патфиз учебник новый

471

существующего аммониевого катиона. Одновременно падает экскреция протонов вместе с фосфатным и другими анионами. Все это обуславливает метаболический ацидоз при высоком анионном пробеле плазмы, который растет из-за задержки при низкой скорости клубочковой фильтрации во внеклеточной жидкости фосфатного и других (сульфатного в частности) анионов.

Если развитие хронической почечной недостаточности приводит к падению водного диуреза, то возникает гипонатриемия. Низкая реакция соответствующих клеточных элементов нефрона по отношению к действию антидиуретического гормона приводит к гипернатриемии.

Падение скорости клубочковой фильтрации приводит к гиперкалиемии, которая может быть причиной чреватых летальным исходом сердечных артимий.

Азотемия - рост содержания азота мочевины в крови и креатинина в сыворотке, который у больных с хронической почечной недостаточностью еще не проявляет себя клиническими признаками уремического синдрома.

Уремия - это азотемия, которая проявляет себя уремическим синдромом. Скорость клубочковой фильтрации может снижаться бессимптомно на 90% от исходного нормального уровня. Уремический синдром развивается тогда, когда скорость клубочковой фильтрации падает до уровня 10 мл/мин и ниже.

Повреждения почек как причину хронической почечной недостаточности обуславливают заболевания разного генеза: диабет, гипертоническая болезнь как причина нефросклероза, гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, кистозная болезнь почек и др.

Наиболее частая причина хронической почечной недостаточности - это инсулинзависимый сахарный диабет как причина диабетической микроангиопатии на уровне почек (диабетическая нефропатия). Морфопатогенез диабетической нефропатии составляет очаговый и распространенный склероз почечных клубочков. Первый из признаков диабетической нефропатии - это появление в моче небольших количеств альбумина (микроальбуминемия). В дальнейшем протеинурия может даже обусловить нефротический синдром. Вскоре после появления протеинурии возникает азотемия, которая в среднем через 4-5 лет трансформируется в уремию. Итогом диабетической нефропатии является болень почек терминальной стадии (см. ниже).

Инсулинзависимый сахарный диабет вызывает диабетическую нефропатию у трети больных. При неинсулинзависимом сахарном диабете также может развиться диабетическая нефропатия.

Хроническая артериальная гипертензия - это вторая по частоте причина хронической почечной недостаточности. Морфопатогенез диабетической нефропатии складывается из утолщения стенок почечных артериол. Утолщение почечных артериол - это отчасти результат влияния повышенной действующей

472

концентрации ангиотензина II как фактора клеточного роста гладкомышечных клеток сосудистой стенки в крови больных эссенциальной артериальной гипертензией. Почечная недостаточность вследствие хронической артериальной гипертензии прогрессирует медленно. Первыми признаками почечной недостаточности вследствие первичной артериальной гипертензии являются незначительная протеинурия и небольшое увеличение осадка мочи.

Гломерулонефриты - третья по частоте причина хронической почечной недостаточности. У части больных хроническую почечную недостаточность с риском развития болезни почек терминальной стадии обуславливают системная красная волчанка и синдром Гудпасчера. Поликистозная болезнь почек (одна из причин хронической почечной недостаточности) - это моногенная болезнь, которая наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Хронический интерстициальный нефрит - это результат действия на паренхиму почек таких экзогенных ядов как свинец и другие (некоторые анальгетики и пр.).

Под болезнью почек конечной стадии (итог развития хронической почечной недостаточности) понимают декомпенсированную стадию хронической почечной недостаточности, которую у 30% больных обуславливает диабетическая нефропатия. Морфопатогенез болезни почек конечной стадии складывается из пролиферации гладкомышечных элементов сосудистой стенки, которая обуславливает обтурацию почечных микрососудов. При этом стимулом пролиферации гладкомышечных клеток являются ишемия. Кроме того, морфопатогенез в данном случае характеризуют венозный тромбоз, пролиферация гранулярных клеток стенок артериол и эпителиоцитов капсулы Боумена.

