патфиз учебник новый

611

Прежде чем молекулярный комплекс компонента бактериальной стенки и гуморального рецептора свяжется с TL-рецептором, он соединяется с CD14. В результате TL-рецептор активируется, то есть начинается передача сигнала генам клетки о начале экспрессии первичных провоспалительных цитокинов и бактерицидных агентов. Существует принципиальная возможность предотвратить индукцию септического шока воздействием на CD14. Кроме того, представляется теоретически возможным блокировать патогенез септического шока в зародыше, блокируя TL-рецепторы, а также передачу генерируемого ими сигнала на пострецепторном внутриклеточном уровне.

Этиология и патогенез сепсиса и септического шока

Септический шок - это наиболее частая причина летальных исходов в хирургических стационарах и отделениях интенсивной терапии. Термины “сепсис”, “тяжелый сепсис”, “септический шок” соответствуют разным степеням тяжести патологической реакции организма и системы иммунитета на инфекцию. В основном сепсис как синдром характеризуют признаки инфекции и воспаления. При тяжелом сепсисе в различных органах падает объемная скорость тока крови, что вызывает сочетанные расстройства функциональных систем (множественную системную недостаточность). Возникновение септического шока знаменует устойчивая артериальная гипотензия. Смертность при сепсисе - 16 %, а при септическом шоке – 40-60 %.

Бактериальная инфекция - это наиболее частая причина септического шока. При сепсисе первичные очаги инфекции чаще локализованы в легких, органах живота, брюшине, а также в мочевыводящих путях. Бактериемию выявляют у 40-60 % больных в состоянии септического шока. У 10–30 % больных в состоянии септического шока невозможно выделить культуру бактерий, действие которых вызывает септический шок. Можно предположить, что септический шок без бактериемии – это результат патологической иммунной реакции в ответ на стимуляцию антигенами бактериального происхождения. По-видимому, данная реакция сохраняется после элиминации из организма патогенных бактерий действием антибиотиков и других элементов терапии, то есть происходит ее эндогенизация. В основе эндогенизации сепсиса могут лежать многочисленные, усиливающие друг друга и реализуемые через выброс и действие цитокинов взаимодействия клеток и молекул систем врожденного иммунитета, и, соответственно, иммунокомпетентных клеток. Раньше тяжелый сепсис и септический шок связывали исключительно с грамотрицательными аэробными бациллами. В настоящее время частота грамположительной инфекции как причины сепсиса равна частоте сепсиса, обусловленного инвазией во внутреннюю среду грамотрицательных микроорганизмов. Это произошло из-за широкого использования внутрисосудистых катетеров, других устройств, так или иначе находящихся во внутренней среде, а также из-за роста частоты пневмоний. Грибковые, вирусные и протозойные

612

инфекции также могут быть причинами септического шока.

Системная воспалительная реакция индуцируется высвобождением из очага воспаления самих патогенных бактерий, их токсинов, а также цитокинов со свойствами медиаторов воспаления. В наибольшей степени как индуктор системной воспалительной реакции изучен эндотоксин грамотрицательных аэробных бацилл. Кроме того, известны другие бактериальные продукты (токсины), которые могут вызвать массивный выброс клетками систем врожденного иммунитета медиаторов воспаления. К таким бактериальным продуктам относят формиловые пептиды, экзотоксины, энтеротоксины, гемоли- зины-протеогликаны, а также липотейхоевую кислоту, которую образуют грамположительные микроорганизмы.

Бактериальные токсины стимулируют высвобождение мононуклеарными фагоцитами цитокинов со свойствами медиаторов воспаления, которые сначала вызывают, а затем усиливают системную воспалительную реакцию. Токсины связываются со своими клеточными рецепторами, активируя регуляторные белки. В частности, таким образом, активируется транскрипционный фактор NF-кВ. В активированном состоянии NF-кВ усиливает экспрессию генов цитокинов со свойствами медиаторов воспаления.

Активация NF-кВ прежде всего повышает образование мононуклеарными фагоцитами фактора некроза опухолей-альфа и интерлейкина-1. Данные цитокины называют первичными провоспалительными. Фактор некроза опухо- лей-альфа и интерлейкин-1 стимулируют высвобождение мононуклеарными фагоцитами, а также иммунокомпетентными клетками интерлейкинов 6 и 8 и других медиаторов воспалительной реакции: тромбоксанов, лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов, простагландинов и активированных фракций системы комплемента.

Полагают, что оксид азота служит главным медиатором системного расширения сосудов, падения общего периферического сосудистого сопротивления и артериальной гипотензии у больных в состоянии септического шока.

