патфиз учебник новый

541

Частый вариабельный иммунодефицит (англ. - common variable immunodeficiency) - это наследуемое по аутосомно-рецессивному типу нарушение реакции системы иммунитета организма в ответ на антигенную стимуляцию, которое характеризует снижение концентрации в плазме крови иммуноглобулинов большинства изотипов. При вариабельном иммунодефиците клеткипредшественники В-лимфоцитов циркулируют с кровью, но не дифференцируются до зрелых форм. Кроме того, у больных выявляют дефекты развития Т-клеток, которые не служат первопричиной расстройств клеточного звена иммунитета. Частым этот вид врожденного комбинированного иммунодефицита называют потому, что его частота среди всех видов первичного иммунодефицита высока и составляет 20-90 случаев на миллион населения.

Заболевания и синдромы, связанные с частым вариабельным иммунодефицитом, начинают выявлять с двенадцатилетнего возраста. Их спектр широк. В этой связи это иммунопатологическое состояние получило название вариабельного. Чаще всего больные с вариабельным иммунодефицитом страдают от различных бактериальных инфекций, вызывающих отиты, синуситы, пневмонии. Нередко их беспокоят поносы неизвестного происхождения, которые выступают основным симптомом синдрома нарушенного кишечного всасывания у таких пациентов. Синдром нарушенного кишечного всасывания часто сопровождается энтеритом, ахлоргидрией и ведет к пернициозной анемии. Синдром нарушенного кишечного всасывания у больных вызывается и холестазом той или иной степени, в частности, связанным с лямблиозом.

Основное звено патогенеза вариабельного иммунодефицита - это блокирование дифференцировки клеток-предшественников В-лимфоцитов до зрелых форм. Предположительно одним из этиологических факторов вариабельного иммунодефицита считают вирус Эпштейна-Барра. Его патогенные эффекты могут резко угнетать образование иммуноглобулинов зрелыми В- лимфоцитами, нарушать гликозилирование антител или воздействовать на Т- лимфоциты таким образом, что они начинают подавлять синтез иммуноглобулинов.

Исследование плазмы крови больных с вариабельным частым иммунодефицитом позволяет выявить значительную гипогаммаглобулинемию. Из результатов специальных исследований больных с данным иммунодефицитом можно выделить снижение активности 5-нуклеотидазы в лимфоцитах пациентов с данным видом иммунодефицита. У таких больных риск развития рака желудка в 50 раз выше, чем у представителей основной популяции. Активность этого фермента снижена в лимфоцитах у 70 % больных с частым вариабельным иммунодефицитом. Падение секреции гастрина под влиянием бомбезина после инъекции пептида является маркером частого комбинированного иммунодефицита у больных с высоким риском рака желудка.

Врожденные иммунодефициты, связанные с расстройствами системной иммунной реакции исключительно на уровне Т-лимфоцитов, у больных с не-

542

достаточной реакцией системы иммунитета в ответ на антигенную стимуляцию встречаются весьма редко. Врожденные дефекты свойств Т-лимфоцитов почти всегда приводят к недостаточному образованию антител В- лимфоцитами. Дело в том, что большинство белковых антигенов и гаптенов обладают свойством стимулировать систему иммунитета для образования антител лишь при условии ненарушенного функционального состояния как Т-лимфоцитов, так и В-клеток. Полное отсутствие в организме нормальных Т-лимфоцитов лишает его систему иммунитета способности реагировать образованием антител в ответ на стимуляцию Т-лимфоцит-зависимыми антигенами. В этой связи можно считать, что вне зависимости от первопричины недостаточной реакции системы иммунитета в виде избирательного дефекта В- или Т-лимфоцитов, иммунодефицит на уровне иммунокомпетентных клеток всегда отчасти является комбинированным, то есть его патогенез состоит из дисфункций иммунной системы как на уровне Т-клеток, так и В-лимфоцитов.