Разные заболевания повреждают нефроны по-разному, то есть вначале подвергают патологическим изменениям какой-либо определенный сегмент нефрона. В дальнейшем патологический процесс на уровне нефрона всегда снижает клубочковую фильтрацию, и в последующем нефроны организуются (замещаются коллагеном). В результате оставшиеся нефроны функционируют более интенсивно, чтобы компенсировать потерю структурнофункциональных единиц почек (гипотеза интактного нефрона). Для компенсаторного усиления функции на уровне интактных нефронов возрастают их масса и размеры и экскреция осмолей одним нефроном. Рост экскреции осмолей одним интактным нефронов невозможен без усиления скорости клубочковой фильтрации, которая растет через спазм эфферентных артериол. Спазм эфферентных артериол через повышение гидростатического давления в клубочках нефронов вызывает повреждения их клеточных элементов (фокальный гломерулосклероз), что повреждает интактные нефроны и обуславливает прогрессирование падения скорости клубочковой фильтрации всех почек и хронической почечной недостаточности. Данный патогенетический механизм как частный случай механотрансдукции получил название гиперфильтрации.

473

Кроме гиперфильтрации в развитии хронической почечной недостаточности предположительно играет роль действие таких патогенетических механизмов как отложение в клубочках липидов, а также захват макромолекул клетками мезангия как причина патологических изменений ранее интактных нефронов.

Несмотря на то, что так называемый “уремический токсин” до сих пор не идентифицирован, самыми ранними симптомами уремии являются признаки эндотоксикоза: утомляемость, нарушенный сон, сниженный аппетит, тошнота и рвота. Токсемия при уремическом синдроме оказывает негативное влияние на центральную нервную систему. В результате снижается порог судорожной реакции. Низкий порог судорожной реакции у больных с уремией обуславливает тремор и выраженные судороги. Кроме того, уремический синдром характеризует депрессия когнитивных функций. Тяжесть расстройств интегративных функций нервной системы по мере нарастания уремии прогрессирует от умеренных патологических изменений электроэнцефалограммы до комы. Длительная уремия вызывает дисфункции на уровне афферент в составе периферических нервов (периферическая сенсорная нейропатия).

Дефицит эритропоэтина у больных с хронической почечной недостаточностью служит причиной нормохромной и нормоцитарной анемии. Эндотоксикоз при уремии вызывает патологические изменения функционального состояния тромбоцитов, что обуславливает геморрагический диатез. Уремический эндотоксикоз снижает эффективность неспецифической иммунной защитной реакции фагоцитоза нейтрофилами, что отрицательно влияет на резистентность по отношению к инфекции.

По мере снижения общего числа нормальных клеточных элементов почек в них падает образование (витамин-D)-гормона (кальцитриола). Это снижает всасывание кальция из просвета кишечника у больных с уремическим синдромом. Одновременно во внеклеточной жидкости в результате падения скорости клубочковой фильтрации возрастает концентрация фосфатных анионов. Фосфатные анионы связывают во внеклеточной жидкости свободные ионы кальция. Образующаяся соль выпадает в осадок в мягких тканях, что служит причиной их оссификации. Низкая концентрация свободных ионов кальция в циркулирующей плазме крови служит причиной усиленной секреции паратгормона, то есть развивается вторичный гиперпаратиреоз. Высокая действующая концентрация паратгормона повышает активность остеокластов таким образом, что развивается почечная остеодистрофия, то есть патологическое снижение жесткости длинных трубчатых костей при образовании в них патологических полостей.

Протеинурия - это патологическое состояние вследствие потерь с мочой за сутки более, чем 150 мг белка. Массивная протеинурия - потеря за сутки с мочой более, чем 3,5 г белка. Протеинурия - следствие повреждения барьера между просветом капилляров нефрона и его “мочевым пространством”

474

(фильтрационного барьера почечных клубочков), в результате которого белки попадают из крови капилляров клубочков в состав ультрафильтрата и конечной мочи.