Индуцируемая (индуцибельная) форма синтетазы оксида азота экспрессируется и высвобождается эндотелиальными и другими клетками только при определенных условиях. К одному из таких условий относится действие на эндотелиоциты первичных провоспалительных цитокинов. Вызывая экспрессию индуцируемой формы синтетазы в эндотелиальных, гладкомышечных клетках сосудистой стенки и мононуклеарных фагоцитах, первичные провоспалительные цитокины повышают высвобождение оксида азота на системном уровне. Усиление действия оксида азота на системном уровне снижает общее периферическое сосудистое сопротивление и вызывает артериальную гипотензию. При этом оксид азота служит субстратом образования пероксинитрита, то есть продукта реакции NO со свободными кислородными радикалами, который обладает прямым цитотоксическим действием. Этим не исчерпыва-

613

ется роль оксида азота в патогенезе септического шока. Он оказывает отрицательное инотропное действие на сердце и повышает проницаемость стенки микрососудов.

Угнетение сократимости сердца при септическом шоке происходит также вследствие отрицательного инотропного действия фактора некроза опухолейальфа.

Действие фактора некроза опухолей-альфа вызывает отек митохондрий и повреждает митохондриальные цепи дыхательных ферментов. В результате в клетке возникает дефицит свободной энергии, и наступает клеточная гибель, обусловленная гипоэргозом. Известно, что митохондрии - это главный источник свободных кислородных радикалов, высвобождаемых в цитозоль клетки. Действие марганцевой супероксиддисмутазы инактивирует О2-, который высвобождается цепью дыхательных ферментов. При этом антиоксидант предотвращает апоптоз, который вызывается фактором некроза опухолей-альфа. Это заставляет считать механизм апоптоза под действием фактора некроза опухолей-альфа связанным с высвобождением митохондриями свободных кислородных радикалов. Образование свободных кислородных радикалов митохондриями растет под действием фактора некроза опухолей-альфа. При этом свободные кислородные радикалы, высвобождаемые митохондриями, повреждают цепи их дыхательных ферментов. Определенная активность цепей дыхательных ферментов митохондрий - необходимое условие апоптотического действия фактора некроза опухолей-альфа. В эксперименте было показано, что угнетение тканевого дыхания в митохондриях вызывает резистентность клетки по отношению к апоптотическому действию фактора некроза опухолей-альфа. Можно предположить, что клетки с особо высоким содержанием митохондрий и повышенной активностью цепей дыхательных ферментов обладают особо выраженной чувствительностью к действию фактора некроза опухолей-альфа, повреждающему цепи дыхательных ферментов митохондрий и вызывающему гипоэргоз клетки. Такими клетками являются кардиомиоциты. Поэтому действие фактора является особо выраженным на уровне миокарда, сократимость которого падает при шоке. При этом системное повреждающее действие фактора некроза опухолей-альфа на митохондрии может лежать в основе тканевой гипоксии при септическом шоке.

В ответ на действие флогогенов, высвобождаемых при септическом шоке, растет экспрессия адгезивных молекул на поверхности эндотелиоцитов и нейтрофилов. В частности, на поверхности нейтрофилов появляется интегриновый комплекс (CD11/CD18), что происходит одновременно с появлением на поверхности эндотелиальной клетки межклеточных адгезивных молекул комплементарных по отношению к интегриновому комплексу. Экспрессия на поверхности нейтрофилов интегринового комплекса - это одно из следствий активации данных клеток. Расстройства периферического кровообращения при септическом шоке, адгезия активированных полиморфоядерных лейко-

615

бельность пре- и посткапиллярных сосудистых сопротивлений. Патологическая вариабельность вызывает аномальное перераспределение минутного объема кровообращения и объема циркулирующей крови. Дилатация сосудов при септическом шоке наиболее выражена в очаге воспаления. Расширение сосудов при септическом шоке связано с ростом содержания в крови эндогенных вазодилататоров и снижением чувствительности альфаадренорецепторов сосудистой стенки к эндогенным катехоламинам.

Выделяют следующие основные звенья патогенеза расстройств периферического кровообращения при септическом шоке:

1.рост проницаемости стенки микрососудов;

2.рост сопротивления микрососудов, который усиливается клеточной адгезией в их просвете;

3.низкая реакция микрососудов на вазодилатирующие влияния;

4.артериоло-венулярное шунтирование;

5.падение текучести крови.