Т-лимфоциты участвуют в защитных реакциях, направленных на элиминацию из организма возбудителей внутриклеточных инфекций. Каждая Т- клетка имеет специфический рецептор, благодаря которому и распознает антиген во взаимодействии с мононуклеаром. Т-лимфоцит распознает антигены возбудителей внутриклеточных инфекций в комплексе с молекулами из главного комплекса тканевой совместимости на поверхности антигенпрезентирующей клетки. В результате образования комплекса, состоящего из Т-клеточного рецептора и антигена, происходит индукция клональной экспансии лимфоцитов с образованием эффекторных клеток и клеток памяти, что обеспечивает специфическую реакцию приобретенного иммунитета.

Т-хелперы распознают антигены возбудителей внутриклеточных инфекций, экспонированные на поверхности мононуклеарных фагоцитов в комплексе с молекулами второго класса из главного комплекса тканевой совместимости (ГКТС). После распознавания Т-хелперы секретируют цитокины, и в частности гамма-интерферон. Через секрецию цитокинов хелперы действуют как клеточные эффекторы регуляции системной иммунной реакции. В результате их действия в данном качестве активируются цитотоксические лимфоциты и натуральные киллеры, которые уничтожают инфицированные клетки. Цитотоксические Т-лимфоциты распознают антигены возбудителей внутриклеточных инфекций, которые экспонированы на поверхности атакуемых клеток в комплексе с гликопротеинами из первого класса молекул ГКТС

Поэтому недостаточность системной иммунной реакции, связанная преимущественно с дисфункциями системы иммунитета на уровне Т- лимфоцитов, приводит к частым болезням, в основе которых лежат вирусные, бактериальные и паразитарные внутриклеточные инфекции.

Диагноз врожденной аплазии вилочковой железы (синдромы ДиДжорджи,

Незелофа) становится ясным вскоре после рождения, так как синдром как патологическое состояние всего организма включает врожденные пороки серд-

543

ца и первичный гипопаратиреоз. В результате гипопаратиреоза у таких больных уже через 24 часа после рождения развивается гипокальциемия как причина тетании, то есть перемежающихся судорог. Синдром ДиДжорджи представляет собой результат нарушения эмбрионального развития на двенадцатой неделе беременности, когда не происходит нормального формирования вилочковой и паращитовидных желез из третьего и четвертого парных выпячиваний эмбриональной глоточной эктодермы. У многих больных нет полной аплазии железы; она лишь частична при нередкой аномальной локализации. Из-за недоразвития вилочковой железы стволовые клетки не могут дифференцироваться в Т-лимфоциты, и “тимус-зависимые” элементы лимфоидной ткани организма характеризует пониженное содержание лимфоцитов. В результате у больных выявляют патологически низкое содержание Т- лимфоцитов в циркулирующей крови. Если больные выживают, несмотря на сердечную недостаточность вследствие врожденного порока сердца, то причиной летального исхода служат осложнения соответствующих инфекционных заболеваний. Дело в том, что у таких больных практически нет нормальной реакции клеточного иммунитета, хотя их иммунная система способна уничтожать возбудителей бактериальных инфекций. Система иммунитета у больных с синдромами ДиДжорджи и Незелофа обладает способностью продуцировать антитела в ответ на стимуляцию антигенами, но эта реакция ослаблена, так как системную иммунную реакцию не обеспечивает должным образом взаимодействие Т- и В-лимфоцитов. У больных с аплазией вилочковой железы “... иммунореактивность восстанавливается при трансплантации тимуса новорожденных, но, если трансплантат подобран неудачно, он отторгается "неблагодарными" клетками хозяина, созреванию которых сам же и способствовал” (Ройт).

Синдром Вискота-Олдрича относится к первичным иммунодефицитам вследствие выпадения из системной иммунной реакции нормальной работы как Т-, так и В-лимфоцитов. В частности, синдром характеризует тромбоцитопения, которую у части больных выявляют сразу после рождения. Наследование синдрома связано с полом. Его возникновение определяет патогенный рецессивный аллель гена болезни. Первопричина болезни состоит в патологическом изменении функционального состояния мононуклеарных фагоцитов, которое определяет невозможность индукции системной иммунной реакции через взаимодействие антигенпрезентирующей клетки и Т- лимфоцита. Дело в том, что мононуклеарные фагоциты у больных с синдромом не обладают способностью переработки для представления иммуноцитам полисахаридных антигенов. В результате система иммунитета не обладает способностью вырабатывать антитела, комплементарные по отношению к полисахаридным антигенам некоторых патогенных микроорганизмов {Hemophilus influenzae, пневмококки и др.). В данном случае первопричина иммунодефицита на уровне мононуклеарных фагоцитов определяет вторичную специфическую недостаточность антителообразования В-клетками. Если

