилкобаламина, – это субстрат для синтеза 5,10-метилтетрагидрофолиевой кислоты (коферментная форма фолиевой кислоты). Эта кислота участвует в образовании тимидин-фосфата. Тимидинфосфат – необходим для образования ДНК эритрокариоцитами и другими клетками костного мозга. Недостаток тимидин-фосфата нарушает синтез ДНК, что вызывает патологические изменения ее структуры. В результате эритрокариоциты увеличиваются в размерах. Такие клетки получили название мегалобластов (гр. megas – большой + гр. blastos – росток) или мегалоцитов и напоминают эритрокариоциты и мегалоциты эмбриона человека. Продолжительность жизни мегалоцитов невелика, и большая их часть (до 50 %) преждевременно разрушается в костном мозге, что ведет к анемии.

453

Основными признаками мегалобластов являются нечетко структурированное “открытое” клеточное ядро и зрелые цитоплазматические внутриклеточные органеллы, которых нет у нормальных экитроцитов. Неэффективный эритропоэз и усиленный интрамедуллярный гемолиз приводят к росту активности в сыворотке крови больных с мегалобластными анемиями лактатдегидрогеназы.

Причины и патогенез гемолитических анемий

Гемолитические анемии -это анемии, которые характеризует компенсаторная интенсификация эритропоэза вследствие снижения времени жизни эритроцита в циркулирующей крови. Интенсификация эритропоэза проявляет себя возрастанием содержания ретикулоцитов в циркулирующей крови и гиперплазией эритроидных клеток в костном мозге. Усиленная деструкция эритроцитов приводит к росту в сыворотке крови активности лактатдегидрогеназы и снижению в ней концентрации гаптоглобина. Усиленное разрушение эритроцитов может быть причиной роста содержания в плазме крови несвязанного билирубина и желтухи.

Преждевременную гибель эритроцитов при гемолитических анемиях обуславливают:

1.Разрушение клеток в просвете сосудов с высвобождением продуктов цитолиза в плазму крови. Внутрисосудистый гемолиз может быть обусловлен механической травмой эритроцитов, активацией на их поверхности системы комплемента, а также воздействием экзогенных токсинов.

2.Поглощение и разрушение эритроцитов мононуклеарными фагоцитами печени и селезенки (элементы системы мононуклеарных фагоцитов). Клетки системы мононуклеарных фагоцитов захватывают эритроциты с: а) изменением свойств поверхности клетки, в частности обусловленных фиксацией на ней аутоантител; б) низкой деформируемостью, в том числе в результате наследственных аномалий строения красной кровяной клетки.

Дискоидная форма эритроцитов способствует их способности деформироваться для прохождения по микрососудам, поскольку площадь поверхности нормального дискоцита (эритроцита) на 60–70 % превышает уровень, минимально достаточный для того, чтобы в клетке поместилось ее содержимое. Способность эритроцита к изменениям конфигурации обеспечивают: вязкоэластичные свойства его наружной мембраны, высокое отношение площади поверхности нормального эритроцита к его массе, а также способность агрегации молекул гемоглобина в каком-либо локусе клетки. Нарушения какоголибо из данных свойств эритроцита может быть причиной низкой деформируемости и гемолиза.

454

Каждый из сотен видов гемолитической анемии можно отнести к одному из двух типов:

Гемолитическая анемия как результат влияний факторов внешних по отношению к эритроцитам.

Гемолитическая анемия вследствие причин, присущих самим эритроцитам.

Гемолитическая анемия, развившаяся под влиянием факторов внешних по отношению к эритроцитам, может быть следствием аутоиммунного поражения эритроцитов. Аутоантитела относительно эритроцитов и мононуклеарных фагоцитов выступают в качестве опсонинов. Образование комплексов аутоантитело-аутоантиген на поверхности красной кровяной клетки активирует на ее поверхности систему комплемента по классическому пути, что может быть одной из причин деструкции эритроцитов и гемолитической анемии.

Окончательно выявить аутоиммунную природу гемолитической анемии позволяет тест Кумбса. Тест Кумбса дает информацию о фиксации на поверхности эритроцитов аутоантител и фракций системы комплемента (иммуноглобулины из класса G, фракция системы комплемента C3), которые как сывороточные протеины аутоопсонины обуславливают деструкцию эритроцитов мононуклеарными фагоцитами. В основе теста лежит способность антител, полученных при иммунизации животных сывороточными протеинамиаутоопсонинами, агглютинировать эритроциты больного с гемолитической анемией при условии фиксации протеинов-аутоопсонинов на их поверхности. При этом способность сывороток крови животных, содержащих антитела к протеинам-аутоопсонинам, вызывать агглютинацию эритроцитов с аутоопсонинами на поверхности обуславливает положительную прямую пробу Кумбса. Положительная прямая проба Кумбса свидетельствует об аутоиммунном механизме развития гемолитической анемии.