При заболеваниях, в основе которых лежит в основном повреждение канальцев нефрона (интерстициальный нефрит и др.) снижается реабсорбция из просвета канальцев низкомолекулярных белков сыворотки крови (бета-два- микроглобулины, лизоцим и др.), которые в физиологических условиях свободно попадают в состав ультрафильтрата клубочков. В результате низкомолекулярные белки появляются в составе конечной мочи (канальцевая протеинурия). При этом существенно не возрастает перемещение в ультрафильтрат альбуминов плазмы крови, и больной теряет с мочой за сутки 1-3 г белка. Компенсаторно, в ответ на потерю с мочой низкомолекулярных белков, в ней возрастает содержание миоглобина, белка Бенс-Джонса (димер, состоящий из двух легких цепей). В результате коллоидно-осмотическое давление плазмы крови не снижается.

Если рост гидростатического давления в капиллярах почечных клубочков (артериальная гипертензия, увеличение объема внеклеточной жидкости, компенсаторный спазм эфферентных артериол почечных клубочков интактных нефронов при хронической почечной недостаточности и др.) обуславливает преобладание ультрафильтрации в почечных клубочках над общей реабсорбционной способностью почек, то возникает протеинурия, которую называют фильтрационной.

Когда патологический процесс на уровне почечных клубочков повреждает преимущественно гликосиало-протеиновое покрытие подоцитов почечных клубочков, то отрицательно заряженные полианионные гликопротеины на поверхности подоцитов своими зарядами не отталкивают отрицательно заряженные белки плазмы крови (альбумины и др.), и данные протеины попадают в состав ультрафильтрата и мочи.

Базальная мембрана почечных клубчоков препятствует попаданию в состав ультрафильтрата молекул с относительной молекулярной массой большей, чем 100000 (выше, чем у молекул альбуминов). Когда патологические изменения (повреждения) фильтрационного барьера клубочков захватывают базальную мембрану, то данные белки появляются в моче.

При патологических изменениях третьего элемента фильтрационного барьера почечных клубочков, эндотелия почечных капилляров, задерживающего клетки крови, в моче появляются эритроциты, то есть возникает гематурия.

Болезни почек, разрушающие фильтрационные барьеры клубочков (гломерулонефриты и др.) вызывают протеинурию, которую определяют как клубочковую.

475

Патогенез нефротического синдрома

Нефротический синдром представляет собой следствие потерь с мочой белков плазмы крови со средними размерами молекул (альбумины и др.), которая представляет стимул синтеза данных протеинов и других веществ, замещающих потерянные с мочой альбумины в плазме крови.

Ведущее звено патогенеза нефротического синдрома - сниженная способность фильтрационных барьеров клубочков не пропускать в состав ультрафильтрата белки плазмы крови c молекулами промежуточной массы (40 - 200 кD). В результате организм теряет с мочой альбумины, иммуноглобулины, некоторые из факторов свертывания крови, эритропоэтин и белкипереносчики гормонов с кровью, а также протеины-ингибиторы свертывания (антитромбин-III, белки C и S). Потери данных протеинов с мочой обуславливают нормохромную, нормоцитарную анемию, гиперкоагулемию (патологически высокую свертываемость крови), эндокринопатии. У больных с нефротически синдромом выявляют клинически незначимый гипогонадизм как следствие потерь вместе с переносчиками андрогенов и эстрогенов. Потеря с мочой переносчика кальцитриола, обуславливает соответствующий гиповитаминоз, а вернее эндокринопатию вследствие недостаточного действия на клетки-мишени (витамин-D)-гормона. Гиперкоагулемия у больных нефротическим синдромом может быть следствие компенсаторного (в ответ на гипоальбуминемию) роста содержания в плазме крови белков, связывающих ингибиторы свертывания крови и не попадающих в состав ультрафильтрата при нефротическом синдроме.