544

сначала по ходу онтогенеза исследование функций имму-нокомпетентных клеток in vitro не выявляет аномалий, то затем они возникают. Больные с синдромом часто страдают от повышенной кровоточивости, связанной с тромбоцитопенией, подвержены малигнизации клеток лимфоретикулоэндотелиальной системы и частым инфекционным заболеваниям, которые вызывают соответствующие возбудители.

Иммунодефицит у больных с атаксией-телеангиэктазией. Атаксия - неспособность координации мышц при произвольных движениях. Телеангиэктазия - локальное расширение капилляров и мелких концевых артерий. Атаксия-телеангиэктазия представляет собой моногенную болезнь, наследуемую по аутосомно-рецессивному типу. Кроме атаксии и телеангиэктазии болезнь характеризуют частые или хронические инфекции. Примерно у 80% больных в сыворотке крови и секретах почти нет иммуноглобулинов А. У большинства пациентов патологически снижена не только концентрация иммуноглобулинов А в секретах и сыворотке, но и содержание в них иммуноглобулинов G. Болезнь в морфопатогенетическом отношении характеризуют аутоантитела к иммуноглобулинам А, гипоплазия вилочковой железы, лимфопения, а также сниженная реакция Т-лимфоцитов в ответ на эффект митогенов. Предположительно основным звеном патогенеза иммунодефицита у больных с атаксией-телеангиэктазией можно считать недостаточные влияния со стороны Т-лимфоцитов на развитие В-клеток или дефицит их регуляторных влияний в качестве супрессоров.

Иммунодефициты как следствия врожденного недостатка активности аденозиндезаминазы и нуклеозидфосфорилазы. Если врожденный дефицит активности аденозиндеаминазы служит причиной иммунодефицита вследствие патологического изменения функционального состояния как Т-, так и В- лимфоцитов, то наследственный недостаток активности нуклеозидфосфорилазы обуславливает иммунодефицит преимущественно на уровне Т- клеток.

Первичные одновременные нарушения дифференциации как В-, так и Т- лимфоцитов, приводящие к врожденному комбинированному иммунодефициту, связаны с наследуемым по аутосомно-рецессивному типу недостатком фермента аденозиндеаминазы. Ген энзима локализован на длинном плече 22 аутосомы. Сам фермент представляет собой молекулу с массой в 38 килодальтон. Дефицит энзима ведет к накоплению в клетках аденозина, деоксиаденозина, аденозинтрифосфата, S-аденозилгомоцистеина и деоксиаденозинтрифосфорной кислоты. Деоксиаденозинтрифосфат - это мощный естественный ингибитор фермента дифосфатредуктазы, который участвует в синтезе пуринов. Рост в клетках концентрации аденозина угнетает внутриклеточное метилирование дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), что служит причиной цитолиза. Кроме того, врожденный недостаток аденозиндезаминазы угнетает синтез S-аденозилметионина, который является донатором метальных

545

групп для ДНК. Деоксиаденозин-трифосфорная кислота (дАТФ) при ее накоплении в клетках тормозит активность рибонуклеотидредуктазы, без достаточного уровня которой не происходит фазы S цикла клеточного роста. Это ведет к прекращению синтеза ДНК и включению дАТФ в олиаденилированную рибонуклеиновую кислоту (РНК), что угнетает синтез РНК и разделение ДНК на отдельные нити. В результате не происходит дифференциации кле- ток-предшественников В- и Т-лимфоцитов. Врожденный дефицит аденозин-

деаминазы вызывает тяжелый комбинированный иммунодефицит у 40%

больных с этим синдромом.

Иммунодефицит, обусловленный недостатком аденозиндезаминазы, чаще всего проявляет себя кандидозом полости рта, трудно устранимым поносом, задержкой роста и другими инфекциями и дефектами развития. Общее число лимфоцитов в крови находится на уровне более низком, чем 0,5х109/л. Осо-

бенно мало в крови Т-лимфоцитов. Лимфопения (патологически низкое со-

держание лимфоцитов в крови) приводит к эозинофилии. В моче и сыворотке крови больных повышено содержание аденозина и деоксиаденозина.