Тепловые антитела – это иммуноглобулины, наиболее интенсивно реагирующие с антигеном при температуре тела и относящиеся к классу G. Эти антитела вызывают гемолиз как собственных эритроцитов больного, так и донорских красных кровяных клеток. Синдром анемии, связанный с тепловыми антителами, называют аутоиммунной гемолитической анемией. Так как в последние годы выявлен ряд лекарств, которые в качестве гаптенов вызывают данный синдром, то стали чаще применять термин иммуногемолитическая анемия. Тем самым подчеркивается роль аутоиммунной реакции в развитии гемолитической анемии.

При иммуногемолитической анемии аутоопсонины вызываютвзаимодействие эритроцитов с мононуклеарными фагоцитами, которое придает красным кровяным клеткам шарообразную форму, то есть ведет к образованию сфероци-

455

тов. Это снижает нормальную деформируемость красных кровяных клеток и вызывает гемолитическую анемию.

При наиболее тяжелой форме иммуногемолитической анемии происходит молниеносный массивный гемолиз как причина появления в циркулирующей крови свободного гемоглобина (гемоглобинемия) и гемоглобинурии, то есть свободного гемоглобина в конечной моче. Образование конгломератов из гемоглобина и остатков его компонентов в просвете почечных канальцев может обусловить острую почечную недостаточность.

При синдроме холодовой агглютинации гемолитическую анемию обуславливает рост образования системой иммунитета иммуноглобулинов со свойствами аутоантител к аутоантигенам поверхности эритроцитов больного (аутоантигены I, i, Pr, Gd, Sda). Наиболее интенсивно агглютинация эритроцитов под влиянием данных иммуноглобулинов происходит при температуре окружающей клетки среды на уровне в 40C. Поэтому эти иммуноглобулины называют холодовыми аутоантителами (иммуноглобулины класса M). В низких титрах (меньших, чем 1:32), холодовые аутоантитела присутствуют во внеклеточной жидкости и жидкой части плазмы крови здоровых людей. Их образование иммунной системой возрастает при таких инфекциях как микоплазмоз, цитомегаловирусная инфекция, инфекция вирусом Эпстайна-Барра, трипаносомоз и малярия. Образование холодовых аутоантител достигает пика через 2–3 недели инфекционного заболевания и не приводит к каким-либо патологическим последствиям, если только не вызывает гемолиза.

Массивное высвобождение в циркулирующую кровь холодовых антител как причину гемолитической анемии обуславливают: а) лимфома; б) поликлональная пролиферация иммунокомпетентных клеток в ответ на стимуляцию иммунной системы антигенами Mycoplasma pneumoniae и при инфекционном мононуклеозе; в) аденовирусные инфекции и другие иммунопатологические состояния.

У большинства больных агглютинация эритроцитов холодовыми агглютининами возникает при температуре циркулирующей крови 32оC.

Гемолитическую анемию, развивающуюся под влиянием факторов внешних по отношению к эритроцитам, могут вызывать токсические влияния на красные кровяные клетки со стороны возбудителей инфекционных заболеваний, малярии и др.

Гиперлипопротеинемии через адсорбцию липопротеинов на поверхности эритроцита снижают его деформируемость и вызывают гемолитическую анемию. Из-за адсорбции липопротеинов поверхностью красных кровяных клеток они становятся как бы утыканными микроскопическими шипами, что послужило причиной такого названия данного вида гемолитической анемии как «шпороклеточная». Шпороклеточная анемия осложняет течение хрони-

456

ческой печеночной недостаточности как причины гиперлипидемии/гиперлипопротеинемии.

Тромбоз и расстройства функции микрососудов могут быть причинами гемолитической анемии. Так, при диссеминированном внутрисосудистом свертывании отложения фибрина в просвете микрососудов повышают трение эритроцитов о сосудистую стенку, что служит фактором гемолиза и анемии.

Причиной гемолиза может быть и деструкция эритроцитов при их трении о поверхности искусственных клапанов сердца.

В основе гемолитических анемий вследствие причин присущих самим красным кровяным клеткам лежат врожденные нарушения структуры и функций эритроцитов, которые определяют их преждевременную деструкцию после начала циркуляции с кровью.