В эксперименте было показано, что общая площадь поперечного сечения капилляров у экспериментальных животных в состоянии септического шока снижается. Это следствие патогенных межклеточных взаимодействий с участием эндотелиальных клеток. Снижение общего просвета капилляров у больных в состоянии септического шока проявляется угнетением реактивной гиперемии. Реактивную гиперемию угнетают расстройства местной регуляции тока крови по микрососудам и падение способности клеток крови проходить по капиллярам. В частности такую способность снижает появление на поверхности нейтрофилов и моноцитов адгезивных молекул. Кроме того, данная способность падает вследствие снижения деформируемости нейтрофилов и эритроцитов. Известно, что при септическом шоке снижается активность конституционной (постоянно присущей клеточному фенотипу) синтетазы оксида азота. Действие конституционной синтетазы повышает ток крови на периферии. Падение активности данного фермента снижает ток крови на периферии, что угнетает реактивную гиперемию. У больных в состоянии септического шока выявляют отек эндотелиоцитов, депозиты фибрина в микрососудах и межклеточных пространствах, увеличение адгезивной способности нейтрофилов и эндотелиальных клеток, а также образование агрегатов из нейтрофилов, тромбоцитов и эритроцитов в венулах, артериолах и капиллярах. В некоторых случаях возникает открытие артериоло-венулярных анастомозов как причина юкстакапиллярного шунтирования.

Гиповолемия – это один из факторов артериальной гипотензии при септическом шоке. Выделяют следующие причины гиповолемии (падения преднагрузки сердца) у больных в состоянии септического шока: 1)дилатация емкостных сосудов; 2)потеря жидкой части плазмы крови в интерстиций из-за па-

616

тологического роста проницаемости капилляров. Падение преднагрузки сердца и общего периферического сосудистого сопротивления - это еще не все причины артериальной гипотензии при септическом шоке. Ее также обуславливает отрицательное действие на сердце медиаторов септического шока. И левый, и правый желудочки сердца при септическом шоке последовательно проходят стадии ригидности (недостаточности диастолической функции) и дилатации (недостаточности систолической функции). Ригидность и дилатация не связаны с падением тока крови по венечным артериям и ростом потребности кардиомиоцитов в кислороде. Насосную функцию сердца при септическом шоке угнетают фактор некроза опухолей-альфа, а также интерлей- кин-1. Угнетение насосной функции сердца при септическом шоке отчасти связано с легочной артериальной гипертензией и падением чувствительности бета-адренорецепторов сердца.

Можно считать, что у большинства больных в состоянии септического шока падение потребления кислорода организмом преимущественно обусловлено первичными нарушениями тканевого дыхания. При кардиогенном шоке лактатный метаболический ацидоз вызывается тяжелой циркуляторной гипоксией. При этом напряжение кислорода в смешанной венозной крови находится на уровне ниже 30 мм рт. ст. При септическом шоке умеренный лактатный ацидоз развивается при нормальном напряжении кислорода в смешанной венозной крови. Лактатный ацидоз при септическом шоке считают следствием снижения активности пируватдегидрогеназы и вторичной аккумуляции лактата, а не падения тока крови на периферии. В случае септического шока причины падения улавливания клеткой свободной энергии при аэробном биологическом окислении - это цитотоксические эффекты (прямые или опосредованные) эндотоксина, оксида азота, фактора некроза опухолей-альфа. Патогенез септического шока во многом складывается из расстройств биологического окисления и определяется гипоэргозом клетки как следствием тканевой гипоксии, развившейся под действием эндотоксемии.

Расстройства периферического кровообращения при сепсисе носят системный характер и развиваются при артериальной нормотензии, которую поддерживает рост минутного объема кровообращения. Системные нарушения микроциркуляции проявляют себя снижением рН в слизистой оболочке желудка и падением насыщения кислородом гемоглобина крови в печеночных венах.

Гипоэргоз клеток кишечного барьера, действие иммуносупрессивных звеньев патогенеза септического шока, - все это снижает защитный потенциал кишечной стенки, что служит еще одной из причин эндотоксемии при септическом шоке.

617

Лечение при сепсисе, системной воспалительной реакции и септическом шоке

Патогенетически обоснованная система терапии при сепсисе, системной воспалительной реакции и септическом шоке преследует следующие цели:

1.Элиминация первичного очага инфекции или хирургическим путем или посредством действия элементов антимикробиальной терапии.

2.Предупреждение и устранение опасных расстройств внешнего дыхания, системного кровообращения и микроциркуляции.

3.Торможение высвобождения медиаторов сепсиса или их модуляция с целью устранения патогенного действия первичных провоспалительных цитокинов и др.