Врожденный дефицит активности нуклеозидфосфорилазы наследуется по аутосомно-кодоминантному типу. Расстройства пуринового обмена у больных с иммунодефицитом обуславливают аккумуляцию в иммунокомпетентных клетках еоксигуанозинтрифосфата, что приводит к иммунодефициту через торможение в них активности рибонуклеотидредуктазы. Вследствие низкой активности рибонуклеотидредуктазы блокируется деление клеток и преимущественно на уровне Т-клеток возникает иммунодефицит. Данный иммунодефицит приводит к частым инфекциям легких, мочевыводящих путей. Нередко иммунодефициту сопутствуют аутоиммунная гемолитическая анемия и гипоплазия клеточных элементов костного мозга. В циркулирующей крови выявляют патологически низкое содержание Т-клеток, в моче и сыворотке крови аномально высокое содержание мочевой кислоты (признак цитолиза неспособных к клональной экспансиии иммуно-компетентных клеток). Кроме того, в сыворотке крови возрастает концентрация свободных инозина и гуанозина.

Недостаточность защитной реакции фагоцитоза как причина иммунодефицита

Хронический грануломатоз обуславливает неспособность моно- и полиморфонуклеаров синтезировать активные кислородные радикалы, что связано с дефектом строения цитохрома b245, который обычно активируется параллельно с активацией фагоцитов. В результате недостаточного образования свободных кислородных радикалов в активированных фагоцитах объекты фагоцитоза не уничтожаются через действие свободных кислородных радикалов. Известно, что многие патогенные микроорганизмы содержат каталазу, инак-

546

тивирующую перекись водорода. После фагоцитоза таких бактерий нейтрофилами с недостаточной активностью глюкозо-6-фос-фатдегидрогеназы, в фагосомах вообще не образуются активные соединения кислорода, из действия которых во многом состоит бактерицидный эффект фагоцитов. В результате не наступает конечный этап фагоцитоза, т. е. уничтожение патогенных микроорганизмов.

При болезни Чедиака-Хигаси нарушения структуры и функционального состояния лизосом обуславливают недостаточность защитной реакции фагоцитоза, что приводит к частым гнойным инфекциям.

При редком врожденном заболевании недостаточности миелопероксидазы фагоцитов недостаточная резистентность больных служит причиной частых кандидозов.

При “синдроме ленивых нейтрофилов” патогенез в основном составляется низкой чувствительностью полиморфонуклеаров по отношению к хемоаттрактантам.

Врожденные иммунодефициты как результат наследственных расстройств системы комплемента

Представляется возможным выделить три основных вида наследственных расстройств системы комплемента как причин первичного иммунодефицита:

Дефекты ингибиторов системы комплемента, которые на уровне всего организма обуславливают избыточный уровень активации системы комплемента как причины патогенно избыточного потребления ее фракций.

Генетически детерминированные дефекты строения фракций системы комплемента.

Наследственный абсолютный дефицит определенных фракций системы комплемента.

Наследственная ангиоэдема (ангионевротический отек) обусловлен дефек-

том синтеза ингибитора Cl-эстеразы. В результате пациенты страдают от периодических обострений ангионевротического отека, в основе которых лежат пароксизмы неограниченной активации системы комплемента. При этом чаще всего патологически изменяется структура верхних дыхательных путей (ангионевротический отек гортани может быть причиной асфиксии), органов желудочно-кишечного тракта. Причина состоит в том, что в данных локусах соприкосновения внутренней среды организма с внешней через соответствующие барьеры наиболее интенсивно первичное взаимодействие экзогенных антигенов с системой иммунитета организма.

Есть два вида наследственного ангионевротического отека. Первый обусловлен полным отсутствием экспрессии гена ингибитора С1 эстеразы. При дру-

547

гом соответствующий ген экспрессирует ингибитор с патологически измененной структурой.

