патфиз учебник новый

601

кореактогенные азотистые и другие соединения. Свободные кислородные радикалы участвуют в патогенезе СМСОН, подвергая клетки деструкции и действуя как вторичные мессенджеры при каскадах реакций, составляющих воспаление. При СМСОН растет фракция системного потребления кислорода, которую поглощают мононуклеарные фагоциты. Данная часть потребляемого кислорода поглощается мононуклеарами для усиленного образования и высвобождения свободных кислородных радикалов.

В настоящее время патогенез СМСОН связывают с системной воспалительной реакцией. При системной воспалительной реакции активируются лейкоциты, циркулирующие с кровью, эндотелиальные клетки, клетки систем иммунитета (Купферовские и др.), локализованные в печени, гепатоциты, а также усиливается высвобождение и действие множества медиаторов воспаления, которым в физиологических условиях противостоят влияния антагонистов (медиаторов противовоспалительных реакций). Патогенез СМСОН во многом составляется усиленными системным действием хемоаттрактантов, экспрессией адгезивных молекул на эндотелиальных клетках и лейкоцитах, а также эффектами молекулярных эффекторов цитотоксических реакций клеток, участвующих в воспалении. СМСОН развивается при избыточности как системной воспалительной, так и системной антивоспалительной реакции. При неограниченности системной воспалительной реакции воспалительная альтерация вызывает необратимую потерю структурно-функциональных элементов регуляторных и исполнительных аппаратов. При избыточности антивоспалительной реакции организм становится беззащитным перед бактериальной инфекцией.

При СМСН системная патологическая реакция индуцируется через действия клеток печени (гепатоцитов и клеточных эффекторов систем иммунитета), нейтрофилов, макрофагов и эндотелия. Гепатоциты образуют воспалительные белки. Один из них, С-реактивный белок, представляет собой опсонин, облегчающий фагоцитоз продуктов деградации белка и элементов клеточного ядра, которые могут быть субстратами при образовании токсичных соединений. Макрофаги участвуют в системной патологической реакции, высвобождая медиаторы воспаления: фактор некроза опухолей, интерлейкин-1, ин- терлейкин-6 и др. Данные медиаторы воспаления повышают экспрессию адгезивных молекул на нейтрофилах (L – селектина), эндотелиальных клетках (P-селектина, E-селектина, межклеточной адгезивной молекулы- 1, сосудистой адгезивной клеточной молекулы – 1), стимулируя выход лейкоцитов в межклеточные пространства. После эмиграции нейтрофилов в интерстиций полиморфноядерные лейкоциты высвобождают свободные кислородные радикалы и эндопептидазы, вызывающие системную воспалительную альтерацию и активирующие для воспаления его клеточные эффекторы. Так персистирует и усиливается лишенное защитного значения распространенное в пределах всего организма воспаление.

602

Гиперцитокинемия, то есть циркуляция с кровью в повышенных концентрациях агентов аутопаракринной регуляции клеток систем врожденного и приобретенного иммунитетов, характеризует патогенез МСОН. Цитокины – это медиаторы воспаления, действия которых вызывают: a) усиление защитных и цитотоксических эффектов T-лимфоцитов; б) экспрессию генов ферментов (например, индуцируемой синтетазы окиси азота в эндотелии и ключевого фермента синтеза С-реактивного белка в гепатоцитах; в) экспрессию на клеточной поверхности адгезивных молекул. Цитокины подразделяют на факторы роста (транформирующий фактор β и др.), лейкоцитарные хемотаксические хемокины (интерлейкин-8 и др.), модуляторы функций лимфоцитов (интелейкин-4 и др.), а также на модуляторы воспалительной реакции (ин- терлейкин-6 как провоспалительный цитокин и интерлейкин-10 как медиатор противовоспалительных реакций). Можно предположить, что целенаправленное ослабление действия цитокинов как медиаторов системной воспалительной реакции, сепсиса и СМСОН может снизить тяжесть данных угрожающих жизни состояний и подвергнуть их обратному развитию. К возможным патологическим следствиям эффектов цитокинов при гиперцитокинемии относят: а) избыточное образование свободных кислородных радикалов клетками систем врожденного иммунитета; в) рост высвобождения данными клетками эластазы и эндопептидаз; в) рост циркуляции с кровью растворимых в ней пептидаз со свойствами индукторов апоптоза.