Патологическое изменение плазматической мембраны эритроцита как причина гемолитической анемии в частности характеризует такую болезнь как наследственный сфероцитоз. При наследственном сфероцитозе генетически детерминированное расстройство активного переноса натрия и калия через наружную клеточную мембрану служит причиной отека красных кровяных клеток. В результате эритроциты приобретают шарообразную форму (сфероцитоз), становясь сфероцитами. Сфероциты характеризуют меньшие, чем при макроцитарных анемиях, размеры, отсутствие бледной окраски центральной части клетки, как у нормальных эритроцитов, а также содержание гемоглобина более высокое, чем в патологически не измененных красных кровяных клетках. Нарушения содержания натрия и воды в эритроцитах, связанные с наследственным сфероцитозом, обуславливают их особую подверженность деструкции в селезенке локализованными там клетками системы мононуклеарных фагоцитов. Поэтому спленэктомия (удаление селезенки) часто устраняет гемолитическую анемию данного происхождения, несмотря на сохранение сфероцитоза.

Наследственные нарушения структуры гемоглобина (гемоглобинопатии), которых известно уже более 250 разновидностей, – это следствия точечных мутаций, которые приводят к замене одной аминокислоты в глобиновой цепи гемоглобина другой. В результате растет жесткость молекулы гемоглобина, что снижает деформируемость эритроцитов, тем самым приводя к гемолитической анемии. Рост ригидности молекулы гемоглобина – это наиболее частая причина гемолитической анемии вследствие гемоглобинопатий. Примером гемолитической анемии, связанной с гемоглобинопатиями, может быть серповидно-клеточная анемия, при которой эритроциты содержат аномальный гемоглобин S. При других гемоглобинопатиях эритроциты содержат патологические гемоглобины C, O и SC. Для серповидноклеточной анемии характерны периодические гемолитические кризы с острой болью различной

457

локализации, которую обуславливают нарушения периферического кровообращения, связанные с закупоркой микрососудов продуктами гемолиза.

Генетические аномалии на уровне цитозоля эритроцитов и внутриклеточных ферментов красных кровяных клеток также могут быть причинами врожденных гемолитических анемий. Красная кровяная клетка выходит из костного мозга в циркулирующую кровь без ядра и митохондрий. Лишенный генома зрелый эритроцит в течение 120 дней циркуляции с кровью в своем функционировании полностью зависит от того набора ферментов, который содержится в нем сразу после выхода в циркулирующую кровь. Поэтому любой наследственный дефицит внутриклеточных ферментов эритроцита снижает жизнеспособность красных кровяных клеток и может приводить к гемолитической анемии.

Нередко причиной гемолитической анемии служит врожденный дефицит активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Известно уже более 150 разновидностей данной энзимопатии, наследование которой связано с X- хромосомой. В результате дефицита активности фермента красные кровяные клетки становятся особо подверженными повреждению свободными кислородными радикалами. Причина такого изменения свойств эритроцита состоит в особо быстром развитии гипоэргоза вследствие гипоксии из-за невозможности компенсаторной активации анаэробного гликолиза, которую обуславливает дефицит активности его ключевого фермента глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы. Это ведет к гемолитической анемии при некоторых инфекциях и в результате побочного действия лекарственных средств (хинин и др.).

Другой вид энзимопатии в эритроцитах, обуславливающий гемолитическую анемию, – это дефицит активности пируваткиназы, который наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

458

Глава 5. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК

Нарушение почечных функций начинают выявляться в том случае, когда суммарное число нефронов становится менее 30% от нормы (около 1 млн в каждой почке) или когда скорость фильтрации в клубочках снижается до 50 мл/мин. В этих случаях развивается состояние, определяемое как почечная недостаточность.

Почечную недостаточность подразделяют на острую (ОПН) и хроническую

(ХПН).

Под острой почечной недостаточностью понимают синдром, который развивается в результате острого нарушения почечного кровотока, клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции, секреции и характеризующийся азатемией, нарушениями водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния.

Ее развитие может быть связано как с нарушением функции сердечнососудистой системы, так и с повреждением самих почек. Поэтому выделяют: преренальную ОПН, ренальную ОПН.

Острая почечная недостаточность всегда связана с угрозой летального исхода. При этом звеньями танатогенеза выступают гиперкалиемия, метаболический ацидоз и отек нейронов головного мозга. Наиболее частыми непосредственными причинами острой почечной недостаточности являются:

1.Низкая объемная скорость тока крови по почечным артериям.