Основная масса белков, теряемых с мочою при нефротической синдроме, синтезируется в печени. Гипоальбуминемия и падение коллоидноосмотического давления плазмы крови служат стимулами для роста образования в печени альбумина и др. протеинов, которые организм теряет вместе с мочой. Кроме того, в печени растет синтез тех протеинов, которые при нефротическом синдроме не попадают в состав ультрафильтрата (аполипопротеины В, Е, фибриноген и др.). Это обуславливает гепатомегалию, которую клинически определяют уже через несколько дней после возникновения нефротического синдрома.

В клинико-биохимическом отношении нефротический синдром характеризуют:

1.Потери белка с мочой не меньшие, чем 3,5 г/1,73 м2 площади тела за сутки.

2.Гипоальбуминемия, то есть концентрация альбуминов в плазме крови меньшая, чем 30 г/л.

3.Отеки как следствие падения коллоидно-осмотического давления плазмы крови, обусловленного гипоальбуминемией.

476

4.Гиперхолестеринемия, то есть концентрация холестерина в плазме крови утром натощак большая, чем 2 г/л.

Общее число осмолей, циркулирующих с кровью и не мигрирующих в интерстиций, у больных с нефротическим синдромом является патологически низким, так как компенсация гипоальбуминемии усиленным синтезом в печени протеинов с молекулами больших размеров, чем молекулы альбуминов, не восстанавливает нормальной осмоляльности плазмы крови. Потери альбуминов с мочой при нефротическом синдроме всегда преобладают над их синтезом в печени. В результате концентрация альбуминов в плазме крови у больных нефротическим синдромом обычно ниже величины, составляющей 25% нормальной. Гипоальбуминемия у больных нефротическим синдромом развивается, несмотря на компенсаторное снижение их катаболизма. Кроме падения коллоидно-осмотического давления плазмы крови, отеки при нефротическом синдроме обуславливают:

1.Ареактивность клеток-мишеней в почках по отношению к действию натрийуретического пептида.

2.Активация ренин-ангиотензин-альдостеронового механизма в ответ на падение объема циркулирующей плазмы как причина задержки в организме натрия и возрастания объема внеклеточной жидкости. Объем циркулирующей плазмы снижается из-за интерстициального отека.

477

Глава 6. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЭНДОКРИНОПАТИЙ

Общие патогенетические механизмы развития эндокринопатий

Гормоны – это молекулы, чья основная функция – перенос информации от одних групп клеток другим для удовлетворения потребностей всего организма. Секрецию гормонов и их эффекты на клетки нарушают:

расстройства синтеза и хранения гормонов в головном мозге и органах внутренней секреции;

нарушение переноса гормонов до клеток-эффекторов с кровью и в межклеточных пространствах;

расстройства взаимодействия гормонов со своими цитоплазматическими, поверхностными и другими клеточными рецепторами;

блокада или извращение на пострецепторном уровне передачи информации, посылаемой клетке через секрецию гормона;

невозможность нормальной реакции клетки на получение информационного сигнала вследствие дефицита в ней массы и энергии, патогенных мутаций генетического материала или устойчивой однонаправленности его экспрессии в силу соответствующих системных регуляторных влияний, которую акад. Г.Н.Крыжановский определяет как гиперактивацию клетки.

Все это снижает приспособительные возможности организма и его сопротивляемость по отношению к заболеваниям.

Эндокринное звено систем регуляции организма находится под постоянным контролем и находится в непрерывной взаимосвязи с высшими нервными центрами, в том числе на уровнях коры больших полушарий, подкорковых структур и гипоталамуса. Поэтому нарушения внутрицентральных отношений на любом уровне центральной нервной системы могут вызывать патогенные сдвиги эндокринной регуляции.

Известно, что неврозы, психозы, хронический отрицательный эмоциональный стресс нарушают функции половых желез, щитовидной железы и вызывают другие эндокринопатии. Почти всегда в патогенез эндокринопатий такого происхождения вовлечены лимбическая система и гипоталамические центры.