Концентрация данных обладающих разнонаправленным действием (плейотропных) медиаторов СМСОН не всегда находится с летальностью в достоверной прямой связи. Полагают, что отсутствие связи обусловлено тем, что ведущими звеньями патогенеза синдрома могут быть ишемия и реперфузия вследствие распространенного тромбоза микрососудов.

В патогенезе СМСОН участвует множество медиаторов воспаления. Их действия варьируют по ходу движения патологического состояния во времени. Патогенные следствия эффекта медиаторов СМСОН (воспаления) не находятся в прямой связи с концентрацией того или иного флогогена в сыворотке крови. Тому причиной могут быть противодействия медиаторов противовоспалительной системы. В это связи можно предположить, что способ лечения СМСОН, состоящий в ослаблении действия какого-либо одного медиатора, или обречен на неэффективность или будет эффективным не всегда. Следует учитывать, что системная реакция на действие того или иного медиатора воспаления варьирует от больного к больному в зависимости от генетически детерминированной системной и органной реактивности (генетический плейоморфизм). При этом резистентность больного при развитии СМСОН во многом определяется варьирующим в пределах фенотипа и по ходу онтогенеза состоянием здоровья пациента. Примером проявления генетического полиморфизма может служить тот факт, что экспрессия адгезивных молекул на эндотелии микрососудов под действием гиперцитокинемии варьирует от

604

100000.

Сепсис, системная воспалительная реакция и септический шок (табл. 9.5) - это следствия избыточной реакции на стимуляцию бактериальными антигенами клеток, осуществляющих реакции врожденного иммунитета. Избыточная реакция клеток систем врожденного иммунитета и вторичная по отношению к ней реакция Т-лимфоцитов и В-клеток вызывают гиперцитокинемию. Гиперцитокинемия – это патологический рост содержания в крови агентов аутопаракринной регуляции клеток, осуществляющих реакции врожденного иммунитета и приобретенные иммунные реакции.

Таблица 9.5

Признаки септического шока

При гиперцитокинемии в сыворотке крови аномально возрастает содержание первичных провоспалительных цитокинов, фактора некроза опухолей-альфа и интерлейкина-1. В результате гиперцитокинемии и системной трансформации нейтрофилов, эндотелиальных клеток, мононуклеарных фагоцитов и тучных клеток в клеточные эффекторы воспаления, во многих органах и тканях возникает лишенный защитного значения воспалительный процесс. Воспаление сопровождается альтерацией структурно-функциональных элементов органов-эффекторов. Критический дефицит эффекторов обуславливает множественную системную недостаточность.

Системная воспалительная реакция может быть следствием антигенной стимуляции экзо- и эндогенными антигенами, а также представлять собой результат воспаления в массивах некробиотически измененных тканей. О развитии системной воспалительной реакции говорит наличие двух или более следующих признаков:

Температура тела более высокая, чем 38 градусов шкалы Цельсия, или на уровне ниже 36 градусов.

Частота дыханий выше 20 мин-1. Дыхательный алкалоз при напряжении углекислого газа в артериальной крови ниже 32 мм рт. ст.

Тахикардия при частоте сердечных сокращений большей 90 мин-1.

606

Нейтрофилия при росте содержания полиморфноядерных лейкоцитов в крови до уровня выше 12 х 109/л, или нейтропения при содержании нейтрофилов в крови на уровне ниже 4 х 109/л.

Сдвиг лейкоцитарной формулы, при котором палочкоядерные нейтрофилы составляют более 10% общего числа полиморфноядерных лейкоцитов, циркулирующих с кровью.

О сепсисе свидетельствуют два или более признаков системной воспалительной реакции при подтвержденном данными бактериологических и других исследований наличии патогенных микроорганизмов во внутренней среде.

Индукция сепсиса и септического шока

При септическом шоке гиперцитокинемия повышает активность индуцибельной синтетазы оксида азота в эндотелиальных и других клетках. В результате снижается сопротивление резистивных сосудов и венул. Снижение тонуса данных микрососудоу уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление. Это снижает уровень возбуждения рецепторов транспортнодемпферного отдела системного кровообращения. Активность вагальных кардиальных нейронов падает и минутный объем кровообращения растет вследствие тахикардии.