Бактериологическое исследование сыворотки артериальной крови, а также экссудатов, мокроты и др. – необходимое условие эффективности антимикробной терапии. До получения результатов бактериологического исследования и определения чувствительности клона возбудителей к определенному антибиотику, применяют сочетание антибиотиков широкого спектра. Антибиотики широкого спектра, которые применяют для лечения больных в состоянии сепсиса, должны действовать как на грамположительные, так и на грамотрицательные бактерии. Антимикробиальные средства вводят внутривенно и в максимальных дозах. Предпочтение следует отдавать бактерицидным препаратам, а не бактериостатическим. Зная локализацию очага первичной инфекции, можно с большой вероятностью предсказать, какие именно возбудители ответственны за развитие сепсиса и системной воспалительной реакции. Определив предположительного возбудителя, строят соответствующий режим антимикробиальной терапии с учетом возможной резистентности к эффектам антибиотиков. Например, при нейропении и пневмонии, вызванной грамотрицательными микроорганизмами, используют минимум два антибактериальных препарата. При энтерококковой инфекции также целесообразна комбинация двух препаратов. Анаэробная инфекция наиболее вероятна при интраабдоминальных инфекциях, аспирационной пневмонии, а также при асцессах. При инфекции, связанной с внутрисосудистыми катетерами, сепсис обычно вызывается клоном стафиллококков устойчивому к действию метициллинов. При таком генезе инфекции применяют ванкомицин или аналогичные препараты. У одной трети пациентов в состоянии сепсиса, особенно когда системная воспалительная реакция вызывает нейтропению, невозможно определить возбудителя. В таких случаях применяют комбинации антибиотиков широкого спектра и других антимикробиальных препаратов: а) ванкомицина, гентамицина и метронидазола; б) цефтазидина и гентамицина. У больных с нейтропенией, явным приобретенным иммунодефицитом и резистентностью к действию упомянутых комбинаций антибиотиков следует заподозрить микоинфекцию и использовать антифунгальный препарат амфо-

618

терицин B.

Устранение артериальной гипоксемии (см. главу 4)(рациональное обогащение кислородом вдыхаемой газовой смеси, положительное давление в дыхательных путях при самостоятельном дыхании, контролируемая механическая вентиляция строго по показаниям, частая санация трахеобронхиального дерева, ПДКВ при искусственной вентиляции) – необходимое условие эффективности всей системы терапии больных в состоянии сепсиса, системной воспалительной реакции.

При сепсисе активно предупреждают и устраняют вторичное воспаление легких (аэрозольные ингаляции с применением антибиотиков, массаж грудной клетки, парокислородные ингаляции, ингаляции фитонцидов через полузакрытый контур аппарата для ингаляционного наркоза при самостоятельном дыхании больного кислородновоздушной смесью, обязательное использование отхаркивающих средств и препаратов, разжижающих мокроту). Тем самым восстанавливают действенность легких как главного бактерицидного фильтра организма, а также инактиватора биоактивных веществ (цитокинов и др.).

Патогенетически обоснованную интенсивную терапию расстройств системного кровообращения (см. главу 2) проводят таким образом, чтобы устранить дефицит объема внеклеточной жидкости, снизить вязкость циркулирующей крови, избежать гемической гипоксии и легочной артериальной гипертензии. У многих пациентов приходится использовать средства с положительным инотропным действием (допамин, добутамин и др.) и осуществлять непрерывный инвазивный мониторинг насосных функций сердца и системного кровообращения, для чего используют артериальный катетер и плавающий катетер Сван-Ганца. Для слежения за состоянием системного и периферического кровообращения у пациентов в состоянии сепсиса непрерывно определяют концентрацию в крови молочной кислоты, скорость мочеотделения.

С учетом высокой потребности организма в усиленном транспорте кислорода минутный объем кровообращения посредством инфузий и действий инотропных средств удерживают на уровне выше 4 л х мин-1 х м2.

Больному в состоянии септического шока при артериальной гипотензии внутривенно вливают 1-2 л кристаллоидных и коллоидных растворов. К гемотрансфузиям прибегают, когда концентрация гемоглобина в циркулирующей крови становится ниже 100 г/л. Раствор альбумина или аналогичный препарат (протеин) инфузируют, когда концентрация альбуминов в сыворотке крови находится на уровне ниже 20 г на 1 л

Особое внимание при сепсисе уделяют смешанному (энтеральнопарентеральному) искусственному питанию. При этом смеси для энтерального и парентерального питания должны в повышенном количестве содержать аминокислоты (глутамат и др.), которые становятся условно незаменимыми

619

вследствие их усиленной утилизации для реализации барьерной функции стенок кишечника, а также для защитных и патогенных действий клеток иммунной системы.

Несмотря на то, что экзогенные кортикостероиды тормозят образование и высвобождение первичных провоспалительных цитокинов, препараты глюкокортикоидов не снижают летальность при сепсисе.

Нельзя исключить, что препараты на основе моноклональных тел к эндотоксину будут эффективными в лечении сепсиса, вызванного грамотрицательными микроорганизмами.

Вполне допустимым предположением можно считать мнение, что средства на основе моноклональных антител к фактору некроза опухолей, рекомбинатные лиганды рецепторов первичных провоспалительных цитокинов, а также ингибиторы синтеза оксида азота могут быть эффективными в устранении расстройств системного кровообращения, обусловленных сепсисом.