Непосредственной причиной расстройств эндокринного звена систем регуляции организма на уровне гипоталамуса и гипофиза является недостаточное или избыточное образование либеринов, статинов, тропных гормонов, что приводит к нарушениям функций периферических эндокринных желез. При этом могут возникать нарушения регуляции секреции гормонов в соответствии с принципом отрицательной обратной связи, в результате которых изме-

478

нения концентрации гормонов периферических желез в циркулирующей крови не оказывают нормального влияния на секрецию рилизинг-факторов и тропинов (гормонов аденогипофиза).

Падение роста секреции гормона периферической железы в ответ на действие тропина аденогипофиза может быть обусловлено патологическими изменениями клеток периферической железы. При аномальных изменениях периферических желез секреция их гормонов может длительно находится на патологически низком уровне, что обуславливает хроническое возрастание секреции тропина. Так как спектр эффектов тропинов не ограничивается лишь влиянием на секрецию гормонов периферических желез, то избыточное высвобождение тропных гормонов аденогипофиза может быть причиной болезней, расстройств гомеостазиса и обмена веществ.

Эндокринопатии могут быть следствием патологически высокого уровня секреции тропина, несмотря на нормальные секрецию и концентрацию в циркулирующей крови гормона периферической железы, что также представляет собой нарушение регуляции секреции гормонов по принципу обратной связи.

Возникновение опухолей периферических желез, их гиперплазия обуславливают соответствующие расстройства эндокринной регуляции при патологически низком уровне секреции тропинов аденогипофизом.

Аномалии эндокринного звена системной регуляции могут представлять собой результат мутаций генов гормонов, а также протеинов составляющих их рецепторы, а также генов ферментов, участвующих в синтезе и катаболизме гормонов. Генетический фактор предрасположенности к эндокринопатиям может реализовать себя на полигенной основе, как это происходит при неинсулинзависимом сахарном диабете.

Аутоиммунные поражение рецепторов, гормонов также могут быть непосредственными причинами эндокринопатий. Так, например патогенная и закрепившаяся в ряду поколений мутация генов рецепторов тиреотропина обуславливает их аутоиммунное поражение. При этом образование комплексов аутоантиген-антитело на поверхности рецептора тиреотропина как бы воспроизводит постоянное (а значит аномально интенсивное) влияние тропного гормона на периферическую железу, что лежит в основе гипертиреоза при аутоиммунном тиреоидите.

Причины и патогенез пангипопитуитаризма

Гипопитуитаризм - патологическое состояние вследствие патологически низкой секреции гормонов аденогипофиза.

Наиболее частые причины недостаточности секреции гормонов аденогипофиза – это опухоли гипофиза и его ножки (краниофарингиома, хромофобная

479

аденома), а также цитолиз клеток гипофиза из-за циркуляторной гипоксии (ишемии), обусловленной послеродовым кровотечением (синдром Шихана).

Синдром Шихана развивается в результате циркуляторной гипоксии гипофиза из-за артериальной гипотензии вследствие кровопотери во время родов. Во время беременности происходит гиперплазия клеток, составляющих гипофиз, что связано с увеличением числа клеток, секретирующих пролактин (лактотропный гормон). Гиперплазия не сопровождается адекватным расширением микросудистой сети. Поэтому клетки гипофиза становятся особо чувствительными к циркуляторной гипоксии вследствие кровопотери при родах. Синдром возникает только вследствие массивной кровопотери. Симптомы недостаточности аденогипофиза могут возникать сразу после кровопотери или через годы после родов в зависимости от распространенности и степени ишемических повреждений гипофизарных клеток. Первой падает секреция гонадотропинов, что у женщин проявляет себя аменореей. В дальнейшем снижается секреция тиреотропина, и возникают признаки гипотиреоза. Последней снижается секреция кортикотропина.

Хирургические вмешательства, состоящие в удалении опухолей гипофиза, как причины гибели клеток гипоталамуса-гипофиза могут приводить к гипопитуитаризму.