2.Острая деструкция клубочков с потерей их приносящих и выносящих артериол, а также клубочковых капилляров.

3.Повреждения канальцев нефронов и интерстиция почек.

4.Механическое препятствие оттоку канальцевой жидкости и мочи на уровне мочевыводящих путей.

Острую почечную недостаточность характеризует олигурия.

Олигурия - это снижение объема мочи, выделяемой организмом за сутки, до уровня ниже 400 мл. В результате олигурии падает экскреция с мочой калия, протонов и азотистых шлаков (табл. 5.1.).

Преренальные острая почечная недостаточность и азотемия

Преренальная острая почечная недостаточность - это состояние опасного летальным исходом снижения скорости клубочковой фильтрации, обусловленного падением результирующего фильтрующего давления в клубочках без структурных изменений и снижения числа нефронов.

459

Таблица 5.1

Отрицательные следствия олигурии

Результирующее фильтрующее давление в почечных клубочках – это алгебраическая сумма гидростатического давления в капиллярах клубочков, онкотического давления плазмы крови и гидростатического давления в капсуле Боумена.

Благодаря действию систем местной регуляции, объемная скорость тока крови в почках остается стабильной при колебаниях среднего давления в почечных артериях от 80 до 160 мм рт.ст. Поэтому артериальная гипотензия редко вызывает преренальную почечную недостаточность.

Напомним, что гиповолемия и систолическая дисфункция левого желудочка компенсируются адренергической стимуляцией сосудов сопротивления, в том числе и приносящих артериол почечных клубочков. Рост возбуждения α- адренорецепторов сосудистой стенки служит причиной констрикции резистивных сосудов и роста общего периферического сосудистого сопротивления. Рост общего периферического сосудистого сопротивления направлен на поддержание среднего артериального давления, несмотря на гиповолемию и низкий ударный объем левого желудочка. В соответствии с законом компенсации нарушенных функций акад. П.К.Анохина, данная реакция избыточна

460

относительно вызвавших ее стимулов. Избыточность констрикции приносящих артериол повышает сопротивление данных микрососудов в такой степени, что падение гидростатического давления в капиллярах клубочков обуславливает преренальную почечную недостаточность.

Стимулами для избыточной констрикции приносящих артериол и ее причинами служат:

1.Дефициты объемов внеклеточной жидкости, циркулирующих плазмы и крови, которые развиваются в результате: а) кровопотери; б) обезвоживания (гипернатриемии); в) потерь внеклеточной жидкости при поносе, частой рвоте, по желудочному зонду у больных с перитонитом и кишечной непроходимостью; г) секвестрации части внеклеточной жидкости в желудке и кишечнике из-за острой кишечной непроходимости; д) ожоговой болезни, сепсиса и системной воспалительной реакции, патогенез которых составляется интерстициальным отеком вследствие высокой проницаемости стенок микрососудов; е) нефротического синдрома, при котором отек интерстиция обусловлен гипоальбуминемией.

2.Систолическая дисфункция левого желудочка (хроническая сердечная не-

достаточность, кардиогенный шок, сердечные аритмии и др.). Систолическая дисфункция левого желудочка обуславливает снижение возбуждения барорецепторов стенок сосудов артериального русла. В результате снижения активности барорецепторов растормаживаются симпатические эфференты, иннервирующие приносящие артериолы. Растет адренергическая стимуляция стенок данных микрососудов и возникает их патологическая констрикция.

3.Адренергическая стимуляция сосудистой стенки, связанная с патологической болью.

4.Дефицит эндогенных простагландинов-вазодилататоров из-за действия нестероидных противоспалительных средств, нарушающего обмен арахидоновой кислоты.

Констрикция приносящих артериол, активация иннервирующих ткань почек симпатических эфферент при гиповолемии и систолической дисфункции левого желудочка (причины роста уровня возбуждения β-адренорецепторов почечной паренхимы) – все это обуславливает вторичный альдостеронизм. При вторичном альдостеронизме в плазме крови растет концентрация ангиотен- зина-II. Действие ангиотензина-II повышает образование и высвобождение эндотелиальными клетками эндотелинов, то есть наиболее мощных эндогенных вазоконстрикторов. Высокие действующие концентрации в крови ангиотензинов и эндотелинов усиливают констрикцию приносящих артериол как причину преренальной почечной недостаточности.

Рост действующей концентрации в плазме крови ангиотензина-II снижает