Несмотря на рост минутного объема кровообращения, часть клеток организма при септическом шоке страдает от ишемии, обусловленной расстройствами периферического кровообращения. Расстройства периферического кровообращения при сепсисе и септическом шоке - это следствия системной активации эндотелиоцитов, полифорфоядерных нейтрофилов и мононуклеарных фагоцитов. В активированном состоянии данные клетки осуществляют адгезию и экзоцитоз, что разрушает стенки микрососудов. Ишемия при сепсисе отчасти возникает вследствие спазма резистивных сосудов и прекапиллярных сфинктеров, который связан с дефицитом активности конституционной синтетазы оксида азота эндотелиоцитов и других клеток.

Реакция системного кровообращения на возникновение воспалительного очага определенной распространенности направлена на уничтожение и элиминацию источников чужеродных антигенов, в том числе и своих некробиотически измененных тканей. При этом рост минутного объема кровообращения (МОК) отчасти представляет следствие выхода в кровь и супрасегментарного действия первичных провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухолей-альфа и др.), которое повышает МОК. Рост МОК увеличивает доставку лейкоцитов в очаг воспаления. Кроме роста МОК, системную воспалительную реакцию и сепсис характеризует снижение общего периферического сосудистого сопротивления посредством дилатации сосудов сопротивления на периферии. Это повышает доставку лейкоцитов в капилляры. Если в физиологических условиях нейтрофилы незатрудненно минуют артериолы, капилляры и венулы, то при гиперцитокинемии они задерживаются эндоте-

607

лиоцитами венул. Дело в том, что гиперцитокинемия, повышая экспрессию адгезивных молекул на поверхности как эндотелиоцитов, так и нейтрофилов, вызывает адгезию полиморфонуклеаров к эндотелиальным клеткам второго типа, выстилающим стенку венул. Адгезия выступает начальным этапом патогенного воспаления, не имеющего защитного значения. До стабильной адгезии посредством одновременной экспрессии и соединения друг с другом адгезивных молекул эндотелиоцитов и полифорфноядерных лейкоцитов происходит роллинг (катание) нейтрофилов по поверхности эндотелия. Роллинг и адгезия - необходимые этапы трансформации нейтрофилов в клетки, осуществляющие воспаление и способные к экзофагоцитозу. Это те этапы воспаления, после реализации которых почти полностью развертывается последовательность причин и следствий, составляющих данную защитнопатогенную реакцию.

Воспаление данного генеза имеет сугубо патологический характер, происходит во всех органах и тканях, повреждая элементы исполнительных аппаратов. Критическое падение числа структурно-функциональных элементов большинства органов-эффекторов составляет основное звено патогенеза так называемой множественной системной недостаточности.

Адгезия приводит к обтурации венул, что повышает гидростатическое давление в капиллярах и массу ультрафильтрата, поступающую в интерстиций.

Согласно традиционным и верным представлениям сепсис и системную воспалительную реакцию вызывает патогенное действие грамотрицательных микроорганизмов (рис. 9.1). В индукции системной патологической реакции на инвазию во внутреннюю среду и кровь грамотрицательных микроорганизмов определяющую роль играют:

Эндотоксин (липид А, липополисахарид, ЛПС). Этот термостабильный липополисахарид составляет наружное покрытие грамотрицательных бактерий. Эндотоксин, воздействуя на нейтрофилы, вызывает высвобождение полиморфноядерными лейкоцитами эндогенных пирогенов.

ЛПС-связывающий белок (ЛПССБ), следы которого определяют в плазме в физиологических условиях. Данный протеин образует с эндотоксином молекулярный комплекс, циркулирующий с кровью.

Рецептор клеточной поверхности мононуклеарных фагоцитов и эндотелиальных клеток. Его специфическим элементом является молекулярный комплекс, состоящий из ЛПС и ЛПССБ (ЛПС-ЛПССБ). Рецептор составляют TL-рецептор и поверхностный маркер лейкоцитов CD14.

609

В настоящее время растет частота сепсиса, обусловленного инвазией во внутреннюю среду грамположительных бактерий. Индуцирование сепсиса грамположительными бактериями обычно не связано с высвобождением ими эндотоксина. Известно, что предшественники пептидогликана и другие компоненты стенок грамположительных бактерий вызывают высвобождение клетками систем иммунитета фактора некроза опухолей-альфа и интерлейки- на-1. Пептидогликан и другие компоненты стенок грамположительных бактерий активируют систему комплемента по альтернативному пути. Активация системы комплемента на уровне всего организма вызывает системное патогенное воспаление и вносит свой вклад в эндотоксикоз при сепсисе и системной воспалительной реакции.