Редкими причинами гипопитуитаризма являются саркоидоз, гемохроматоз, туберкулез, сифилис, грибковые инфекции и др.

Дефицит гормона роста при гипопитуитаризме вызывает задержку роста у детей, но не клинически значимые сдвиги гомеостазиса у взрослых.

Дефицит секреции гонадотропинов вызывает аменорею (прекращение менструаций с потерей детородной функции) при гипопитуитаризме, атрофию половых органов у женщин и импотенцию с падением полового влечения у мужчин. Если одновременное снижение секреции кортикотропина обуславливает падение образования и секреции надпочечниками андрогенов, то исчезают волосы на лобке и в подмышечных впадинах, что особенно часто бывает и более выражено у женщин с гипопитуитаризмом.

Дефицит тиреотропного гормона (тиреотропина) ведет к гипотиреозу.

Недостаточная секреция кортикотропина может быть причиной недостаточности надпочечников, которая отличается от надпочечниковой недостаточности, связанной с первичным поражением самих надпочечниковых желез (первичная недостаточность надпочечников). При вторичной недостаточности надпочечников вследствие падения секреции кортикотропина нет характерной пигментации кожи, столь свойственной первичной недостаточности. Дело в том, что при первичной недостаточности надпочечников пигментация кожи и слизистых оболочек связана с высокой действующей концентрацией в крови кортикотропина, уровень которой повышается из-за низкой концен-

480

трации в крови кортизола. При вторичной недостаточности надпочечников из-за гипопитуитаризма концентрация кортикотропина в крови снижена, и гиперпигментации не возникает.

При вторичной недостаточности надпочечников, обусловленной гипопитуитаризмом, общее содержание всех минералкортикоидов в циркулирующей крови падает, так как в ней из-за низкого уровня секреции кортикотропина снижается содержание кортизола. Однако это не приводит к снижению общего содержания в организме натрия, гипокалии и гипокалиемии, так как сохраняется способность надпочечников реагировать ростом секреции альдостерона в ответ на активацию ренин-ангиотензин-альдостеронового механизма. При первичной недостаточности надпочечников секреция всех минералкортикоидов стойко и значительно угнетена, что служит причиной падения содержания в организме натрия, дефицита объема внеклеточной жидкости, гиповолемии и гиперкалиемии.

Дефицит секреции пролактина может быть причиной недостаточной лактации у женщин с синдромом Шихана.

При медленной, но неуклонно прогрессирующей деструкции гипофизагипоталамуса, прежде всего, наступает снижение секреции гормона роста и гонадотропинов. Затем падает секреция тиреотропного гормона, и, наконец, снижается уровень секреции кортикотропина.

Падение секреции гормона роста человека (соматотропина) и гонадотропинов при нормальной секреции других гипофизарных гормонов у детей обуславливает задержку роста тела и замедленное половое созревание. Изолированное (то есть при нормальной секреции других гормонов) снижение секреции тиреотропина и кортикотропина у больных с гипопитуитаризмом бывает крайне редко.

Заподозрить снижение секреции всех гормонов передней доли гипофиза (пангипопитуитаризм) следует при симптомах сочетанной недостаточности щитовидной железы, надпочечников и половых желез (гипогонадизм).

Пангипопитуитаризм – снижение секреции всех гормонов аденогипофиза, известное под названием синдрома Симмонда.

Так как вследствие гипофункции щитовидной железы при пангипопитуитаризме падает потребность организма в источниках свободной энергии и субстратах анаболизма, то организм может относительно легко переносить сочетанную недостаточность секреции гормонов аденогипофиза при заместительной терапии препаратами на основе кортикостероидов.

У детей с пангипопитуитаризмом недостаточная секреция гормона роста и тиреотропина обуславливает задержку роста и умственного развития. Недостаточность когнитивных функций у детей связана в основном с недостаточной секрецией гормонов щитовидной железы.