У больных с иммунодефицитом, обусловленным недостатком фракции сис-

темы комплемента СЗ, часто возникают гнойные инфекции. Дефицит фракции системы комплемента СЗ приводит к недостаточности иммунной адгезии фагоцитирующих клеток через низкое содержание нормальной СЗ в качестве опсонина на поверхности объекта фагоцитоза. Кроме того, дефицит СЗ приводит к недостаточно полной активации системы комплемента как защитной реакции, направленной на уничтожение бактериальных возбудителей. При этом недостаточность активации системы комплемента сама по себе представляет звено патогенеза иммунодефицита. Механизмы развития наследственного дефицита СЗ различны. Дефицит данной фракции системы комплемента может быть обусловлен недостаточным синтезом СЗ и отсутствием экспрессии ее инактиватора (причина избыточного катаболизма СЗ). Патогенетически обоснованной терапией больных с иммунодефицитом вследствие недостатка фракции системы комплемента СЗ является переливание плазмы крови доноров без дефицита данной фракции.

Семейная дисфункция фракции комплемента С5 в частности характеризует больных с синдромом Лейнера, при котором больные страдают от системного себорейного дерматита, тяжелого поноса, и частых бактериальных инфекций при инвазии во внутреннюю среду преимущественно грамнегативных микроорганизмов. У пациентов, страдающих от системной красной волчанки, выявляют наследственный дефицит фракции системы комплемента С2, который наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

548

Глава 9. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ШОКА, КОМЫ, РАНЕВОЙ БОЛЕЗНИ И СИНДРОМА МНОЖЕСТВЕННОЙ СИСТЕМНОЙ ОРГАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Регуляция системного и периферического кровообращения в физиологических условиях и при шоке

Шок – это патологическое состояние, которое характеризуют падение минутного объема кровообращения и системные расстройства микроциркуляции. Патогенез шока составляется патологически низкой объемной скоростью тока крови на периферии, по микрососудам органов и тканей.

Основными детерминантами тока крови на периферии являются:

1.Среднее артериальное давление.

2.Сосудистое сопротивление на периферии, в различных органах и тканях.

3.Нормальные структура и функция микрососудов.

Среднее артериальное давление является прямой функцией произведения минутного объема кровообращения и общего периферического сосудистого сопротивления.

Под минутным объемом кровообращения (МОК) понимают объем крови, который левый желудочек выбрасывает в аорту за минуту. МОК рассчитывают, умножая значение частоты сердечных сокращений (ЧСС) на величину ударного объема левого желудочка (УО).

Если значение ЧСС у здорового взрослого человека в условиях покоя составляет 70/мин, то при величине УО равной 70 мл значение МОК составит примерно 5 л/мин. Когда отношение МОК к площади тела (сердечный индекс) быстро падает до уровня 2 л/мин х м2, то развивается состояние шока.

В физиологических условиях действие компенсаторных механизмов устраняет падение МОК и шок посредством роста ЧСС, а также увеличения общего венозного возврата и ударного объема левого желудочка (УО). При болезнях сердца и сосудов величина компенсаторного роста ЧСС, при которой не развивается ишемии миокарда, снижается. Например, при инфаркте миокарда с патологическим зубцом Q ишемия и дискинезия сегментов миокарда вызывают систолическую дисфункцию левого желудочка. При тахикардии в ответ на снижение УО падает суммарная длительность диастолических интервалов, что вместе с диастолической дисфункцией желудочка снижает его диастолическое наполнение. В результате низкая преднагрузка сердца обуславливает артериальную гипотензию. При таких особенностях происхождения артериальной гипотензии и шока целесообразно целенаправленно устранять тахиаритмию (β1-адренолитиками, блокаторами кальциевых каналов и др.), избегая избыточного отрицательного инотропного действия антиаритмических

549

средств.

Следует учитывать, что тахикардия – это главный механизм компенсаторного роста МОК при расстройствах системного кровообращения. Поэтому устранение тахикардии или снижение ЧСС кардиотропными средствами, когда рост частоты сердечных сокращений связан с гиповолемией, падением сосудистого тонуса и циркуляторной гипоксией, опасно артериальной гипотензией и приданием шоку необратимости.