Большинство из опытных клиницистов с легкостью распознают состояние септического шока (СШ). Если тех же врачей-исследователей попросить дать определение данного патологического состояния, то будет дано множество разных дефиниций, во многом противоречащих друг другу. Дело в том, что патогенез септического шока остается во многом неясным. Несмотря на многочисленные исследования патогенеза септического шока, антибиотики остаются средствами, действие которых составляет главный этиопатогенетический элемент терапии при СШ. При этом летальность среди пациентов в септическом шоке составляет 40-60%. Исследования, направленные на ослабление действия некоторых из медиаторов септического шока, не привели к разработке эффективной терапии. В настоящее время остается неясным, должна ли система терапии быть ориентированной на блокаду действия какого-либо одного из ведущих звеньев патогенеза септического шока, или у каждого из пациентов лечение должно быть строго индивидуализированным.

Септический шок – это совокупность расстройств функциональных систем, при которых артериальная гипотензия и недостаточная объемная скорость тока крови на периферии не подвергаются обратному развитию под действием внутривенных инфузий тех или иных плазмозамещающих средств. Это результат не ограниченного системной регуляцией действия некоторых из механизмов врожденных иммунных реакций. Врожденные иммунные реакции обладают собственными бактерицидными эффектами, а также готовят и вызывают приобретенные клеточные и гуморальные иммунные реакции.

Реакции врожденного иммунитета во многом вызываются взаимодействием лигандов патогенов с гуморальными и клеточными рецепторами организма. Одни из таких рецепторов – это TL - рецепторы (англ. toll-like, со свойствами барьера, «набата», «передового охранения»). В настоящее время уже известно шесть разновидностей TL - рецепторов млекопитающих. Соединение лиганда бактериального происхождения с TL – рецептором запускает комплекс клеточных реакций. В результате этих реакций оказывается бактерицидное действие, индуцируется воспаление и происходит подготовка к специфиче-

610

ской иммунной реакции. При избыточности комплексной реакции систем врожденного иммунитета возникает септический шок.

Существует несколько уровней, на которых представляется возможным заблокировать патологическую реакцию систем врожденного иммунитета, вызывающую септический шок. Первый из них – это уровень взаимодействия экзогенных бактериальных лиганд с гуморальными и клеточными рецепторами систем врожденного иммунитета. Ранее считалось, что септический шок всегда вызывается эндотоксином (липополисахаридом бактериального происхождения), который высвобождается грамотрицательными бактериями (рис. 9. 1). Теперь общепризнанным является тот факт, что менее, чем в 50% случаев септический шок вызывается грамположительными Возбудителями. Грамположительные патогены, высвобождают компоненты своей стенки, аналогичные по структуре эндотоксину. Эти компоненты способны вызывать септический шок, вступая во взаимодействие с клеточными рецепторами (рецепторами наружной поверхности мононуклеарных фагоцитов). Следует заметить, что при обследовании больного весьма трудно определить механизм индукции септического шока.

Возникновение септического шока своим необходимым условием имеет гиперцитокинемию, то есть рост концентрации в циркулирующей крови первичных провоспалительных цитокинов. В этой связи были предложены различные способы блокады действия первичных провоспалительных цитокинов (моноклональные антитела к фактору некроза опухолей альфа и др.), которые не снизили летальности при септическом шоке. Дело в том, что воздействие оказывалось лишь на один элемент иммунопатологической реакции. Избрать мишенью терапии один противоспалительный цитокин, – это означает влиять лишь на одно из многих одновременных и одинаковых по значению звеньев патогенеза септического шока.

Итак, можно считать, что в настоящее время известен ряд в эволюционном отношении древних лигандов, принадлежащих грамотрицательным и грамположительным бактериям, а также микобактериям и грибковым возбудителям. Данные экзогенные лиганды способны взаимодействовать с небольшим числом гуморальных и клеточных рецепторов, вызывая сепсис и септический шок. В этой связи нельзя исключить, что в будущем патологическую реакцию систем врожденного иммунитета можно будет оптимально блокировать, воздействуя на гуморальные и клеточные рецепторы лиганд бактерий, ответственных за возникновение септического шока.

Для распознавания своих лиганд TL – рецепторам необходимы вспомогательные молекулы. Очевидно, что предстоит еще выявить тот гуморальный рецептор (плазменный белок), который связывается с элементами наружной мембраны грамположительных бактерий.