Брадикардия у больных с низкими насосными функциями сердца и при патологическом снижении его преднагрузки может снижать МОК, вызывая состояние шока. В большинстве случаев брадикардия как причина острой недостаточности системного кровообращения и потенциальная причина шока устраняется действием атропина. Брадикардия, вызывающая шок, может быть следствием побочного действия таких лекарственных средств, используемых при лечении инфаркта миокарда, как β1-адренолитики и блокаторы кальциевых каналов. Если сразу после инфаркта возникают синусовая брадикардия и атриовентрикулярная блокада как причины артериальной гипотензии и шока, то следует предпринять активные (в том числе инвазивные) лечебные воздействия с целью увеличения ЧСС.

Ударный объем – это объем крови, который левый желудочек выбрасывает в аорту за одно сокращение сердца. Величину УО определяют значение преднагрузки сердца, его сократимость и величина постнагрузки сердца. Ударный объем снижают: а) уменьшение диастолического наполнения левого желудочка; б) падение сократимости; в) рост постнагрузки.

Преднагрузка – это растяжение (напряжение) саркомера непосредственно перед его сокращением. Косвенными критериями преднагрузки являются конечные диастолические давление и объем левого желудочка. В соответствии с законом Старлинга, чем больше преднагрузка, тем больше сила сокращений саркомеров в фазу изгнания. Патологические изменения состояния миокарда, связанные с ишемией и военно-травматическим шоком, снижают податливость желудочка, величина которой определяется как отношение конечного диастолического давления к конечному диастолическому объему.

Наиболее значимая детерминанта УО – это объем циркулирующей крови. Снижение объема крови может быть абсолютным или относительным, то есть следствием возрастания емкости сосудистого русла. Абсолютное снижение объема происходит вследствие:

излияния крови во внешнюю среду или в ткани и полости тела;

перемещения внеклеточной жидкости из сосудистого сектора в межклеточный при росте проницаемости стенки микрососудов (результат гиперцитокинемии при сепсисе и системной воспалительной реакции, ожоговой, травматической болезни и др.);

550

интерстициального отека из-за падения коллоидно-осмотического давления плазмы крови (гипопротеинемия вследствие стрессорного и ускоренного голодания, нефротический синдром и др.);

полиурии, вызывающей дефицит внеклеточной жидкости (осмотический диурез при сахарном диабете и др.);

потерь части внеклеточной жидкости во внешнюю среду с содержимым желудка и кишечника (по назогастроэнтеральному зонду при кишечной непроходимости и перитоните, вследствие частой рвоты, обусловленной стенозом привратника, и др.);

секвестрации части внеклеточной жидкости в просвете кишечника при кишечной непроходимости и в некробиотически измененных клетках (ожоговая болезнь, синдром длительного раздавливания, минно-взрывные ранения и травмы и др.).

Недостаточная преднагрузка сердца может быть следствием падения общего венозного возврата без абсолютного снижения объема циркулирующей крови. Такое падение преднагрузки вызывают:

изменения положения тела как стимулы неэффективной компенсаторной реакции веноконстрикции, направленной на поддержание МОК и среднего артериального давления вне зависимости от положения тела (у стариков, в силу конституциональных особенностей лиц астенического телосложения, при токсемиях различного происхождения, диабетической нейропатии и др.);

снижение тонуса вен (побочное действие нитратов, α1-адренолитиков, т.е. дроперидола и др., парасимпатомиметического действия барбитуратов ультракороткого действия, при диабетической нейропатии);

рост давления в плевральной полости и полости перикарда, который снижает градиент давлений, осуществляющий ток крови из емкостных сосудов в правое предсердие (искусственная вентиляция легких, тампонада полости перикарда, констриктивный перикардит и др.);

недостаточная двигательная активность скелетных мышц, обуславливающая ток крови по венозным сосудам (гиподинамия, кома, вялые параличи и др.).

Величина преднагрузки и соответственно значение УО зависят от систолы предсердий и скорости диастолического наполнения левого желудочка. В физиологических условиях посредством сокращения саркомеров левого предсердия в левый желудочек поступает 5-10% конечного диастолического объема. При диастолической дисфункции левого желудочка, аномально высоком конечном систолическом давлении левого желудочка, а также его низкой податливости посредством сокращения саркомеров предсердий в желу-